A gyulladás és az inzulinrezisztencia összekapcsolásának mechanizmusai

1 Hubei Kínai Orvostudományi Egyetem, Wuhan 430061, Kína

2 Hubei Tartományi Együttműködési Innovációs Központ az akupunktúrás és moxibustionos megelőző kezeléssel, Wuhan 430061, Kína

3 Integrált TCM és Nyugati Orvostudományi Osztály, Union Kórház, Huazhong Tudományos és Technológiai Egyetem Tongji Orvosi Főiskolája, Wuhan 430022, Kína

4 Akupunktúrás és Moxibustion Főiskola, Hubei Kínai Orvostudományi Egyetem, Wuhan 430061, Kína

Absztrakt

Az elhízás ma már elterjedt az egész világon. Az elhízáshoz kapcsolódó krónikus alacsony fokú gyulladás felelős az inzulinérzékenység csökkenéséért, ami az elhízást az inzulinrezisztencia és a kapcsolódó betegségek, például a 2-es típusú diabetes mellitus és az anyagcsere-szindrómák egyik fő kockázati tényezőjévé teszi. Az alacsony fokú gyulladás állapotát a túlzott táplálkozás okozza, ami lipid felhalmozódáshoz vezet az adipocytákban. Az elhízás növelheti egyes gyulladásos citokinek expresszióját, és számos jelátviteli utat aktiválhat, amelyek mindkettő részt vesz az inzulinrezisztencia patogenezisében azáltal, hogy zavarja az inzulinjelet és -hatást. Felmerült, hogy a specifikus tényezők és a jelátviteli utak gyakran korrelálnak egymással; ezért mind a citokinek ingadozását, mind a releváns jelátviteli útvonalak állapotát figyelembe kell venni a gyulladással kapcsolatos inzulinrezisztencia elemzésében. Ebben a cikkben megvitatjuk, hogy ezek a tényezők és a jelátviteli utak hogyan járulnak hozzá az inzulinrezisztenciához, valamint az inzulinrezisztencia gyulladását célzó terápiás ígéretet a legújabb kísérleti vizsgálatok alapján.

1. Bemutatkozás

Ez az áttekintés a gyulladás és az IR kapcsolatára összpontosít, és elemezzük azokat a mechanizmusokat, amelyek arra vonatkoznak, hogy a gyulladásos citokinek, a jelátviteli utak és néhány más tényező hogyan kapcsolja össze a gyulladást az IR-szel.

2. A gyulladást IR-hez kötő citokinek

2.1. TNF-α

2.2. IL-1β

Interleukin-1β (IL-1β) egy gyulladáscsökkentő citokin, amelynek szekrécióját gyulladásos aktivitás szabályozza. IL-1β hozzájárul az IR-hez azáltal, hogy károsítja az inzulinjelzést a perifériás szövetekben és a makrofágokban, ami a β-sejtek és az inzulin szekréciójának lehetséges károsodása [27, 28]. Az IL-1 szintjeβ a különféle sejtekben, például az endotheliális sejtekben és a monocitákban megnövekszik a hiperglikémia [29]. IL-1β a 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) szintén létfontosságú szerepet játszik a gyulladás okozta szervi diszfunkció elindításában és fenntartásában [30]. IL-1β fokozhatja a szisztémás gyulladást és gátolhatja az inzulin hatását a fő inzulin-célsejtekben, például a makrofágokban [31].

