A GYERMEKKORBAN ÉS A KEZELÉSBEN BEMUTATÓ HIPERINSZULINIZMUS KONZERVATÍV PREKREATEKTIKÁVAL

Mary E. Patterson

1 Gyermekgyógyászati Osztály, Harbor-UCLA Orvosi Központ, Torrance, Kalifornia

Catherine S. Mao

1 Gyermekgyógyászati Osztály, Harbor-UCLA Orvosi Központ, Torrance, Kalifornia

Michael W. Yeh

4 Általános sebészeti osztály, David Geffen Orvostudományi Kar, UCLA, Los Angeles, Kalifornia.

Eli Ipp

2 Belgyógyászati Osztály, Endokrinológiai Osztály, Harbor-UCLA Orvosi Központ, Torrance, Kalifornia

Galen Cortina

5 Patológia és laboratóriumi osztály, David Geffen Orvostudományi Kar, UCLA, Los Angeles, Kalifornia.

David Barank

3 Radiológiai Osztály, Nukleáris Orvostudományi Osztály, Harbor-UCLA Orvosi Központ, Torrance, Kalifornia

Panukorn Vasinrapee

3 Radiológiai Osztály, Nukleáris Orvostudományi Osztály, Harbor-UCLA Orvosi Központ, Torrance, Kalifornia

Anna Pawlikowska-Haddal

6 Gyermekgyógyászati Osztály, Endokrinológiai Osztály, David Geffen Orvostudományi Kar, UCLA, Los Angeles, Kalifornia.

W. N. Paul Lee

1 Gyermekgyógyászati Osztály, Harbor-UCLA Orvosi Központ, Torrance, Kalifornia

Jennifer K. Yee

1 Gyermekgyógyászati Osztály, Harbor-UCLA Orvosi Központ, Torrance, Kalifornia

Absztrakt

Célkitűzés

A hiperinzulinizmus nem gyakori megjelenésének leírása egy 8 éves fiúnál.

Mód

Ismertetjük a beteg klinikai eredményeit, a biokémiai és képalkotó vizsgálatok eredményeit, a sebészeti megközelítést és az eredményt. A megbeszélés átfogja az irodalom áttekintését, amely megalapozta a beteg esetére alkalmazott diagnosztikai és sebészeti megközelítést.

Eredmények

Egy elhízott, 8,5 éves fiú kezdetben hipoglikémiás rohamokkal jelentkezett, miután az elhízás kezelésére szolgáló étrendi változtatásokat megkezdte. A biokémiai elemzés hiperinzulinizmust mutatott. Az endoszkópos ultrahangvizsgálat nem mutatott inzulinómára utaló hasnyálmirigy-elváltozásokat. Genetikai vizsgálatok nem ismertek ismert mutációkat az ABCC8, KCNJ11, GCK vagy GLUD1 génekben. A szelektív artériás kalciumstimuláció és a májvénás mintavétel nem dokumentálta a hasnyálmirigy hiperinsulinizmusának gócforrását, és a 18-fluor-L-3,4-dihidroxi-fenilalaninnal végzett pozitronemissziós tomográfia diffúzan megnövekedett felvételt mutatott a hasnyálmirigyben. A páciensnek végül a folyamatos hipoglikémia miatt részleges hasnyálmirigy-eltávolításra volt szüksége a diazoxid és az oktreotid szedése alatt. Az intraoperatív glükóz monitorozás irányította a műtéti reszekció mértékét. 45% -os pancreatectomiát hajtottak végre, amely megoldotta a hipoglikémiát, de műtét után csökkent glükóz toleranciához vezetett.

Következtetés

A gyermekkori hiperinzulinizmus szokatlan megjelenése személyre szabott megközelítést igényelt a diagnózishoz és a műtéti kezeléshez intraoperatív glükózmonitor segítségével, amely konzervatív pancreatectomiát eredményezett.

