A felnőtteknél jelentkező, rövid távú étrendi korlátozás csökkenti a sejtek öregedését az egerekben

Csunfang Wang

1 Az öregedés és táplálkozás integrált rendszerbiológiai központja, Öregedési és Egészségügyi Intézet, Newcastle Egyetem, Newcastle Upon Tyne, Egyesült Királyság

Mandy Maddick

1 Az öregedés és táplálkozás integrált rendszerbiológiai központja, Öregedési és Egészségügyi Intézet, Newcastle Egyetem, Newcastle Upon Tyne, Egyesült Királyság

Satomi Miwa

1 Az öregedés és táplálkozás integrált rendszerbiológiai központja, Öregedési és Egészségügyi Intézet, Newcastle Egyetem, Newcastle Upon Tyne, Egyesült Királyság

Diana Jurk

1 Az öregedés és táplálkozás integrált rendszerbiológiai központja, Öregedési és Egészségügyi Intézet, Newcastle Egyetem, Newcastle Upon Tyne, Egyesült Királyság

Rafal Czapiewski

2 Tégely laboratórium, Öregedési és Egészségügyi Intézet, Newcastle Egyetem, Newcastle Upon Tyne, Egyesült Királyság

Saretzki Gabriele

2 Crucible Laboratory, Öregedési és Egészségügyi Intézet, Newcastle Egyetem, Newcastle Upon Tyne, Egyesült Királyság

Sabine A.S. Langie

3 Emberi Táplálkozási Kutatóközpont és Az agy öregedésének és vitalitásának központja, Öregedési és Egészségügyi Intézet, Newcastle Egyetem, Newcastle Upon Tyne, Egyesült Királyság

Roger W.L. Godschalk

4 Maastrichti Táplálkozási és Toxikológiai Kutatóintézet (NUTRIM), Egészségügyi kockázatelemzés és toxikológia tanszék, Maastrichti Egyetem, Hollandia

Kerry Cameron

1 Az öregedés és táplálkozás integrált rendszerbiológiai központja, Öregedési és Egészségügyi Intézet, Newcastle Egyetem, Newcastle Upon Tyne, Egyesült Királyság

Thomas von Zglinicki

1 Az öregedés és táplálkozás integrált rendszerbiológiai központja, Öregedési és Egészségügyi Intézet, Newcastle Egyetem, Newcastle Upon Tyne, Egyesült Királyság

Társított adatok

Absztrakt

Az étrendi korlátozás (DR) sokféle faj élettartamát meghosszabbítja, és csökkenti az életkorral összefüggő főbb betegségek előfordulását. A sejt öregedését javasolták a szövetek és a szervezetek öregedésének egyik ok-okozati mechanizmusaként. Először mutatjuk be, hogy a felnőttkori, rövid távú DR csökkentette az öregedő sejtek gyakoriságát az egerek vékonybél-hámjában és májában, amelyekről ismert, hogy az életkor előrehaladtával egyre több az öregedő sejt. Ez a csökkenés a telomer javulásának javulásával járt együtt, megnövekedett telomeráz aktivitás nélkül. A kumulatív oxidatív stressz markerek csökkenését is megállapítottuk ugyanezekben a rekeszekben annak ellenére, hogy az egyensúlyi állapotú oxidatív stressz markerekben a szövet teljes szintjén nem történt jelentős változás. Az adatok arra a lehetőségre utalnak, hogy a sejtöregedés csökkenése a DR elsődleges következménye lehet, ami viszont megmagyarázhatja a DR ismert hatásait, például a mitokondriális funkció javulását és a reaktív oxigénfajok termelésének csökkenését.

BEVEZETÉS

Az étrendi korlátozás (DR), amelynek során a teljes kalóriabevitel csökken, de a megfelelő táplálékot fenntartják, meghosszabbítja az élettartamot. Ezenkívül kimutatták, hogy a DR késlelteti a rák és más, az öregedéssel járó betegségek megjelenését és súlyosságát [1]. A DR válasz figyelemre méltóan robusztus volt az állatfajok széles körében, bár mind az evolúciós modellek, mind a genetikai kísérletek megkérdőjelezik univerzalitását a különböző beltenyésztett egeretörzsekben, és ami még fontosabb, az embereknél is [2,3]. A DR-re adott válasz alapját képező molekuláris és sejtes mechanizmusokat intenzíven vizsgálták. Javasolták, hogy a DR meghosszabbítsa az élettartamot például az oxidatív károsodások csillapításával, a reaktív oxigénfajták (ROS) termelésének csökkentésével, a DNS-javító képesség növelésével, a növekedési hormon/IGF-1 tengely megváltoztatásával, az mTOR S6K1 szubsztráton keresztüli jelátvitel csökkentésével vagy a hormonozás javításával. [4-8]. Azonban még mindig távol állunk a DR válasz mechanisztikus és integratív megértésétől [1,9].

Ez még inkább igaz a felnőttkori, rövid távú DR-re adott válaszra. Míg az élettartamra gyakorolt ​​hatás kevésbé lesz robusztus, ha a DR-t idősebb állatoknál alkalmazzák [10,11], a rák előfordulására [11-15], az immunválaszra [14,16] és a kognitív funkcióra [17] még mindig jó hatással van. Nem főemlősök [18] és klinikai vizsgálatok [19] előzetes adatai szerint a késői megjelenésű DR legalább jótékony hatással lehet az emberre.

