A teljes éhezés alatti fogyás matematikai modellje: bizonyíték a takarékos gén hipotézissel szemben

John R. Speakman

1 Genetikai és Fejlődésbiológiai Intézet, Kínai Tudományos Akadémia, Kínai Tudományos Akadémia, Kulcsfontosságú Állami Laboratórium, Peking, Kína, valamint Biológiai és Környezettudományi Intézet, Aberdeeni Egyetem, Aberdeen, AB24 2TZ, Egyesült Királyság

Klaas R. Westerterp

2 Orvostudományi Tanszék, Maastrichti Egyetem, 6211 LK Maastricht, Hollandia

ÖSSZEFOGLALÁS

BEVEZETÉS

Az ikertanulmányok és a családtársulási vizsgálatok kombinációjából kiderült, hogy az elhízás szórásának többsége genetikai. A becslések különböznek a vizsgálatok között, de konszenzus szerint a genetikai tényezők magyarázzák a testtömeg-index (BMI) varianciájának mintegy 65% -át (Allison et al., 1996; Luke et al., 2001; Zhu et al., 2002; Wu et al., 2002; Segal és Allison, 2002), a fennmaradó variancia nagy része inkább az egyéni környezeti hatásoknak, mint a közös környezeti hatásoknak köszönhető. Fontos alapvető kérdés, hogy milyen evolúciós folyamat vezetett ehhez a helyzethez, mert szembenézve van egy paradoxon. Az elhízás számos negatív egészségügyi hatással társul, köztük a cukorbetegség fokozott kockázatával (Pi-Sunyer, 1991; Boffetta és mtsai., 2011), alkoholmentes máj steatosisral (Browning és mtsai, 2004; Schwimmer és mtsai., 2006), magas vérnyomás (Isomaa és mtsai, 2001) és egyes rákos megbetegedések (Calle és Kaaks, 2004), amelyek együttesen pozitív görbe vonalú kapcsolathoz vezetnek a BMI és a 25 év feletti BMI-vel rendelkező betegek halálozási kockázata között (Prospective Studies Collaboration, 2009) . Hogyan lehetséges, hogy a természetes szelekció ilyen magas genetikai hajlamot eredményezhet egy ilyen hátrányos tulajdonság kialakítására?

Ennek a paradoxonnak a megoldását az 1960-as években javasolták, és „takarékos gén” hipotézisnek (TGH) hívták, Neel (Neel, 1962) e témáról szóló alapdokumentuma után. A TGH meglepően egyszerű és ezért rendkívül vonzó. Következésképpen az első megfogalmazása óta többször megismételték alapvetően ugyanabban a formában (Prentice et al., 2005; Prentice, 2001; Prentice, 2005; Chakravarthy és Booth, 2004; Eknoyan, 2006; Wells, 2006) és a hipotézist az elhízásról szóló sok tanulmány bevezetése említi, mint az elhízásra való genetikai hajlam alapját.

A TGH megállapítja, hogy bár az elhízás hátrányos a modern társadalmakban, a múltban ez előnyös volt, elsősorban azért, mert a tárolt testzsír olyan energiapuffert biztosított, amely lehetővé tette az emberek számára, hogy túléljék az élelmiszerhiányos időszakokat. Azok a személyek, akiknek genetikai mutációik voltak, amelyek elősegítették a zsír lerakódását az éhínségek közötti időszakokban, átlagosan nagyobb valószínűséggel élik túl az éhínség időszakát, és ezért nagyobb valószínűséggel adják át génjeiket a jövő generációinak. Amikor ez a genetikai hajlam beágyazódik a modern társadalomba, ahol az élelmiszer könnyen elérhető, az eredmény elterjedt elhízás. Az elhízott emberek egyszerűen azok, akik a múltban voltak azok a szerencsések, akik túlélték az éhínséget, de a modern társadalomban olyan éhínségre készülnek, amely soha nem jön be. Következésképpen annyira elhíznak, hogy az elhízás negatív következményei nyilvánvalóvá válnak. A legutóbbi emberi történelemben a gének erős pozitív szelekciójának egyéb példái közé tartozik a laktáz gén szelekciója azokban a populációkban, amelyeknél tejfogyasztás és tejtermelés alakult ki (Bersaglieri et al., 2004).