BEVEZETÉS

A perzisztens hiperinzulinémiás hipoglikémia általában az újszülött korában jelentkezik, és ez fokális vagy diffúz hasnyálmirigy-β-sejtek hiperszekréciójából eredhet. Az ABCC8 (korábban SUR1), a KCNJ11 (Kir6.2), a GCK (glükokináz) és a GLUD1 (glutamát dehidrogenáz) genetikai mutációi hiperinzulinizmusban szenvedő eseteknek csak 50% -ában találhatók meg. A diffúz hiperinsulinizmus miatt műtétet igénylő csecsemők általában majdnem teljes (95% -98%) hasnyálmirigy-eltávolításon esnek át (1). Néhány betegnél azonban maradék hipoglikémia van, vagy diabetes mellitus alakul ki. A gyermekkori inzulinómát, bár nem gyakori, az irodalom leírta (2,3). Minimális információ áll rendelkezésre a gyermekkori hiperinzulinizmus etiológiájáról és kezeléséről. Ez a jelentés a gyermekkorban előforduló hiperinsulinizmus ritka esetét, a fokális és diffúz betegség megkülönböztetésére tett biokémiai és radiológiai értékelést, valamint a konzervatív pancreatectomia személyre szabott műtéti kezelését írja le.

ESETLEÍRÁS

A páciens elhízott, 8,5 éves fehér/mexikói fiú volt, aki kezdetben görcsrohamokkal jelentkezett, miután az elhízás miatt diétás változásokat kezdeményeztek. A mentőket hívták, és a mentők megérkezésekor mért vércukor-koncentrációja 30 mg/dl volt. Az alacsony vércukorszint a sürgősségi osztályon történő szőlőcukor adagolás ellenére is fennmaradt. A beteg kórtörténete csak az elhízás miatt volt figyelemre méltó. A szülők nem voltak ismeretlenek. A családban nem volt hipoglikémia, cukorbetegség vagy neuroendokrin betegség. Apja epilepsziás volt. A fizikai vizsgálati eredmények normálisak voltak. A betegnek napi 5 mg/kg diazoxidot írtak fel (az újszülöttek és csecsemők tipikus dózistartománya napi 8-15 mg/kg; gyermekek és felnőttek naponta 3-8 mg/kg); utasítást kapott az otthoni glükóz monitorozására; és hazaengedték.

A beteget 2 hónappal később kórházba helyezték hivatalos laboratóriumi teszt eredmények miatt, amelyeket akkor kaptak, amikor a beteg böjtölt és nem szedett diazoxidot. Az éhomi hipoglikémia során végzett laboratóriumi vizsgálatok a következő eredményeket mutatták (zárójelben a referencia tartományok): glükóz, 40 mg/dl (70-105 mg/dL); kortizol, 12 μg/dl (6,2-19,4 μg/dL); normál zsírsavprofil; glükagon, 79 pg/ml (40-130 pg/ml); inzulinszerű növekedési faktort kötő fehérje 1, 3,2 ng/ml (30-1000 ng/ml); C-peptid, 1,1 ng/ml (0,9-4,3 ng/ml); növekedési hormon, 0,4 ng/ml (2 (súly: 65,7 kg). A hasi számítógépes tomográfia normál volt. A beteget napi 4,5 mg/kg diazoxiddal engedték haza.

10 éves korában a beteget továbbértékelték, miután ápoltuk az orvosi központunkat. BMI-je 44 kg/m 2 (súlya 103,5 kg), acanthosis nigri-kannái voltak. A reggeli gyógyszerek bevétele előtt a következő laboratóriumi eredményeket dokumentálták (zárójelben a referencia tartományok): szérum glükóz, 55 mg/dl (70-99 mg/dL); proinsulin, 5,9 ng/ml (<0,20 ng/ml); C-peptid, 3,8 ng/ml (0,8-4,0 ng/ml); és inzulin, 9,9 μIU/ml (1,9-23,0 μIU/ml). Amikor hivatalosan böjtölt, szérum glükózkoncentrációja 38,5 mg/dl (70-99 mg/dl) volt 18,5 órakor, inzulinkoncentrációja 8 μIU/ml (1,9-23,0 μIU/ml) és C-peptid koncentráció volt 4,2 ng/ml (0,8–4,0 ng/ml). Az inzulin (0,05 egység/kg/óra/óra) és a dextróz egyidejű infúziója után 180 percig a beteg C-peptid szintje nem tudott elnyomódni (2,0 ng/ml [0,8–4,0 ng/ml]), amikor a glükózkoncentrációja 37 mg/perc volt. dL (65-160 mg/dl). A páciensnek nem volt vizelet-ketonja vagy emelkedett ammóniaszintje a hipoglikémia alatt, és glükagon-reakciót mutatott. A szokásos diabéteszes gyógyszerek szérum hipoglikémiás szűrése negatív volt. A genetikai tesztelés nem mutatott ki mutációkat az ABCC8, KCNJ11, GLUD1 vagy GCK génekben (Athena Diagnostics). A hasnyálmirigy endoszkópos ultrahangvizsgálata nem mutatott inzulinómára utaló elváltozásokat. A kromogranin A szint normális volt.