A közelmúltban bizonyítékok támaszkodnak arra, hogy a sejtes öregedés, amelyet eredetileg humán fibroblasztok in vitro replikációs képességének végleges elvesztéseként írtak le [20], összetett fenotípus, amely okozhat okot az in vivo öregedésnek [21-23]. Az öregedő rágcsálók, a főemlősök és az emberek számos szövetében egyre nagyobb gyakorisággal találnak szenzens sejteket [24-28]. Az öregedő sejtek magas gyakoriságát összefüggésbe hozták az életkorral összefüggő betegségekkel, mint például az osteoarthritis és az ateroszklerózis [29,30], a gyorsított öregedés egérmodelljei [31-34]. A szenzációs sejtek nem egyszerűen képtelenek szaporodni; jelentős változásokat mutatnak a génexpressziós profiljukban [35], és bioaktív molekulákat választanak ki, köztük mátrixbontó enzimeket [36], gyulladásos citokineket [21,22,37] és ROS [23]. Így a sejt öregedése fontos mozgatórugó lehet az öregedési folyamatban in vivo [38,39].

Ha ez a koncepció helyes lenne, feltételezhetnénk, hogy a sejt öregedésének csökkenése része lehet, és esetleg okozati oka a DR jótékony hatásának. Ez érdekes lenne, mert a kevésbé öregedő sejtek megmagyarázhatják a DR gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatását. Kevés adat áll rendelkezésre azonban egy ilyen hipotézis alátámasztására. Jó bizonyíték van arra, hogy mind az egész életen át tartó, mind a felnőttkorban kezdődő DR korlátozza a T-sejtek öregedését egerekben és főemlősökben [14,40-42], legalábbis részben a stressz okozta apoptózis iránti érzékenység fenntartásával [43]. A T-sejt öregedése azonban nagyon eltérhet a szilárd szövetekben lévő sejtek öregedésétől. Például, míg a fibroblaszt öregedésében a DNS károsodásának reakciója a növekedés leállításának [44] és a fenotípusos változásoknak [23] a fő mozgatórugója, szerepe a T-sejtek öregedésében kevésbé megalapozott. Ezenkívül az apoptotikus ingerekre való érzékenység általában magas az öregedő T-sejtekben, de csökken a fibroblasztok és más szilárd szöveti sejtek öregedése során.

Teszteltük a rövid távú (3 hónapos), felnőttkori kezdetű DR hatását a sejtek öregedésére egerekben. Összpontosítottunk a vékonybélre, egy erősen szaporodó szervre, és a májra, amelynek sejtváltása nem patológiás körülmények között lassú. Korábban kimutattuk, hogy ezekben a szervekben az öregedő sejtek gyakorisága jelentősen megnő az egerek normális öregedése során [28]. Érzékeny és specifikus markereket alkalmazva az öregedő sejtekhez [51,52] azt találtuk, hogy a rövid távú, felnőttkori DR-k jelentősen csökkentették az öregedő máj hepatociták gyakoriságát, különösen a centrilobularis területen, és az öregedő bél enterociták gyakoriságát a tranziens amplifikációs zónában . A DR emellett javította a máj és a belek telomer fenntartását, és csökkentette a kumulatív oxidatív stressz markereket ugyanazokban a szövetrészekben. Javasoljuk, hogy a sejtöregedés csökkentése lehet a DR elsődleges hatása, ami megmagyarázhatja a jobb mitokondriális funkciót és a csökkent ROS termelést.

EREDMÉNYEK

A felnőttkori, rövid távú DR csökkentette a vékonybél és a máj öregedő sejtjeinek gyakoriságát

A hím C57/BL egereknek három hónap DR-t vetettek alá az élelem korlátozásának átlagosan 26% -a 14 hónapos kortól kezdve. A vizsgálati kohort az S1 kiegészítő táblázat jellemzi. Összpontosítottunk a bél kriptás enterocitáira és a máj hepatocitáira, mivel az öregedő sejtek gyakorisága ezekben a szövetrészekben az életkor előrehaladtával vagy a Terc -/- egerek telomere diszfunkciójának eredményeként nőtt [23,28].

rövid

(A) Γ-H2A.X pozitív enterociták gyakorisága kriptánként, immunhisztokémia paraffin metszeteken. ** p (1D ábra) 1D) a korábban bemutatott módon [28]. Fontos, hogy a γ-H2A.X pozitív hepatociták gyakorisága szignifikánsan csökkent a 3 hónapos DR után 6,5 ± 1,8% -kal a centrilobularis területen és 3,3 ± 1,2% -kal a periportalis területen (ábra (1E ábra). 1E). Az eredményeket kvalitatív módon megerősítettük krioziókon végzett sen-β-Gal festéssel (ábra (1F ábra). 1F). A májsejtekben a PCNA- vagy Ki67-pozitív sejtek gyakorisága kevesebb mint 1% volt (az adatokat nem közöljük). Ezért önmagában a γ-H2A.X pozitivitást a máj öregedő hepatocitáinak jó becslésének tekintik.

A felnőttkori, rövid távú DR javította a vékonybél és a máj telomer fenntartását