A gyermekkori elhízás fejlõdõ megközelítésének vizsgálata: A magzati és a kisgyermekkori évek: Workshop röviden (2015)

Fejezet: A gyermekkori elhízás fejlődési megközelítésének vizsgálata: A magzati és a kisgyermekkori évek műhelye röviden

MŰHELY RÖVID MÁRCIUSBAN

ORVOSI INTÉZET ÉS
NEMZETI KUTATÁSI TANÁCS
A NEMZETI AKADÉMIAK

Nyitóbeszédet

Shari Barkin, a Vanderbilt Egyetem Monroe Carell Jr. Gyermekkórháza köszöntő beszédében hangsúlyozta a gyermekkori elhízás kialakulásában kölcsönhatásba lépő számos külső és belső tényező dinamikus jellegét, és arra ösztönözte a műhely résztvevőit, hogy fontolják meg, hogy a tudósok egyre növekvő ismeretei ezekről a dinamikus interakciókról, a gyermek fejlődési stádiumától függően eltérő mértékű befolyással, rávilágíthat arra, hogy a gyermekkori elhízás-megelőzési erőfeszítéseket hová célozzuk a plaszticitás és a potenciális reverzibilitás időszakában (lásd 1. ábra). Jelenleg a gyermekorvosok arra támaszkodnak, amit Sandra Hassink, az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia nyitóbeszédében a gyermekkori elhízás megelőzésének „nagyon tompa eszközeinek” nevez, nevezetesen az ételt és a testmozgást. Hassink kijelentette, hogy a klinikusoknak jobb beavatkozási eszközökre van szükségük a jelenlegi igények kielégítéséhez, különös tekintettel a gyermekkori elhízás nagyon összetett társadalmi-ökológiai közegére. Ennek a bonyolultságnak a része, amint azt Hassink és Jamie Bussel, a Robert Wood Johnson Alapítvány is hangsúlyozta, az elhízás elterjedtségében mutatkozó hatalmas különbségek okozta kihívásokból ered. Bussel kijelentette, hogy bár a közelmúltban előrelépés történt a gyermekkori elhízás arányának csökkentésében, ezt egyenlőtlenül osztották meg

1 Shari Barkin úgy definiálta az epigenetikát, mint „a génexpresszió változásai a poszt-transzlációs és poszt-transzkripciós módosítások változásain keresztül”. Robert Waterland az epigenetikát úgy határozta meg, hogy „a génexpressziós potenciál mitotikusan örökölhető stabil változásainak tanulmányozása, amelyeket nem a DNS-szekvencia változásai okoznak”. Sok műhelymunka résztvevője azonban az „epigenetikát” a legtágabb értelemben használta, vagyis olyan biológiai jelenségekre hivatkozva, amelyek nemcsak annak tulajdoníthatók, hogy milyen gének vannak jelen, hanem arra is, hogy ezek a gének valóban kifejeződnek-e. A görög „epi-” előtagból származik, az epigenetika szó szerint azt jelenti, hogy „felül van a genetikán”.

2 A műhely átfogó összefoglalása nyilvánosan elérhető lesz egy megjelenő kiadványban.

1.ÁBRA Az elhízás korai eredete: Számos külső és belső tényező kölcsönhatásban okozza a gyermekkori elhízást.

fehér gyermekek és a magas jövedelmű területeken élő gyermekek, amelyeknél nagyobb az elhízás kockázatának csökkenése. Hangsúlyozta a korai beavatkozás fontosságát, ideértve a szülőkkel való munkát még a csecsemők születése előtt, és reményét fejezte ki, hogy a workshop segít megérteni a korai fejlődés és az elhízás kapcsolatát.

Noha az epigenetikát sokan a feltörekvő kutatási területnek tartják, David Klurfeld, az Egyesült Államok Mezőgazdasági Minisztériuma nyitóbeszédében emlékeztette a műhely résztvevőit a gének tágabb összefüggésekben való tanulmányozásának hosszú történetére, és a műhely résztvevőit az „elfelejtett atyához” utalta. az epigenetikáról Ernest Just, a 20. század elejének embriológusa.