2.3. IL-6

Az IL-6-ot több szövet, különösen a zsírszövet választja ki, és gyulladásos mediátorként ismerik fel, amely IR-t okoz a glükóz transzporter-4 (GLUT-4) és az inzulinreceptor-1 (IRS-1) expressziójának csökkentésével. Ezeket a hatásokat a Janus kináz-szignál jelátalakító és a transzkripció aktivátor (JAK-STAT) jelátviteli út aktiválása (lásd 1. háttérmagyarázat) fejti ki, és növelte a citokin 3 jelátvitel szuppresszorának expresszióját (SOCS3) [32, 33] (lásd: 1.ábra). Ezért a hibrid edzés javíthatja az inzulinrezisztenciát azáltal, hogy elnyomja a szérum IL-6-ot a vázizomzatban [34]. Az IL-6 az IR-t is indukálja a foszfoinozidid-3-kináz (PI3K) útjának blokkolásával és a glikogénszintézis károsításával a mikroRNS-200-ok (miR-200-ok) expressziójának csökkentésével és a GATA 2 (FOG-2) barátjának felszabályozásával [35, 36]. Felvetődött, hogy az emberi vázizomzatban az IR összefügg az IL-6 stimulációval, amely a STAT3 aktiválásával indukálja az autópálya-szerű receptor-4 (TLR-4) génexpressziót [37] (lásd 1. ábra).

2.4. Leptin

A leptin egy fehérje, amely elsősorban fehér zsírszövetből (WAT) származik [38]. Az anabolikus idegsejtek visszaszorításával és a katabolikus idegsejtek aktiválásával elnyomja az étvágyat és növeli az energiafelhasználást. Ezenkívül a leptin szintjét befolyásolja a táplálék [39]. A leptin által közvetített étvágy és az energia homeosztázis összefügg az IR progressziójával [40]. Ezenkívül az elhízott egyéneknél gyakran megfigyelhető egy leptinrezisztencia nevű állapot, amelyet a hipotalamusz leptin elégtelenségének fogalma vitatott az utóbbi időben, és a fogyás egyidejűleg csökkenti a szérum leptin szintjét. Ez arra utal, hogy a leptinnek szerepe lehet az IR szabályozásában. Ennek megfelelően a PI3K jelátvitel leptinnel történő stimulálása elengedhetetlen a glükóz metabolizmusának és a hasnyálmirigy működésének modulálásához. β-sejtek [31–42]. Valószínű, hogy az AT gyulladása során a leptin, egy gyulladáscsökkentő citokin megnövekedett koncentrációja elhízott egyének leptin-rezisztenciájával jár. Érdekes módon a leptint biomarkerként ajánlották a méhben inzulinrezisztencia az anyai és a magzati leptin és az IR kapcsolata alapján [43, 44]. A leptin potenciális IR kezelés, mivel javítja a glikometabolizmust, az inzulinérzékenységet és a lipometabolizmust [45, 46].

2.5. Adiponektin

Az adiponektint főleg a WAT állítja elő. Szintje csökkenti az elhízást, az IR-t vagy a T2DM-et, ahol gyulladáscsökkentő citokinként működik, de megnő az osteoarthritisben (OA) és az 1-es típusú diabetes mellitusban (T1DM), ahol gyulladáscsökkentő citokinként működik [39, 47]. Két receptor vesz részt a glükóz metabolizmusában, amely összeköti az adiponektint az IR javulásával. Az 1-es adiponektin-receptor (AdipoR1) valószínűleg csökkenti a máj glükoneogén enzimjeit és a lipogenezisben részt vevő molekulákat kódoló gének expresszióját az AMPK aktiválásával. Ezzel szemben az adiponektin-receptor 2 (AdipoR2) növeli a glükózfogyasztáshoz hozzájáruló gének expresszióját azáltal, hogy aktiválja a peroxisoma proliferátor által aktivált alfa-receptort (PPAR)-α) jelzés [48, 49]. Az AdipoR1 és az AdipoR2 magas szinten expresszálódik a vázizomban és a májban [28, 50]. Röviden: az adiponektin enyhíti a máj inzulinrezisztenciáját a glikogenezis és a lipogenezis csökkentésével, valamint a glükózfogyasztás növelésével.

2.6. Resistin

Az ellenállás termelése összetett. Rágcsálókban adipocitákból keletkezik, míg főleg az emberek makrofágjai. Koncentrációja a gyulladásos mediátorok szintjével párhuzamosan növekszik [51]. Feltételezték, hogy az rezisztin részt vesz az IR patogenezisében, és annak szintje az elhízás és az IR miatt megemelkedhet [52]. A rezisztin elősegíti az IR-t azáltal, hogy szabályozza a proinflammatorikus citokinek, köztük a TNF expresszióját-α és IL-6, makrofágokban NF-en keresztül-κB-függő útvonal. A gyulladásban és az IR-ben is szerepet játszik azzal, hogy közvetlenül kapcsolódik a hipotalamusz TLR4-receptoraihoz, hogy aktiválja a JNK és a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) jelátviteli útjait [53].

