Gyógygombák az adjuváns rákterápiákban: a rákellenes hatások megközelítése és feltételezett hatásmechanizmusok

Absztrakt

Háttér

Fogyasztásuk betegségmegelőzéssel, kezeléssel és hosszú élettartammal jár. A rák az egész világon a vezető halálok, és a WHO jelentései szerint emberek milliói halnak meg rákban, ha a betegséget nem kezelik, különösen az alacsony és közepes jövedelmű országokban, ahol rendelkezésre állnak források a megelőzésre, a diagnózisra, és a rák kezelése korlátozott vagy nem létezik. A rák mint krónikus betegség halált okozhat, vagy hosszan tartó hatásokat idézhet elő a beteg egész élete során. Az egész világ előtt álló legnagyobb kihívás a rák gyógyításának megtalálása [6].

A rák kezelésében alkalmazott hagyományos terápiák a műtét, a kemoterápia és a sugárterápia, a rák típusától és a daganatok kialakulásának stádiumától függően. A rákellenes kezelés összetett és számos mellékhatást okoz a klinikai kezelésben. E mellékhatások közé tartozik a csökkent kalóriabevitel és a tápanyagok csökkent felszívódása, amelyek veszélyeztethetik és ronthatják a rákos betegek életminőségét [7]. Ezenkívül a páciens természetes immunológiai védekezőképességének károsodását és gyengülését eredményezik [3, 5]. Néhány gomba kivonata ígéretes hatást mutatott a rákterápiákra. Biológiailag aktív vegyületeik forrása a sötétségben és a nedvességben való növekedési képességüknek köszönhető erősen versengő környezetben. Hogy megvédjék magukat más organizmusok támadásaitól, természetes védőanyagokat fejlesztettek ki. Számos tudományos tanulmány számos gombából izolált anyagokat, amelyek potenciálisan előnyösek lehetnek az emberek számára [5].

Az ehető gombák kémiai és táplálkozási vonatkozásai

Bizonyos gombafajták korlátozott energiatartalmú étrendre jelennek meg az alacsony zsír- és energiakoncentráció, valamint az élelmi rostok és fehérjék magas koncentrációja miatt. A gombafehérjék kilenc aminosavval rendelkeznek, amelyekre az embernek táplálékfelvétel szükséges. Tartalmaznak tápanyagokat, például foszfort és vasat, valamint a B csoport vitaminjait, különösen a tiamint, a riboflavint, a piridoxint, a pantoténsavat, a nikotinsavat, a folátot és a kobalamint, valamint más vitaminokat, beleértve a biotint és a tokoferolokat [7]. A gombákban található B12-vitamin-tartalom megegyezik a halakban, a vörös húsban és a májban találhatóakkal, ami ugyanazt a biológiai hozzáférhetőséget sugallja, ami a vegán étrend fontos forrása. [8] A gombák ergoszterint is mutatnak, amely UV-fény hatására átalakulhat D2-vitaminná. Ergokalciferollal dúsított gombapor alkalmazásával végzett állatkísérletek során a hidroxi-D-vitamin és a csont mineralizációjának növekedését figyelték meg [9, 10]. A gombák szeléntartalma a termesztés formájától, a talaj szeléntartalmától és a szélességtől függően változik. A szelén elengedhetetlen mikroelem, amely kulcsszerepet játszik a sejtciklusban és az apoptózisban. A marginális szelénhiány hozzájárulhat az immunfunkció csökkenéséhez egyes ráktípusoknál [10,11,12].

Ezenkívül az l -ergotionein a gombákban található szokatlan aminosav, amely antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, mint szabad gyök blokkoló, képes megvédeni a sejteket az oxidatív stressztől. Végső védelemként szolgálhat az oxidációval szemben azokban a sejtekben, ahol a glutation kimerült lehet, ami előnyös szerepet játszik az emberi egészség hosszú távú szerepében. Azt is felvetették, hogy az ergothioneint a triage elmélet alapján hosszú élettartamú vitaminnak kell tekinteni, mivel egyedülálló szerepe van a mitokondriumok oxidációval szembeni védelmében [2, 13].

