JOP. A hasnyálmirigy folyóirata

Alaa Elkharwily, Klaus Gottlieb

Belgyógyászati Spokane Rezidencia, Washingtoni Egyetem leányvállalata. Spokane, WA, USA

* Levelező szerző: Klaus Gottlieb
1314 S. Grand Boulevard # 2141 Spokane
WA 99202 USA
Telefon: + 1-509.455.3453
Fax: + 1-509.272.0136
E-mail: [e-mail védett]

Megkapta 2007. augusztus 19 - Elfogadott 2007. október 25

Absztrakt

A családi adenomatózisos polipózis archetipikus betegség, amely bemutatja az emberi rák genetikai alapját. Az adenomatouspolyposis coli gén tumorszuppresszorként működik, több száz ismert mutációval, amelyek hibás adenomatous polyposis coli fehérjét eredményeznek. A colectomia nélküli vastagbélrák bizonyos sorsa mellett a familialadenomatosus polyposisban szenvedő betegek fokozottan veszélyeztetettek más típusú daganatokra is, beleértve azokat, amelyek a hasnyálmirigyt érintik. Ez az áttekintés a periampulláris és ampulláris daganatokra, a jóindulatú és rosszindulatú hasnyálmirigy-daganatokra összpontosít, amelyek ezeknél a betegeknél családi adenomatózus polipózissal, Gardner-szindrómával és hasnyálmirigy-gyulladással társulnak. Egyénre szabott felügyeleti rend javasolt, amely bizonyos betegek esetében magában foglalhatja az endoszkópos ultrahangot.

Kulcsszavak

Adenomatous Polyposis Coli; Gardner-szindróma; Hasnyálmirigy-betegségek; Hasnyálmirigy daganatok

Rövidítések

APC: adenomatózus polyposis coli; FAP: családi adenomatózus polipózis; GS: Gardner-szindróma

Háttér

A családi adenomatózus polipózis (FAP) egy autoszomális domináns betegség, amelyet több száz és ezer vastagbél adenomatózus polip jellemez, és amelyek az élet második és harmadik évtizedében fordulnak elő leggyakrabban. A vastagbélrák elkerülhetetlen, ha a vastagbelet nem rezektálják, szerencsére ez az állapot az összes vastagbélrák csak egy százalékát teszi ki. A Gardner-szindróma (GS) az FAP változata extrakolonikus elváltozások hozzáadásával. Bár az extraintesztinális növekedések nem határozzák meg az FAP-tól genetikailag elkülönülő szindrómát, a betegek és az orvosok gyakran használják a GS kifejezést, amikor az extraintesztinális elváltozások a klinikai kép domináns részét képviselik.

Az FAP-ot először 1923-ban kapcsolta össze extrakolonikus megnyilvánulásokkal Nichols, amikor leírta az FAP és a desmoid tumorok összefüggését [1]. Gardner 1951-ben számos extrakolonális növekedéssel, többek között fibromákkal, osteomákkal és epidermoid cisztákkal kapcsolatos FAP-ot írt le [2]. Később felismerték a mögöttes genetikai hiba további megnyilvánulásait, például a fog rendellenességeit, a desmoid tumorokat és egyéb elváltozásokat. Az FAP, az attenuált FAP variációját kevesebb polip, később rákbetegség és alacsonyabb penetrancia jellemzi (nem minden génhibás egyénnél alakul ki rák). Az FAP/GS extrakolonikus megnyilvánulásai az esetek körülbelül egy százalékában közvetlenül érintik a hasnyálmirigyet [3]. A jelentett elváltozások jóindulatúak, rákmegelőzőek és rákosak voltak. Ezenkívül a jóindulatú vagy rosszindulatú daganatok által okozott hasnyálmirigy-csatorna elzáródása hasnyálmirigy-gyulladással vagy anélkül nem ritkán figyelhető meg.

Mind az FAP, mind a GS adenomatous polyposis coli (APC) génmutációkból származik [4, 5]. Az öröklődés autoszomális domináns, a vastagbél fenotípusának szinte teljes behatolásával, de a betegség extraintesztinális megnyilvánulásainak változó behatolásával. Fontos megjegyezni, hogy a különféle extraintesztinális elváltozások közül sok korrelál az APC gén meghatározott helyeinek mutációival [6]. Kimutatták, hogy a GS-hez kapcsolódó vastagbél adenomatosis, duodenális polipózis, vastagbél és gyomorrák kockázata megegyezik az FAP-val; és ha az érintett betegeket alaposan megvizsgálják, akkor számos FAP családban megtalálhatóak extraintesztinális növekedések [7].

A GS szintén nem választható el az FAP-tól, ha figyelembe vesszük annak általános prevalenciáját. A kombinált szindrómák becslései 6850-től 1-ig 31 250-től 1-ig változnak (2,29-3,2 eset 100 000 főre) [8, 9]. A FAP előfordulása 7500 élveszületés esetén 1 eset, és a betegek 80% -ában veleszületett öröklődésnek köszönhető, Mendeli domináns módon. A fennmaradó 20% spontán mutációt képvisel, családtörténetükről nem számoltak be [8]. Millió lakosságonként egy főnél diagnosztizálják a GS-t.