Fogalmi áttekintés az epigenetika szerepéről a gyermekkori elhízásban

A műhelybeszélgetés nagy része az „elhízás korai eredete” modell (az 1. ábra, a műhely infografikája) egyik kulcsfontosságú alkotóelemeként az epigenetikával kapcsolatos bizonyítékok megjelenése körül forog, és arra utal, hogy a kísérleti eredmények ok-okozati és korrelációs vagy zavaró összefüggéseket mutatnak-e. Matthew Gillman, a Harvard Közegészségügyi Iskola moderálta 1. ülésszak megadta ennek a beszélgetésnek a fogalmi szintjét.

Robert Waterland, a Baylori Orvostudományi Főiskola állítólag a legtisztább példát írta le az epigenetikus diszreguláció okozati szerepéről az elhízásban egy állatmodellben: genetikailag azonos agouti egerekből bármelyik sovány

(és barna) vagy elhízott (sárga) egerek, az agouti lókusz 3 DNS-metilációjának mértékétől függően. A Waterland arra figyelmeztetett, hogy számos akadály akadályozza annak megértését, hogy az epigenetikus diszreguláció hogyan okozhat hasonlóan elhízást az embereknél. Humán vizsgálatokat folytató kutatók számára prospektív tanulmányok elvégzésére ösztönözte az ok-okozati összefüggések megállapítását, az epigenetikus variáció értékelését a genetikai variáció összefüggésében, és a szövetspecifikus epigenetikai mintázatra összpontosítva.

Andrea Baccarelli, a Harvard Közegészségügyi Iskola az ok-okozati összefüggés és a korreláció megkülönböztetésének kihívását dolgozta fel. Leírt egy nemrégiben készült tanulmányt, amelyben a szerzők a zsírszövetben lévő gén metilációját a testtömeg-indexhez (BMI) társították, de arra a következtetésre jutottak, hogy a metiláció nem a BMI-t, hanem a BMI a metilációt határozta meg, ez fordított oksági összefüggés. Baccarelli reményét fejezte ki, hogy a jövőben a születéskori epigenetikai markerek felhasználhatók a gyermekkori elhízás fokozott kockázatának kitett újszülöttek azonosítására. De még egyszer, amint a Waterland figyelmeztetett, sok akadályt kell legyőzni, mielőtt elérnénk ezt a klinikai pontot. Baccarelli feltételezte, hogy az epigenetika valószínűleg ugyanazt a „győztes átkát” éli meg, amelyet a genetika területe akkor tapasztalt, amikor a genetikusok a genom mintázata és a betegségek közötti, az egész genomot érintő összefüggésekről kezdtek beszámolni; kezdetben sok jelentett hatásméretet túlbecsültek, kisebb hatásmérettel, amelyet ismételt nagyszabású vizsgálatok tettek nyilvánvalóvá.

Etiológia és ok-következtetés

Waterland és Baccarelli koncepcionális áttekintése nyomán a 2. munkamenet workshop résztvevői, Karen Lillycrop, a Southamptoni Egyetem moderálásával megvizsgálták, hogy a gyermekkori elhízás kockázatát hogyan befolyásolhatja (1) az anyai és apai táplálkozás és más, a fogamzás előtti expozíció, (2) az anya valamint a placenta táplálkozása és egészsége a terhesség alatt, és (3) a szülés utáni anyai és csecsemő táplálkozás és egészség.

„Az elhízás elhízást szül” - kezdte Jacob Friedman, a denveri Colorado Egyetem. Friedman megvizsgálta az állatok és az emberek adatait, bizonyítva, hogy az anyai elhízás mind a prenatális, mind a posztnatális expozíció hajlamosítja a csecsemőket a korai metabolikus betegségekre és a gyermekkori elhízásra. Például elhízott terhes anyákon végzett tanulmányok azt mutatják, hogy az anyák terhesség előtti BMI-je, nem a csecsemő BMI, előrejelzi a csecsemő magasabb májzsírját 2 hónapos korban. Friedman kifejtette, hogy a placentán átjutó anyai üzemanyagoknak nincs más útjuk, mint a magzati májba, és azt javasolta, hogy az anya elhízásának ezt a zsírmáj transzgenerációs hatását közvetíthessék az utód májsejtjeinek epigenetikai változásai. Postnatálisan a szoptató anyák bizonyítékai azt mutatják, hogy az anya elhízása olyan módon befolyásolja a csecsemő mikrobiomját, hogy az epigenetikus mechanizmusok révén növelheti a csecsemő zsírosodását.