2.7. MCP-1

A monocita kemoattraktáns protein-1 (MCP-1) egy proinflammatorikus kemokin, amelyet adipociták, makrofágok és endoteliális sejtek termelnek, ami makrofágok, DC-k és memória T-sejtek toborzásához vezethet [11, 54]. Az adipociták és a makrofágok a proinflammatorikus citokinek fő forrása. Az MCP-1 expressziója azonban növekszik az adipozitás során, ami serkentheti a makrofágok és DC-k toborzását, ami tovább növeli a citokinek expresszióját, hogy súlyosbítsa a gyulladás okozta IR-t [22]. Az MCP-1 expressziója fokozódik az elhízás során, különösen a zsigeri zsírterületeken, ami hozzájárulhat az IR patogeneziséhez, különösen a májban [54, 55]. Az IR-ben szerepet játszik azáltal, hogy szabályozza a gyulladásos reakciót, az inzulinérzékenységet, a lipid anyagcserét, a makrofág polarizációt és az infiltrációt, valamint az extracelluláris szignál által szabályozott kináz-1/2 (ERK-1/2) és a p38 MAPK foszforilezését [56]. A C-C motívum kemokinreceptor 2 (CCR2) létfontosságú MCP-1 receptor. A CCR2 knockout egerek zsírszövetében a makrofág tartalom és a gyulladásos profil csökkent. A CCR2 hiány szintén enyhítette a máj steatosisát és javította az inzulinérzékenységet [57]. Ez arra utal, hogy az MCP-1 döntő szerepet játszik mind a gyulladás, mind az IR kialakulásában.

3. Jelzési utak, amelyek összekapcsolják a gyulladást az inzulinrezisztenciával

3.1. IKKβ/ NF-κB Pathway

3.2. JNK Pathway

3.3. Gyulladó út

4. A gyulladást IR-hez kötő egyéb tényezők

4.1. Makrofágok

4.2. hs-CRP

A C-reaktív fehérje (CRP) a máj által szintetizált akut fázisú fehérje. Ez egy olyan gyulladásos marker, amelynek expressziója jelentősen megnő a gyulladás során, elsősorban annak következtében, hogy proinflammatorikus citokinek, például IL-6 és TNF szabályozzák-α [79, 80]. A legtöbb klinikai és tudományos vizsgálatban a CRP-t nagy érzékenységű vizsgálatokkal mérik, és nagy érzékenységű CRP (hs-CRP) néven ismerik [81]. Felvetődött, hogy a megnövekedett hs-CRP szinteket a CRP szintézisének elégtelen inzulin által kiváltott szuppressziója okozhatja. Ezenkívül a CRP hozzájárulhat az érgyulladáshoz azáltal, hogy aktiválja a komplement fehérjéket és növeli a sérült érsejtek membránjaihoz kötött trombogén komponensek termelését, ami hozzájárul az IR kialakulásához [80]. Ezenkívül a megnövekedett CRP expresszió potenciális kockázati tényező és mutató a T2DM számára. Azonban nincs nyilvánvaló ok-okozati összefüggés a szérum CRP, IR és a cukorbetegség között, ami arra utal, hogy a CRP nagyobb valószínűséggel egy downstream marker, mintsem egy upstream effektor, amely a gyulladást az IR-hez köti [82]. Mindazonáltal a hs-CRP szorosan kapcsolódik az IR-hez, és ezért annak expresszióját az IR vizsgálatok során értékelni kell.