Egészségügyi alkalmazásra szánt vegyületek és hatásai

Számos élelmiszer hozzájárult a betegségek csökkenéséhez és megelőzéséhez, és elősegítette az egészségügyi előnyöket, ami viszont fellendítette a funkcionális élelmiszerek megjelenését. Az egész világon működő egészségügyi hatóságok fontolóra veszik a különböző krónikus betegségek megelőzését és kezelését funkcionális élelmiszerek és táplálkozási termékek felhasználásával [13]. Az irodalom azt sugallja, hogy bizonyos gombafajok táplálékként, kivonatokként vagy meghatározott alkotórészek bevitelével csökkenthető a betegségek bizonyos kockázata [14, 15]. A gombákat bioaktív vegyületeik, valamint gyógyszer- és táplálékfejlesztési forrásuk miatt funkcionális élelmiszereknek tekintik [16]. Táplálkozási szempontból és a magas fehérjeérték és rosttartalom miatt a gomba termesztését a fehérjék ellátásának alternatívájaként is tekintik azokban az országokban, ahol magas az alultápláltság [17]. Ettől eltekintve, az ehető gombákról daganatellenes potenciál áll fenn [17,18,20,21,23,25,26,27,28,42,29,31,30,32,33,34,35,36, 37,39,40,22,41,19] és anti-angiogenezis tulajdonságok [20, 21].

A bioaktív komponensek között vannak a gombás β-glükánok, a nagy molekulatömegű poliszacharidok egy típusa; ilyen például a lentinan, a grifolan és a GL-1. Számos egyéb aktív vegyület is létezik: proteoglikánok (maitake D-frakció) és poliszacharid peptidek (például PSP, PSK); glikánok (ganoderánok), lektinek, triterpének és triterpenoidok (ganodersavak); és fehérjéhez kötött poliszacharidok, ligninek, purinok és polifenolok, különösen flavonoidok [5, 21, 22]. A vegyületek előnyeit és lehetséges hatásmechanizmusait az 1. táblázat ismerteti. A poliszacharidok a legismertebb összetevők, amelyek különböző kémiai vegyületekkel rendelkező gombákból származnak. A β-glükán, egy glükózpolimer, a poliszacharidok egyik leggyakoribb formája, és különböző forrásokból származik. Ezekről a glükózpolimerekről a Agaricus blazei, Agaricus bisporus, Phellinus linteus, Lentinula edodes, Coprinus comatus, és Grifola frondosa és az ismert legerősebb immunstimulánsnak és daganatellenes alkotóelemnek tekintik [6, 21, 23].

Az olyan szálak, mint a β-glükánok, heteroglikánok, lektin és proteoglikánok immunmodulátorként működnek [16, 21, 24]. A gomba sejtfala nem tartalmaz élelmi rostként besorolt keményítő poliszacharid komponenseket, ami morfológiai formájuktól és fajuktól függ. A gombák összes élelmi rostjának összetétele túlnyomórészt oldhatatlan élelmi rostban és alacsony szintű oldható étkezési rostban található [25].

A lektinek funkciója a membrán szénhidrátokhoz való kötődése. Általános terápiás elve az, hogy a mutáns sejt membránjához vagy receptoraihoz kötődik, apoptózist okozva, és ennek következtében elősegíti a tumor csökkenését. Rákellenes hatású terápiás szerként in vitro kísérletekkel, állatokkal és klinikai vizsgálatokban mutatták be [15, 18]. Néhány lektin A. bisporus és G. frondosa antiproliferatív és tumorellenes potenciállal rendelkezik. Cheung és mtsai. [18] in vitro bizonyította, hogy 90 μg/ml dózis A. bisporus a lektin kivonat hatékony antiproliferatív ágens lehet, megakadályozva az emberi posztmortem szemek bejutását a sejtciklus S fázisába. A lektinek az immunológiai funkciók, a fagocita makrofág aktivitás serkentésével és a retikuloendoteliális rendszer funkcióinak fokozásával is működnek. Végül enyhítik a kemoterápia által kiváltott nemkívánatos hatásokat, és javítják a citotoxikus T-sejtek által történő tumor beszűrődést. A maitake D frakció G. frondosa erős rákellenes tulajdonságokkal rendelkezik az emlőrák sejtjeiben, proapoptotikus hatások kifejtésével és a tumorsejtek életképességének csökkentésével [26].