Linda Adair, az Észak-Karolinai Egyetem Közegészségügyi Iskolája a különböző társadalmi-gazdasági csoportok közötti egyenlőtlenségeket írta le, amelyek az elhízással kapcsolatos prenatális és posztnatális expozíciók és kimenetek sorát felölelik. Jelentős prenatális különbségek például a szülők túlsúlya és a terhességi súlygyarapodás különbségei; A jelentős posztnatális különbségekre példa az 5 év alatti gyermekek túlsúlya és elhízása közötti különbségek. Adair megjegyezte, hogy a gyermekkori elhízás világszerte a leggyorsabban növekszik az alacsony jövedelmű csoportokban. Adair bevezette a „nem megfelelő hipotézist” is, vagyis azt az elképzelést, hogy a gyermekkori elhízás kockázata a legnagyobbnak tűnik az alultáplált magzatok között, akiket aztán postnatálisan túlzott táplálkozásnak tesznek ki. A nem megfelelő hipotézist a műhelybeszélgetések során többször is felülvizsgálták.

Míg a műhelybemutatók és beszélgetések nagy része az anyai közreműködők szerepére összpontosított a gyermekkori elhízás kockázatában, Stephen Krawetz, a Wayne Állami Egyetem Orvostudományi Főiskolája az ő szavai szerint arra helyezte a hangsúlyt, hogy „Apa nyújtja”. Áttekintést adott a sperma korai fejlődésében betöltött szerepéről; leírta azt a sokféle RNS-molekulát, amelyet a spermium juttat a petesejtbe, beleértve azokat is, amelyekről azt feltételezik, hogy korai fejlődési szerepük van az elhízásban; és megvitatta az epigenetikus közvetített transzgenerációs öröklődésre utaló bizonyítékokat az apai vonalon keresztül, amelyet nagyrészt az apai táplálkozás befolyásolt.

Caroline Relton, a Newcastle Egyetem hangsúlyozta, hogy a túlzott táplálkozás és az alultápláltság a terhesség alatt egyaránt befolyásolhatja a gyermekkori zsírbetegséget. Véleménye szerint a bizonyítékok meggyőzőek. A kérdés az, hogy mi a szerepe az epigenetikának? Relton kijelentette, hogy miközben azonosította a metilációs minták közötti összefüggéseket

3 A DNS-metiláció a számos epigenetikus mechanizmus egyike. Nem túl sok évvel ezelőtt azt hitték, hogy a metilezett gén néma gén, de most úgy tűnik, hogy néha a DNS metilezése aktiválja a géneket, attól függően, hogy a gént hol metilezik.

és a fenotípusok egyértelművé váltak, az okság következtetése továbbra is kihívást jelent. A Baccarelli által bevezetett gondolatok áttekintésével és kibővítésével Relton meghatározta az ok-okozati összefüggések levonásához szükséges lépéseket, és megkülönböztette a pusztán a korrelációs megállapításokat vagy a zavaros következményeket. Számos példát hozott fel, és mérlegelte ezen lépések javítását, ideértve az anyák elhízásának finomított mércéit, az asszociációs vizsgálatok buktatóinak fokozottabb tudatosságát, valamint az ok-okozati összefüggésekre több kutatási tanulmánytervre épülő bizonyítékok háromszögelését.

A beavatkozás és a megelőzés lehetőségei

Leann Birch, a Georgia Egyetem moderátora, a 3. ülés előadói az intervenció és a megelőzés lehetséges lehetőségeit vitatták meg az epigenetika és más tényezők az elhízás korai eredetében betöltött szerepének gyorsan fejlődő ismeretei alapján.