A beteg szelektív artériás kalciumstimuláción és májvénás mintavételen esett át (4), inzulinszintje nem mutatott regionális reakciót a kalciuminjekciókra. Amíg a beteg nem szedett diazoxidot, a pozitronemissziós tomográfiát 5,3 mCi (196 MBq) 18-fluor-L-3,4-dihidroxi-fenil-alaninnal (18 F-DOPA) végeztük. A Harbor-UCLA Los Angeles-i Orvosbiológiai Kutatóintézetének humán tantárgyi bizottsága jóváhagyta a 18 F-DOPA együttes használatát. A beteg és gondviselője írásos beleegyezését írta alá. A képek diffúz felvételt mutattak az egész hasnyálmirigyben, és nem azonosítottak fokális elváltozást (1. ábra).

A 18-fluor-L-3,4-dihidroxi-fenil-alanin-pozitron emissziós tomográfia elülső képe 3-dimenziós rekonstrukció, amely fokozott felvételt mutat a hasnyálmirigy egészében.

Megkísérelték az orvosi irányítást. A beteg állapota kezdetben reagált a diazoxidra (napi 4,5 mg/kg). Kicsi, gyakori étkezésekkel próbálta lefogyni, és elérte a 30 kg/m 2 BMI-t (súly 78,7 kg). Amikor a beteg hipoglikémiája végül súlyosbodott, a diazoxid dózisának emelését napi 8 mg/kg-ig próbálták elérni, de a beteg fokozatosan hízott (a legmagasabb BMI 48,5 kg/m 2, súly 139,3 kg), és kinőtte az adagját. Utolsó adagja napi 4 mg/kg volt (napi 525 mg). Az oktreotid (50 mikrogramm naponta kétszer, subcutan injekcióval) hozzáadása nem szüntette meg a hipoglikémiás epizódokat, bár az események a 40-50 mg/dL tartományban történtek a 20-40 mg/dL tartomány helyett. A beteg személyre szabott oktatási programon vett részt az iskolában, mert a hipoglikémiás epizódok rendszeresen zavarták a tanulást, de nem voltak neurokognitív rendellenességei.

Mivel az orvosi terápia kudarcot vallott, a beteg 15 éves korában 45% -ban disztális pancreatectomiát hajtott végre splenectomiával. A műtét előtti glükózkoncentráció olyan alacsony volt, mint 48 mg/dl (65-110 mg/dl). Intraoperatív módon tapintással vagy ultrahangvizsgálattal nem azonosítottak fokális elváltozásokat. Intraoperatív glükózszintet alkalmaztunk a pancreatectomia mértékének irányításához (2. ábra). Tíz perccel a hasnyálmirigy kezdeti 25% -os reszekciója után a dextróz infúziót átmenetileg leállítottuk, és a beteg intraoperatív glükózkoncentrációja 115 mg/dl-re emelkedett. A már befogadott dextróz és az intraoperatív stressz elszámolására végső 20% -os reszekciót hajtottak végre, és a glükózkoncentráció 143 mg/dl-re emelkedett. Négy órával a műtét után a vércukorszint 221 mg/dl volt 5% -os dextróz intravénás folyadékon. A műtétet követő reggel laboratóriumi vizsgálati eredményei (dextrózmentes) a következők voltak: glükóz, 154 mg/dl (65-110 mg/dL); C-peptid, 7,4 ng/ml (0,8-3,1 ng/ml); inzulin 41, μIU/ml (5-27 μIU/ml); és proinzulin, 66,5 pmol/L (2,1-26,8 pmol/L).