Kísérleti vizsgálatok gombákkal

A bizonyítékok azt mutatják, hogy a gomba frakciói potenciálisan alkalmazhatók a rák különböző típusainak kezelésében, az 1. táblázatban leírtak szerint.

A bioaktív gomba vegyületek antiproliferatív, daganatellenes, antioxidáns anti-metasztatikus és apoptózis indukáló aktivitása a 2. táblázatban összefoglalt különféle vizsgálatokkal függ össze. A genusban található lektin A. bisporus antiproliferatív hatást mutat a szemrákban [18].

A fitokémiai anyagok A. bisporus kivonat gátolja az aromatázt az ösztrogén receptoron in vivo az MCF-7aro sejtben és petefészek patkányokban [27, 28]. Chen és mtsai. [28] azt is leírta, hogy az in vivo gombakivonat mind a tumorsejtek proliferációját, mind a tumor tömegét csökkentette az apoptózis sebességére gyakorolt hatással. A linolénsav és a linolénsav kölcsönhatása A. bisporus kivonat hatékonyan gátolja az aromatáz aktivitását az aktív sejtek módosítása vagy mutációja révén. A hepatocelluláris carcinoma sejtekkel (HepG2) végzett kísérletek a β-glükán protektorhatását vizsgálják A. bisporus kivonat az ERCC5, CASP9 és CYP1A1 gének expressziójára. Silva és mtsai. [29] a HepG2-et benzo [a] pirénnek (B [a] P), β-glükánnak vagy (B [a] P) és β-glükán kombinációjának tették ki. Megállapítások azt mutatták, hogy 50 m/l β-glükán kivonat jelentősen elnyomta az ERCC3 gén expresszióját a kezeletlen kontroll sejtekhez képest. A CASP9 átirat szintjén nem találtak változást. Mindazonáltal a CYP1A1 expressziója kimutatta a (B [a] P) által okozott sejtkárosodást, mint az I. fázis enzimmodulátorát (CYP1A1). Végül az eredmények azt mutatták, hogy a β-glükán-poliszacharid védő hatással van a HepG2 sejtekre, ami arra utal, hogy a β-glükán modulálja a sejtek anyagcseréjét.

Agaricus blazei A Murillt (ABM) funkcionális tápláléknak tekintik, és természetes terápiának, amelyet többnyire megelőzésre, valamint adjuvánsként alkalmaznak a rák kezelésében. Az ABM kivonatok szerepet játszanak az immunsejtek modulációjában, amelyek megerősítik annak lehetséges rákellenes aktivitását [5, 29]. Hasonlóképpen, egy tanulmány a tengeri foszfolipidekkel kivont ABM kombinációját vizsgálta, összehasonlítva az egyedüli ABM kivonattal a myeloma sp2 tumor szuppresszióján orálisan beadva. Az in vivo vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az ABM kivonat orális beadása, közvetlenül vagy kapszulázott liposzomális formában, elnyomta a mielómát egerekben. A megállapítások azt is sugallják, hogy a β-glükán és/vagy a tengeri foszfolipid daganatellenes hatása a fogyás hiányában következett be, amely közvetett módon befolyásolhatja a rákot [30].

Niu és mtsai [31] in vivo és in vitro vizsgálata tumorellenes szereket és a A. blazei kis molekulatömegű poliszacharid kivonat (LMPAB). Az LMPAB gátolta a tumor metasztázisát mind in vitro a BEL-7402 májrákos sejtekben, mind az in vivo egér B16 melanomában, és egy kettős beültetett SW180 tumor modellben. Kimutatták, hogy a kísérlet elnyomja az MMP-9 kritikus stimulátort, és egyúttal aktiválja a szuppresszorokat is nm23-H1, amelyek látszólag felelősek az áttétellenes tevékenységekért. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az LMPAB kettős hatása ígéretes szer lehet a tumor metasztázisának megelőzésében és kezelésében.