FORDÍTÁSI HATÁS

Klinikai kérdés

Az elhízás a világ egyik legjelentősebb egészségügyi problémája. Nyilvánvaló, hogy az elhízás az energiahiány következménye, de bizonyos okok, amelyek miatt egyesek nagy mennyiségű zsírt raktároznak, mások azonban nem, bizonytalanok. A genetika játszik nagy szerepet. Az egyik ötlet, amelyet takarékos génhipotézisnek (TGH) neveznek, azt sugallja, hogy az éhínség időszakában a zsírraktározás fontos volt a túléléshez. Ezért pozitívan választanák ki azokat az egyéneket, akiknek olyan génjeik vannak, amelyek hajlamosak arra, hogy zsírokat rakjanak ki az éhínségek között. Ezt az értelmezést megkérdőjelezték, mert ha helyes lenne, akkor azt várnánk, hogy mindenki ilyen hajlamot örökölt - mégsem egyértelmű, hogy mi. A genom egészére kiterjedő társulást használó legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az elhízás nagyszámú géntől függ, mindegyik kicsi hatással. Ez a genetikai szerkezet kompatibilis lehet a TGH-val, mivel az ilyen kis hatású gének szelekciója nagyon lassan megy végbe.

Eredmények

A szerzők az éhezés folyamatának matematikai modelljét mutatják be, hogy megjósolják az enyhébb hatású géneknek az éhínség idején a túlélésre gyakorolt hatását. Ez a modell azt mutatja, hogy az ilyen gének 0,25–1,9% közötti hatást gyakorolnak az éhínség túlélésére. A legalacsonyabb érték felvétele és a túlélésre előnyös mutáns allél elterjedésének modellezése ebben a tartományban azt mutatja, hogy még az ilyen kisebb hatású allélek is fixációvá válnának az emberi evolúció időtartama alatt. Ez arra utal, hogy a TGH helytelen.

Következmények és jövőbeli irányok

Ez a tanulmány összefüggéseket kínál egyes emberek elhízásra való hajlamának evolúciós hátterének megértéséhez. Az a tény, hogy a TGH nem kompatibilis a legutóbbi, az egész genomra kiterjedő társulási tanulmányok eredményeivel, arra utal, hogy más megközelítésekre van szükség ezen állapot evolúciós hátterének megértéséhez. Annak megértése, hogy az emberek miért elhíznak, segíthet új módszerek kifejlesztésében az állapot kezelésére. Az itt kidolgozott matematikai modell hasznos lehet az egyének és a populációk éhezési viszonyokra adott válaszainak előrejelzésében is.

A TGH-t részben a „takarékos” kifejezés miatt kritizálták, amely magában foglalja azt a domináns mechanizmust, amellyel az egyének képesek zsírokat felhalmozni az éhínségek között, azáltal, hogy csökkentik anyagcseréjük sebességét, így takarékosan használják fel a rendelkezésre álló ételeket, amelyek ugyan nem éheznek feltételezték, hogy soha nem lesz nagyon bőséges (Campbell, 2008; Bouchard, 2008). Újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy az anyagcsere arányának különbségei nem támasztják alá az elhízás járványát (Westerterp és Speakman, 2008; Luke és mtsai, 2009; Swinburn és mtsai, 2009), és hogy az elhízott és a sovány emberek közötti fő különbség a modern a társadalom valójában táplálékfelvételben van (de lásd Church et al., 2011). Ez a TGH-kritika azonban inkább elmulasztja a lényeget. A hipotézis döntő szempontja a neve ellenére nem az, hogy a gének takarékosak, hanem az, hogy a tulajdonos számára lehetővé teszi a zsír lerakódását, ami javítja a jövőbeni túlélést, amikor az élelmiszer kevés vagy nem elérhető. Ezért egy „takarékos gén” a neve ellenére könnyen működhet az élelmiszer-gyűjtés képességének növelésével vagy hatékony emésztésével, és továbbra is a hipotézis által megkövetelt funkciót töltheti be.

Ennek ellenére vannak komoly problémák a TGH-val (Speakman, 2007; Speakman, 2008; Benyshek és Watson, 2006). Nagy probléma, hogy ha a takarékos gének (vagy helyesebben mondva a takarékos allélok) olyan nagy előnyt jelentenek az emberek számára éhínség idején, és az éhínség „mindig jelen van” (Prentice, 2005) a homininek természettörténetében, akkor azt várnánk, hogy a modern társadalomban mindenki örökölte ezeket az allélokat, és értelemszerűen akkor mindannyiunknak klinikailag elhízottnak kell lennünk. Mégis egyértelműen nem vagyunk. Az elhízás elterjedtségéről szóló felmérések azt mutatják, hogy az elhízás aránya a tíz legnagyobb elhízott nemzet között is ritkán haladja meg az 35% -ot (az WHO definícióját alkalmazva az elhízás, mint olyan személyek esetében, akiknek BMI-je> 30) (Brewis, 2010). Ezért fel kell tenni egy releváns kérdést: ha a takarékos allélek valóban annyira előnyösek az éhínségekben való túlélésre, akkor hogy lehet, hogy ilyen sokan nem örököltük ezeket az allélokat?