Megismételve, amit Adair és Relton korábban hangoztatott arról, hogy nemcsak az anyák túlélése, hanem az anyák alultápláltsága is fontos a gyermekkori elhízás kockázatának növelésében, a Lillycrop összesítette az állatok és az emberek adatait, amelyek arra utalnak, hogy mind az anyák túlzott táplálkozása, mind az alultápláltság hosszú távon okozhat az utódok metabolikus változásai, és hogy sok ilyen változás társul a megváltozott DNS-metilációs mintákkal. Ugyanezek a minták kiterjednek a korai posztnatális életre is. Visszhangozta Baccarelli és mások reményét, hogy a jövőben a születéskori DNS-metilációs különbségek felhasználhatók a későbbi zsírosság prediktív biomarkereiként. Ezenkívül spekulált a stabil epigenetikai jelek azonosításának lehetőségével, amelyek felhasználhatók az élet folyamán a beavatkozás sikerének nyomon követésére. De megint, akárcsak a születéskori epigenetikai markerek esetében, számos akadályt kell leküzdeni és megválaszolni a kérdéseket, mielőtt a monitorozó biomarkerek használata klinikai valósággá válik. Például ok-e a védjegyek? Milyen epigenetikai változások történnek a metiláción kívül? Mely jeleket lehet megváltoztatni táplálkozási vagy egyéb beavatkozással, és ha igen, mikor és hogyan?

A perinatális periódus nemcsak az étkezési zsírokra, hanem a leptinre, a zsírsejtek által termelt hormonra is érzékeny. Marie-France Hivert, a Harvard Medical School a leptin fiziológiájáról értekezett, és összefoglalta az állatok és az emberek megfigyelési tanulmányainak eredményeit, amelyek arra utalnak, hogy a perinatalis periódus alatti leptin-expozíció nemcsak a korai életkor súlygyarapodásával, hanem a hipotalamusz hosszan tartó változásaival is összefüggésben áll. és más szövetek. Hivert laboratóriumi csoportjának további humán adatai azt sugallják, hogy az utódok leptinszintjét legalább részben szabályozzák a placenta epigenetikai változásai, amelyeket az anyai glükózszint változása vált ki.

Mark Vickers, az Aucklandi Egyetem Liggins Intézete szerint a leptin volt az egyik első állatkísérleti elhízási beavatkozás. Amikor az eredmények arra utaltak, hogy a leptin beadása megakadályozhatja a túlzott táplálkozást a magas zsírtartalmú étrendben lévő állatoknál, felszólítást kaptak, hogy a leptint adják az anyatej-helyettesítő tápszerekhez. De kimutatták, hogy a hatások az anya táplálkozási állapotától és nemtől is függenek. Vickers többnyire állat elhízási beavatkozási vizsgálatok eredményeit foglalta össze, amelyek a leptintől a testmozgásig számos stratégiát teszteltek. Véleménye szerint megnyugtató, hogy a juhoktól az egerekig nagyon sokféle állatmodell hasonló fordulatot mutat a metabolikus diszfunkcióban, amely a korai élet beavatkozásából ered. De a kutatóknak jobban meg kell érteniük a rövid távú és a hosszú távú kompromisszumokat, valamint azt, hogy miként alkalmazzák az állatkísérletek eredményeit az emberekre.

A workshop során sok vita folyt az emberi mikrobiomról és arról, hogy a bél mikrobiális metabolitjai hogyan befolyásolhatják a csecsemő anyagcseréjét és a gyermekkori elhízás kockázatát. William Nierman, a J. Craig Venter Intézet áttekintést adott az emberi mikrobiómáról és az elmúlt évtizedben tett erőfeszítésekről annak tudatosítása érdekében, hogy milyen jelentőséggel bír az emberi egészség. Megjegyezte, hogy a mikrobiom anyagcsere képességei kiegészítik a gazdaszervezet metabolikus képességeit, például komplex szénhidrátok emésztésével, ami következményekkel jár a rákra és más betegségfenotípusokra.

Meredith Hullar, a Fred Hutchinson Rákkutató Központ kibővítette a mikrobiómáról folytatott megbeszéléseket az epigenetikával, és megfigyelte, hogy a kutatók túlléptek a mikrobióm és a gazda epigenetikai mintázata közötti egyszerű asszociációkról, és elkezdik tanulmányozni, hogy a mikrobiális anyagcsere miként közvetíti a megfigyelt epigenetikai változásokat. Például a jóllakottsághoz kapcsolódó számos gazda gént befolyásolja a bél mikrobiomjának zsírsav metabolitjainak való kitettség. Bár ő és mások összefüggéseket találtak a bél mikrobiomjának domináns mikrobiális összetétele és a felnőttek zsírosodása között, ezen a ponton nehéz feltételezni, hogy a korai életkori mikrobióm hogyan befolyásolja az elhízás kockázatát. A területet korlátozza a kis mintanagyság és a prospektív vizsgálatok hiánya.