5. Záró megjegyzések

6. 1. rovat

6.1. A JAK-STAT jelzőút

A Janus kináz-szignál átalakítók és a transzkripció aktivátorai (JAK-STAT) jelátviteli útvonal citokinek által aktivált kaszkád számos fontos biológiai folyamatban vesz részt, beleértve a sejtek szaporodását, differenciálódását és apoptózisát [84]. Ez a jelátviteli út három komponenst tartalmaz: tirozin-kináz asszociált receptort, Janus-kinázt és jelátalakítót, valamint a transzkripció aktivátorát [85]. A mai napig a JAK kináz család négy tagját azonosították, köztük a JAK1, JAK2, JAK3 és TYK2, és a STAT család hét fehérjéből áll (STAT 1, 2, 3, 4, 5A, 5B és 6) [86] . A jelátviteli útvonal a ligandumok membránhoz kötött receptorokhoz történő kötésével indul, ami receptor dimerizációhoz vezethet, majd aktiválja a JAK kinázokat; viszont a JAK kinázok aktiválása foszforilálja a tirozin maradványokat a receptorokkal [87]. Ennek eredményeként a STAT fehérjéket a JAK foszforilálja, majd az src-homológia 2 (SH2) doménjeik révén dimerizálódik, és transzlokálódik a sejtmagba, ahol több betegségben, például leukémiában, rheumatoid arthritisben, rákban és diabéteszes nephropathia [88, 89].

Szójegyzék

Metabolikus szindróma. Kóros fiziológiai rendellenesség, amelyet a szív- és érrendszeri betegségek, a 2-es típusú cukorbetegség és a vesebetegségek kockázati tényezőinek csoportja jellemez.

Adenozin-monofoszfát-aktivált protein-kináz. Kulcsmolekula, amely szerepet játszik a metabolikus modulációban, mivel növeli az O2-fogyasztást, a glükóz-anyagcserét és a zsírsav-oxidációt.

Oldható tumor nekrózis faktor-szerű gyenge apoptózis induktor. A tumor nekrózis faktorhoz hasonló gyenge apoptózis induktor (TWEAK) a tumor nekrózis faktor (TNF) szupercsalád tagja. Az oldható tumor nekrózis faktorhoz hasonló gyenge apoptózis induktor (sTWEAK) a TWEAK oldható változata. Az sTWEAK szerepet játszik egy sor biológiai folyamatban, beleértve a sejtek proliferációját, differenciálódását, apoptózisát és gyulladását.

Glükózszállító. A membránfehérjék széles csoportja, amelyek megkönnyítik a glükóz transzportját.

Foszfoinozidid-3-kináz. Ez egy enzim, amely lipid másodlagos hírvivő molekulákat generál, ami több intracelluláris jelátviteli kaszkád aktiválódását eredményezi.

GATA barátja. A GATA család egyfajta transzkripciós faktorra utal, amely felismeri a GATA motívumokat és hozzájuk kötődik. A GATA fehérjék alapvető szerepet játszanak a hematopoiesisben és a szövetspecifikus génexpresszióban a GATA (FOG-) fehérjék barátjával történő funkcionális kölcsönhatások révén. Két FOG fehérje létezik, a FOG-1 és a FOG-2. A FOG-1 főleg a vérképző szövetekben, a FOG-2 pedig a szívben, az agyban és az ivarmirigyekben fejeződik ki.

Útdíj-szerű receptorok. Az autópályaszerű receptorok mintázatfelismerő receptorok, amelyek fontos szerepet játszanak a kórokozók konzervált molekuláris szerkezetének felismerésében és a veleszületett immunválasz kiváltásában.

A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok a ligandummal aktivált nukleáris receptorok csoportja, amelyek részt vesznek az anyagcsere folyamatokkal összefüggő gén expresszióban.

Mitogénnel aktivált fehérjekináz. Fontos jelátalakító, amely a fiziológia és az immunválasz szabályozójaként működik.

Közzététel

Li Chen és Rui Chen társszerzők.

Érdekkonfliktus

A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük ezzel a művel kapcsolatban.

A szerzők közreműködése

Li Chen és Rui Chen egyformán járultak hozzá a laphoz.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak a vizsgálat minden résztvevőjének a tanulmányhoz való értékes hozzájárulásért. A tanulmányt a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81001557 és 81473787) támogatta.