Egyikünk korábban arra törekedett, hogy ezt a kérdést kvantitatívabban szemléltesse (Speakman, 2006) egy „takarékos allél” megfontolásával, amely 1,5% -os allélenkénti túlélési előnyt biztosít birtokosának. Ezért a „takarékos allél” heterozigóta hordozói átlagosan 1,5% -kal jobban éli túl az éhínséget, mint azok a személyek, amelyek homozigóta a nem takarékos allélokra, és egy homozigóta takarékos egyén 3% -kal jobban éli túl az éhínséget. Ennek az allélnak az egyetlen mutációból történő elterjedésének modellje 5 millió egyén tényleges populációjában azt mutatja, hogy ez csak 600 éhínséges eseménynél teljes rögzüléshez vezet. Figyelembe véve a konzervatív becslést, miszerint a jelentős halálozással járó éhínségek körülbelül 150 évente előfordulnak (Speakman, 2007), csak egy 90 000 évre lenne szükség ahhoz, hogy egy takarékos allél teljesen rögzüljön. Ez hosszúnak tűnhet, de csak a rendelkezésre álló idő csupán 2,2% -a az Australopithecines 4 millió évvel ezelőtti megjelenése óta. Tágabb értelemben minden takarékos mutáció, amennyiben az emberiség történelmének első 97,2% -ában fordult elő, már teljesen rögzült lenne.

A takarékos gének evolúciójának ez a forgatókönyve kritikus feltételezést tesz az elhízás okának genetikai felépítésével kapcsolatban. Ez a feltételezés az, hogy az elhízást viszonylag kevés gén okozza, amelyek olyan mutációk, amelyek viszonylag nagy testtömeg-különbségeket okoznak, ami az éhínség alatt az egyének közötti túlélés 1,5% -os különbségét jelentené. Ezt a nézetet az a tény vezette, hogy az előző cikk írásakor az elhízást okozó génekre egyetlen példánk volt az egyetlen gén mutációja, amely elsősorban a táplálékbevitel megszakításával volt jelentős hatással a testtömegre (O'Rahilly, 1998; O'Rahilly, 2009; Farooqi és mtsai, 1999; Farooqi és mtsai, 2001; Farooqi és mtsai, 2002; Farooqi és mtsai, 2007; Farooqi és O'Rahilly, 2008): ún. " monogén elhízások. Abban az időben széles körben úgy vélték, hogy a nagy genetikai variáció, amelyet az iker- és a családvizsgálatokból tudtunk megalapozni a BMI varianciájának többségében, viszonylag kevés kulcsgén között mutációkra vezethető vissza.

Ez a genetikai architektúra potenciálisan komoly problémát vet fel a takarékos allélek elterjedésével kapcsolatos kvantitatív érvek kapcsán (Speakman, 2006), és könnyen lehet, hogy ez a GWAS által azonosított szerkezet kompatibilis és közvetett módon támogatja a TGH-t. A probléma az, hogy nagyon valószínűtlennek tűnik, hogy egy olyan allél, amely csak 80–100 g zsír lerakódását eredményezné, 1,5% -os különbséghez vezetne a túlélésben éhínség esetén. Az ilyen allél elterjedése a populációban következésképpen sokkal lassabb lenne, mint a Speakman-ben bemutatott forgatókönyvben (Speakman, 2006). Elképzelhető tehát, hogy ha a zsírlerakódást befolyásoló mutációk véletlenszerűen történtek volna az elmúlt 4 millió évben, ezek közül a régebbi mutációk közül néhány fixációba költözhetett, de sok mutáció még mindig szelekció alatt áll, és rögzülésük hiányos legyen. Ezután a modern társadalomba beágyazott populációnk mintegy 1000 érzékenységi gén véletlenszerű keverékét tartalmazná, amelyek mindegyike kisebb hatással járna, és ezeknek a géneknek a zigozitása a kulcs SNP-knél keveredik: több ősi mutáció áll közelebb a fixációhoz, mint a legújabb mutációk.