Intraoperatív és posztoperatív glükózkoncentráció az ellátás helyén végzett vizsgálattal. A hasnyálmirigy reszekciója előtt a legalacsonyabb glükózkoncentráció 48 mg/dl volt. A kezdeti 25% -os hasnyálmirigy-reszekció után a glükózkoncentráció 115 mg/dl-re emelkedett. 20% -os további reszekció után a glükózkoncentráció 143 mg/dl-re emelkedett.

A 9 cm-es reszekciójú hasnyálmirigy-test és farok mentén végzett soros szövettani metszetek bruttó és mikroszkópos vizsgálata normál architektúrát mutatott ki. A parenchima tipikus hasnyálmirigy-lebenyekből állt, az exokrin szövet normál esetben acinira volt osztva. A szigetek a szokásos módon szétszóródtak az exokrin hasnyálmirigy között. Nincs koaleszcáló szigetecske fókusz, szigeti neoplazia vagy adenomatózus góc. Az egyetlen rendellenesség a szembetűnő szigeti anisonukleózis volt a megnagyobbodott szigeti sejtmagok formájában, amelyek a hasnyálmirigy-szigeteken keresztül láthatók. A megnövekedett magok nagyobbak voltak, mint a környező tipikusabb szigeti sejtmagok átmérőjének háromszorosa (3. ábra).

A beteg szigetei, amelyek a hasnyálmirigy farka (A panel) és a test (B panel) szembetűnő anisonukleózisát mutatják be (hematoxilin- és eozinfolt, × 600-as nagyítás). A megnagyobbodott magokat a reszektált hasnyálmirigy-szövet szigetein találták.

A műtét után a betegnek már nincs szüksége diazoxidra vagy oktreotidra. Otthon vércukor-koncentrációja 88 és 262 mg/dl között mozgott. A műtét után hat hónappal a beteg éhomi éhomi glükózkoncentrációja károsodott, 107 mg/dl (70-99 mg/dl), 9,2 μU/ml (1,9–23,0 μIU/ml) inzulin-koncentrációval (az inzulinrezisztencia homeosztázis-modelljének értékelése), BMI, 46,6 kg/m 2; súly, 131,4 kg). 2 órás szérum glükózkoncentrációja 75 g glükóz bevétele után 196 mg/dl (65-160 mg/dL) volt, 52,5 μIU/ml (1,9-23,0 μIU/ml) inzulinszinttel, ami jelezte a glükóz tolerancia romlását . A beteg továbbra is táplálkozási tanácsokat kapott tanácsokkal a fogyás érdekében a nyilvánvaló cukorbetegség megelőzése érdekében. Egy évvel a műtét után BMI-je 42 kg/m 2 (súly 123,3 kg), éhomi vércukor-koncentrációja 78 mg/dl volt. 2 órás vércukor-koncentrációja 75 g glükóz bevétele után 190 mg/dl volt, a hemoglobin A1c szintje 5,0% volt.

VITA

Ez a ritka eset jól illusztrálja a hasnyálmirigy-szigetek sejtjeinek gyermekkori hiperszekréciójából eredő hiperinsulinizmus diagnosztizálásának és kezelésének kihívásait. A diagnózis megközelítése kiterjedt az inzulinóma és a fokális vagy diffúz hiperinzulinizmus értékelésére alkalmazott technikákra. Miután az éhezés és a C-peptid szuppresszió során igazolták a nem megfelelő hiperinsulinémiát, az inzulinoma kora miatt magasabb volt a differenciáldiagnózisban. Miután az endoszkópos ultrahangvizsgálat nem mutatott gyanús elváltozásokat, a diffúz vagy fokális hiperinzulinizmus lett a vezető diagnózis. Megfontoltuk annak lehetőségét, hogy a túlzott táplálkozás elfedte volna a hipoglikémiát a veleszületett hiperinzulinizmustól, ami elhízáshoz vezetett. A hiperinzulinizmus felnőttkori előfordulásáról azonban beszámoltak (5), ezért valószínű ennek a betegnek a gyermekkori megbetegedése. Az irodalom vizsgálata nagyon kevés információt szolgáltatott a fokális vagy diffúz hiperinsulinizmus kezeléséről ebben a betegcsoportban.