Míg a műhely fókuszában a gyermekkori elhízás volt a vizsgálat, több előadó támogatta, hogy kevésbé gondolkodjanak a méreten vagy a BMI-n, és inkább az anyagcsere-rendellenességen, amely mind elhízott, mind sovány egyéneknél előfordulhat. Különösen hasznos a metabolikus diszregulációra gondolni, amikor az elhízás agyra gyakorolt hatására gondolunk - vélekedett Antonio Convit, a Nathan Kline Pszichiátriai Kutatóintézet. Convit mérlegelte, hogy a metabolikus diszreguláció serdülőknél hogyan vezet károsodott kognitív feladatokhoz és csökkent hippocampalis térfogathoz, az inzulinrezisztencia az elsődleges mozgatórugó. Azt javasolta, hogy a retina artériájának szélességét tekintsék potenciálisan hasznos biomarkerként az agyi metabolikus diszfunkcióhoz, valamint az azonosított testmozgáshoz és alváshoz, mivel ismert összefüggéseik vannak az inzulinrezisztencia és az anyagcsere-diszfunkció javítására, mivel az elhízás két „könnyű közegészségügyi kezelője”. serdülők.

Valós alkalmazás

Figyelembe véve a gyermekkori elhízás etiológiájának dinamizmusát, összetettségét és kontextustól való függését, Debra Haire-Joshu, a St. Louis-i Egyetem moderátora, a 4. ülésszak előadói részletesen feltárták a való alkalmazásban rejlő kihívásokat és lehetőségeket.

Stein előadását követően a műhely fókusza a megvitatott állati és emberi bizonyítékok széles skálájának szociális, egészségpolitikai és klinikai vonatkozásaira helyezkedett át. Sarah Richardson, a Harvard Egyetem azzal kezdte, hogy megvizsgálta annak a következményét, hogy a nők, különösen a szegény, színes nők esetében a nők reproduktív testeire összpontosítják a hangsúlyt, mint az elhízással kapcsolatos epigenetikai programozás és a közegészségügyi beavatkozás központi helyét. Aggodalmának adott hangot amiatt, hogy ha néhány kritikus kérdést nem kezelnek, az epigenetika és az elhízás körüli nyilvános diskurzus valószínűleg determinisztikussá és megbélyegzővé válik a nők reproduktív autonómiáját veszélyeztető módon. Amikor az epigenetikus tudományról a nyilvános szférában kommunikált, nagyobbat sürgetett

hangsúlyt fektetve a tudomány összetettségére, az állat- és emberkutatások közötti különbségekre, az apai és anyai hatások szerepére, valamint a társadalmi változások keresésének szükségességére, nem pedig egyéni megoldásokra.

A tudományos bizonyítékok szerepének megvitatásában az egészség és a betegség fejlődési eredete (DOHaD) egészségpolitikájának kidolgozásában és végrehajtásában Gillman egyetértett Steinnel abban, hogy az elhízás megelőzése nagyobb hangsúlyt fektet a környezetre és a politikára, és kevésbé hangsúlyozza az egyént. Hangsúlyozta a bizonyítékok fontosságát a politikai döntéshozatalban, és meghatározta a DOHaD etiológiai bizonyítékainak javításának módszereit mind állat-, mind humán vizsgálatokból. Az állatmodellekre támaszkodó kutatókat sürgette a kísérleti tervek összehangolására, lehetővé téve az állat- és emberkutatók kétirányú megközelítését, hogy tájékoztassák kutatási kérdéseiket a fordítási relevancia növelése érdekében. Arra is ösztönözte, hogy egyre több publikáció jöjjön létre a null eredményekről. Azt javasolta, hogy az innovatívabb kísérleti tervek és elemzések, valamint a vizsgálatok összehasonlítása és összehasonlítása nagyobb mértékben segíthetne túljutni az emberi megfigyelési kutatások zavaró korlátjain. Azt is megvitatta, hogy az előrejelzési modellek, a kockázat/haszon és az intervenciós vizsgálatok, a hosszú távú szimulációs modellezés és a természetes kiértékelési kísérletek hogyan segíthetik a DOHaD-politika tájékoztatását.