Ebben a cikkben azt fogjuk értékelni, hogy ez valóban hiteles forgatókönyv-e, és ennélfogva a modern járvány genetikai felépítése, amint azt a GWAS tanulmányok feltárják, támogatást nyújt-e a TGH számára. Az általunk kidolgozott érv a következő. Először az éhezés folyamatának matematikai modelljét állítjuk elő az energiaigényre és a testösszetételre vonatkozó korábbi adatok alapján 592 felnőtt populációban (Speakman és Westerterp, 2010). Ez a modell lehetővé teszi azoknak az egyéneknek a túlélési időtartamát, amelyek testzsírszintjükben változnak. Ezt a modellt arra használjuk, hogy megjósoljuk a kis mennyiségű zsír lerakódásához vezető mutációnak a túlélési időre gyakorolt hatását. A túlélési idő százalékos különbsége ezzel a kis zsírmennyiséggel vagy anélkül tehát annak a szelektív előnynek a mértéke, amelyet ez a mutáció éhínség esetén adna. Ezután a „takarékos allélok” által biztosított túlélési előny ezen reálisabb értékelését fogjuk felhasználni az ilyen allélok elterjedésének modellezésére az emberi evolúció időszakában.

MÓDSZEREK ÉS EREDMÉNYEK

Az éhezés modellje

Az emberi energiamérleg általános egyenlete (Hall et al., 2012) kimondja, hogy az elfogyasztott energia mennyiségének (Ein (táplálékfelvétel mínusz széklettermelés)) meg kell egyeznie a felhasznált energiával (Eout) plusz vagy mínusz a tárolt energiával (Estor), mert az energia nem hozható létre és sem semmisíthető meg (a termodinamika első törvénye). Általában,

Vagyis a tárolt energia mennyisége az energiafogyasztás és a ráfordítás közötti különbség. Ha a kiadás meghaladja a bevitelt, akkor a tárolás negatív lesz, és fordítva. Megjegyezzük, hogy ebben a megfogalmazásban, ellentétben néhány más modellel, az egységek az energia, és nem az energia kihasználtsági arányai (energia egységenként), bár a gyakorlatban az energia kiszámítását valamilyen rögzített időtartamra (pl. Egy napra) végeznék. . Az energiafelhasználás (Eout) négy különálló elemre osztható. A bazális energiafogyasztáshoz szükséges energia (Ebee), az étkezés elfogyasztása után felhasznált többletenergia [úgynevezett diéta által kiváltott termogenezis (Edit), az étel termikus hatása vagy a speciális dinamikus hatás], a fizikai aktivitásra fordított energia ( Epa) és a hőszabályozáshoz felhasznált energia (Et). Ennélfogva,

A testben tárolt energia három részre osztható: tárolt glikogén (Egly), tárolt zsír (Efat) és fehérje, amely a sovány szövet alkotóeleme (Eprot). Bár utóbbinak elsősorban más funkciói vannak, ez egy energiaforrás, amely felhasználható a túlélés meghosszabbítására bevitel hiányában (Forbes, 1987; Prentice és mtsai, 1991; Caloin, 2004; Elia és mtsai, 1999; Afolabi és mtsai., 2007). Elsősorban a sovány szövet mozgósításakor bekövetkező veszélyeztetett funkciók vezetnek végül éhezéskor halálhoz. A fehérje megtalálható a csontvázban, de feltételezzük, hogy ez a fehérje nem járul hozzá az éhínség alatti energiaegyensúlyhoz. Általában tehát,

Az Eqn 2 és az Eqn 3 behelyettesítése az Eqn 1 egyenletbe a következőket eredményezi:

Az éhezés során definíció szerint nincs táplálékfelvétel (Ein = 0), ezért a diéta által kiváltott termogenezis is nulla (Edit = 0). Az emberek esetében azt is feltételezhetjük, hogy nem fordítanak energiát a hőszabályozásra, mert általában a termoneutralis körülmények között élnek (Et = 0). Meghatározhatjuk a fizikai aktivitás energiaköltségét az alapenergia-ráfordítás függvényében is. Vagyis:

ahol λ állandó. Ez jelentősen leegyszerűsíti a helyzetet, és helyettesítéssel átírhatjuk az Eqn 4-et:

A tárolási feltételek előtti mínusz azt tükrözi, hogy a tároló kimerül. Ez az alapvető egyenlet írja le az éhezés energiaegyensúlyát. Ez az egyenlet hasonló a korábbi kezelésekhez, de néhány kulcselemben különbözik. Song és Thomas (Song és Thomas, 2007) például figyelmen kívül hagyta a fizikai aktivitásra fordított energiát (feltételezve, hogy λ = 0) és a glikogén által szolgáltatott energiát (Egly = 0), de tartalmazott egy további kifejezést, amely a zsír a keton testekbe, amelyek az agyi anyagcsere döntő elemei. Alpert (Alpert, 2005) a glikogént és a fehérjét egy „sovány szövet” rekeszbe helyezte, és korlátozta a zsír napi mobilizálódását.