A diffúz és a fokális hiperinsulinizmus megkülönböztetése azért fontos, mert a diagnózis irányíthatja a műtéti kezelést. A szelektív artériás kalciumstimuláció és a májvénás mintavétel nem lokalizálta a hasnyálmirigy érintett területét ebben a betegben. Beszámoltak arról, hogy a 18 F-DOPA-val végzett pozitronemissziós tomográfia pontosan megkülönbözteti a gócot az újszülöttek diffúz hiperinzulinizmusától (6), bár ennek az eljárásnak korlátozott lehet az értéke inzulinómában szenvedő felnőtteknél (7). A 18 F-DOPA pozitronemissziós tomográfiai vizsgálat diffúz betegségre utal.

A hosszú távú orvosi terápia a diffúz hiperinsulinizmus kezelésének egyik lehetősége (8). A beteget úgy kezelték, mintha diffúz betegsége lenne, de az orvosi kezelés sikertelen volt, és műtétet jeleztek. A jelentések kimutatták, hogy sok veleszületett diffúz hiperinsulinizmusban szenvedő csecsemő szinte teljes hasnyálmirigy-eltávolításon esik át (9). A felnőttkori diffúz hiperinsulinizmus ritka eseteiben a hasnyálmirigy-eltávolítást 70% -ban gyógyítással vagy valamilyen tartós betegséggel végezték (5). Azonban a szakirodalomban nem állnak rendelkezésre információk a pancreatectomia mértékének meghatározásához egy ilyen páciensnél. Ennek a betegnek az elhízás miatti inzulinrezisztenciája tovább bonyolítja a szükséges pancreatectomia mértékének becslését. Az állatokon végzett kutatások azonban azt mutatták, hogy a β-sejtek tömegének 50% -os csökkenése az éhomi glükóz és glükóz intolerancia károsodását idézi elő (10). Az intraoperatív glükózszint mérése volt a műtéti csoport klinikai megközelítése, amely a reszekció közvetlen mértékének elsődleges útmutatója volt. Negyvenöt százalékos reszekció elegendő lehetett az inzulinrezisztencia hátterében, de a jövő megmutatja, hogy ez optimális volt-e ennek a betegnek.

A diffúz hiperinzulinizmus (11-13) kulcsfontosságú hisztopatológiai diagnosztikai kritériuma a hasnyálmirigy-szigeteken szétszórtan elhelyezkedő szigetsejt-sejtmag-megnagyobbodás, és nincs szigeti szöveti fokális aggregáció (14). Néhány szigeti sejtmag háromszoros magbővítése a szomszédos, normál méretű magokkal (anisonukleózis) összehasonlítva, amint ezt a beteget bemutatták, a vizuális jel a diagnózisra. Bár a hasnyálmirigy fejéből nem volt minta az értékelés befejezéséhez, a páciens nem mutatott acináris szöveti ütközést vagy lebeny torzulást a szigeti szövet göbös növekedésétől, amely fokális adenomatosisban jelentkezik, amelyen kívül normál méretű magok láthatók (13). Vezető diagnózisunk tehát a diffúz hiperinzulinizmus. A fokális nukleáris bővítés atipikus eseteit azonban már leírták (15,16). Megvizsgálták annak lehetőségét, hogy ennek a betegnek az elhízása és az inzulinrezisztencia tulajdonítható legyen, mivel az elhízás és az inzulinrezisztencia esetében a szigetsejtek hiperpláziáját írták le (17–19), de a kapcsolódó nukleáris megnagyobbodást támogató emberekre vonatkozó adatok hiánya ezt a lehetőséget lehetővé teszi. spekulatív.

KÖVETKEZTETÉS

Ez a beteg gyermekkorában hiperinzulinizmussal küzdött. A konzervatív pancreatectomia a hipoglikémia megszűnését eredményezte, bár továbbra is glükóz-intoleráns maradt. A műtéti kezelés intraoperatív glükózméréssel történő megközelítését az eredmény optimalizálásának lehetséges módszereként kell figyelembe venni hiperinsulinizmusban szenvedő betegeknél.

ELISMERÉS

Köszönetünket és köszönetünket fejezzük ki a következő tanácsokkal: Peter Butler, MD (Kaliforniai Egyetem, Los Angeles); Mark Sperling, MD (Pittsburghi Gyermekkórház, UPMC); és Lisa J. States, MD (Philadelphiai Gyermekkórház).