Az NF-kB faktor részt vesz a gyulladásos válaszban, és kulcsszerepet játszik az immunfertőzés válaszának szabályozásában és a sejtek stresszre adott válaszainak megvédésében az apoptózistól [32]. Sokféle betegségben betöltött szerepe miatt az NF-κB a gyógyszerfejlesztés egyik fő célpontjává vált. Úgy tűnik, hogy a legtöbb kemopreventív szer elnyomja az NF-KB aktivációját az NF-KB jelátviteli útvonal-komponensek gátlásán keresztül. Ezek a megfigyelések általában azt sugallják, hogy az NF-κB ideális célpont a kemoprevenció és a kemoszenzitizáció szempontjából [33]. C. comatus a nyers kivonatok magas antioxidáns aktivitással rendelkeznek, és modulálják az NF-KB aktivációs útvonalat. Kísérletek a C. comatus nyers kivonat és az MCF7 emlőrák sejtvonal azt mutatta, hogy mindkét kivonat dózisfüggő módon befolyásolta az IκBα foszforilációját, ami arra utal, hogy C. comatus erőteljes komponenseket tartalmaz, amelyek képesek gátolni az NF-κB funkciót, és egy lehetséges daganatellenes szert [34].

L. edodes A C91–3 a micidi fermentációs fehérje, amelyet a Basidiomycetes Umbelliferae gombáiból izoláltak [20]. Kivonata különféle fehérjéket tartalmaz, amelyek jelentős hatást gyakorolnak a sejt apoptózisának indukálására, amelyet in vivo és in vitro kísérletek igazoltak. Liu és mtsai. [21] a fehérjét (Latcripin-1 gén) indukálta és expresszálta Pichia pastoris expressziós rendszert és az emberi A549 tüdőrák sejtet inkubálta. Az eredmények arra a következtetésre jutottak, hogy ez a fehérje apoptózist indukálhat az A549 sejtben. L. edodes A C91–3-at A549 sejtvonalban is teszteltük Latcripin-13 domén felhasználásával és expresszáltuk Escherichia coli Rosetta-gami (DE3) inklúziós testek formájában [35]. Hasonlóképpen, az A549 sejtekben Latcripin-13 alkalmazásával tapasztalt sejt apoptózist figyeltek meg, amely felhasználható új daganatellenes gyógyszerek jövőbeni fejlesztésében.

Az angiogenezis az a folyamat, amikor a tumorsejtek stimulálják az új erek képződését, amelyek szükségesek a növekedésükhöz, transzplantációjukhoz és metasztázisukhoz szükséges alapvető tápanyagok ellátásához. Korábbi tanulmányok Phellinus linteus A (PL) kivonat erős anti-angiogén hatást mutatott embriokorioallanto membrán (CAM) alkalmazásával [36]. Egy másik kísérletben Song és mtsai. [36] Pl-kivonatot is használt a sejtproliferáció, az invázió, a mátrix metallo-proteináz aktivitás, valamint a PL β-katenin fehérje szintre gyakorolt potenciális hatásának értékelésére SW480 vastagbélrákos sejtekben. A PL antiangiogén hatásait az emberi köldökvénás endothelsejt (HUVEC) és a kapilláriscső képződésének értékelésével vizsgáltuk, amely jelentős dózisfüggő citotoxikus hatást tár fel a HUVEC-ek proliferációjára. Ezenkívül az in vivo hatásokat meztelen egérmodellben értékelték, amely a β-catenin felhalmozódásának gátlását és downstream génjeinek expresszióját eredményezte. P. linteus kivonatot Tsuji et al. [37] a fejlett prosztatarák sejtjeinek szenzibilizálása atmikus meztelen egerekben.

Polyozellus multiplex az összetevőket in vitro tesztelték emberi gyomor- és más rákos sejtekre. P. multiplex a vízfrakció jelentősen megnövelte a glutation S-transzferáz (GST) és a szuperoxid-diszmutáz aktivitását, ami azt mutatja, hogy a glutation (GSH) szintje növekszik, N-metil-N-nitro-N-a nitrozoguanidin (MNNG) csoport önmagában [38]. Az eredmények azt mutatják, hogy a különböző típusú rákos sejtek szaporodását jelentősen gátolhatja a P. multiplex vízfrakció, és alkalmazható lehet a gyomorrák kemopreventoraként is Pleurotus eryngii kivonat [24].

Klinikai vizsgálatok emberekkel

A World Cancer Report szerint a rákos megbetegedések várhatóan körülbelül 50% -ról 15 millióra nőnek 2020-ig, ami megnövekedett kemoterápiás szükséglethez vezet. Annak ellenére, hogy a kemoterápia elengedhetetlen eleme a hagyományos rákkezelésnek, mellékhatásokkal jár. A jelentés azt is elmondja, hogy az egészséges táplálkozás bizonyos zöldségek gyakran fogyasztásával csökkentheti az epitheliális eredetű rák kialakulásának kockázatát [39].

A klinikai vizsgálatokat tekintve nélkülözhetetlenek minden új gyógyszerfejlesztéshez. Kimutatták, hogy a gyógygombákból származó aktív vegyületek műtéttel, kemoterápiával és sugárterápiával kombinálva működnek a legjobban. Gyógygomba-gyógyszerek hozzáadása nagyban javítja az invazív kezelések eredményét és toleranciáját [39].

Számos onkológiai tanulmány indult alternatív rákgyógyszer megtalálására az elmúlt évtizedekben. Egy japán tanulmány kombinálta a kezelést Lentinula edodes mycelia (LEM) és kemoterápia, és a QOL és az immunológiai funkció javulásáról számol be rákos betegeknél. A micélium kivonat L. edodes a Shiitake gomba micéliuma tenyésztése után nyert melegvizes kivonat. A Lentinan egy nagy molekulatömegű semleges poliszacharid, amelyet a termőtestből vonnak ki, és amelyről beszámoltak arról, hogy tumorellenes aktivitást és immunszabályozó hatást vált ki, és Japánban rákellenes gyógyszerként engedélyezték [22].

Következtetések

Az átdolgozott tanulmányok kimutatták, hogy a gombák hatóanyagai olyan terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek táplálkozási értékük mellett kulcsszerepet játszanak az alternatív onkológiai kezelésekben. A gyógygombák poliszacharidokból, fehérjekomplexekből, β-glükánból és egyéb összetevőkből állnak, amelyeket széles körben tanulmányoztak számos betegségben, például rákban. Ezek a kiemelkedő alkotórészek tumorellenes, immunmoduláló, antioxidáns és egyéb tulajdonságokat mutatnak be, amelyeket tanulmányok részletesen leírtak. Ez az áttekintés a rák kezelésére alkalmazott gyógygombák új megközelítéseit és előnyös eredményeit emeli ki, amelyek betegek ezreinek segítenek jobb életminőségben. Ezeket az új megközelítéseket és eredményeket olyan megfigyelési tanulmányok is hangsúlyozzák, amelyek bemutatják, hogy a gombafogyasztás kultúrája hogyan akadályozhatja meg a rákot.

Nem szabad azonban elhanyagolnunk a különböző gombafajták heterogén hatásait a világ több fajában, amelyek nem szerepelnek ebben a felülvizsgálatban. Az emberi egészségben alkalmazott bioaktív komponensek legújabb felfedezései további lendületet adhatnak a gombafogyasztásnak, javíthatják az étkezési szokásokat, és felhívhatják a társadalmak és a kormányok figyelmét arra, hogy változtassanak prioritásukon a kezeléstől és a detektálástól a megelőzési programokig. Összefoglalva, a felülvizsgálat eredményei további kutatások szükségességét mutatják hosszú távú kettős-vak és placebo-kontrollos vizsgálatokkal, amelyek nagyobb populációt értékelnek a klinikai vizsgálatok során. Fontos ellenőrizni a bioaktív elvek különböző reaktivitását az egyes ráktípusokban, hogy megbízható statisztikai eredménnyel biztosítsuk a gyógygombák hatékonyságát és biztonságosságát.

Rövidítések

Adenokarcinómás humán alveoláris bazális hámsejt