A GS számos jóindulatú extraintesztinális növekedéssel társul, és a betegeknek fokozott a kockázata számos extracolonicus rosszindulatú daganatnak. A jóindulatú extraintesztinális növekedések közé tartoznak az oszteómák és a fog rendellenességei, a bőr elváltozásai, a desmoid tumorok, a retina pigment epithelium veleszületett hipertrófiája, a mellékvese adenoma és az orr angiofibroma. A következő rosszindulatú daganatokat írták le különféle vizsgálatokban: nyombél és periampuláris (a GS-ben szenvedő betegek 3-5% -a), pajzsmirigy (2%), hasnyálmirigy (2%), hepatoblastoma (1,6%), központi idegrendszer (kevesebb mint 1%) ), gyomor (0,6%), a vékonybél a duodenumtól disztális és a mellékvese.

A hasnyálmirigy bevonása az FAP/GS-be

Az FAP/GS-hez kapcsolódó vagy kapcsolódó hasnyálmirigy-elváltozások ritkák. A következő szakasz áttekinti és megvitatja a hasnyálmirigy-elváltozások különféle típusait, amelyekről beszámoltak az FAP/GS-hez kötődve vagy összefüggésben, beleértve a jóindulatú, rák előtti, rákos és egyéb elváltozásokat.

FAP/GS és periampulláris elváltozások

Bár az adatok azt sugallják, hogy sok, ha nem a legtöbb ampullás/periampulláris daganat jobban hasonlít a bélhez, mint a hasnyálmirigy neoplazmáihoz [3, 10, 11, 12], úgy gondoljuk, hogy az ampullás/periampulláris daganatok FAP/GS-sel összefüggő áttekintését ide kell illeszteni a klinikai bemutatáson. Továbbá daganatok is kialakulhatnak az ampulla mélyebb részein, melyeket hasnyálmirigy-epekötőcsatorna nyálkahártyája szegélyez. A bél típusú adenokarcinóma és a hasnyálmirigy-biliáris típusú adenokarcinóma képviseli az ampulláris karcinóma fő szövettani típusait. Érdekes, hogy az ampullás karcinómák molekuláris változásai hasonlóak a vastagbél- és a hasnyálmirigy-karcinómákéhoz, bár eltérő gyakorisággal rendelkeznek. Ezenkívül nehéz lehet megkülönböztetni egy primer ampulláris elváltozást, például a karcinómát, a preoperatív más periampulláris daganattól [13] (1.ábra).

1.ábra. A FAP-ban a hasnyálmirigyet befolyásolhatják ampulláris és periampuláris neoplazmák, hasnyálmirigy-gyulladás, hasnyálmirigy-adenokarcinóma és különféle ritkább daganatok. [Feladó: Arthur William Mayo Robson, Percy John Cammidge. A hasnyálmirigy, annak műtéte és patológiája. Philadelphia, PA, USA: Saunders, 1907, p. 35.]

A Vater ampulla jóindulatú daganatai ritkák, a periampullaris neoplazmák kevesebb mint 10% -át teszik ki [14, 15]. A FAP/GS betegeknél gyakran kialakulnak periampulláris adenomák, amelyek periampulláris rákká válhatnak, ami a halálozás gyakori oka ebben a populációban. A leggyakoribb jóindulatú elváltozások a villous és a tubulovillous adenomák. A rugalmas endoszkópia széleskörű elérhetőségével, valamint a nagy kockázatú, FAP-ban szenvedő betegek szűrési és felügyeleti programjainak széles körű alkalmazásával egyre inkább elismerik az ampulláris adenómákat [16, 17, 18, 19, 20]. A boncsorozatokban az ampulláris adenomák prevalenciája a becslések szerint 0,04 és 0,12% között változott [21, 22, 23].

Úgy tűnik, hogy a gyomor-bél traktus másutt leírt adenoma-karcinóma szekvenciája az ampulláris adenomák karcinómává történő előrehaladására is érvényes [14, 24]. Az adenoma-carcinoma szekvenciát morfológiailag felismerték a Vater papilla adenoma egy perces karcinómájában [21]. Mindazonáltal ezeket a vizsgálatokat [14, 21, 24] nem arra tervezték, hogy konkrétan FAP-betegeknél megvizsgálják a karcinóma kialakulását. Ezzel szemben Mizumoto és mtsai. tanulmányozta a telomeráz szerepét a periampulláris tumor progressziójában FAP-ban szenvedő betegeknél [25]. Megállapították, hogy a telomeráz még FAP-betegek normál nyálkahártyáján is aktiválódik, és úgy gondolták, hogy a telomeráz-aktivációs szint tükrözi ezen periampulláris neoplazmák malignus potenciálját.

A periampulláris rák kockázata az FAP-ban nem egyértelmű, és a periampulláris daganatok előfordulását és biológiai viselkedését előrejelző változókat nem ismerjük jól. Sanabria és mtsai. feltételezték, hogy a periampulláris neoplazmák előfordulása és súlyossága FAP-ban szenvedő betegeknél szegregálódik a családokban [26]. Ez a családi kapcsolat összefüggésbe hozható még azonosítatlan módosító génekkel vagy talán általános környezeti tényezőkkel.

Az FAP/GS-ben szenvedő egyéneknek 100-200-szor nagyobb kockázata lehet a periampulláris carcinoma kialakulásának az általános populációhoz képest [27]. Az ampulláris daganatok előfordulása 200-300-szorosára nő az örökletes polyposis szindrómában szenvedő betegeknél, mint például az FAP és az örökletes nem polipózisos colorectalis rák [28, 29]. A FAP hatását a több szervet érintő tumorgenezisre és mortalitásra Iwama és mtsai. [30]. Ebben a japán vizsgálatban a malignus daganat szervspecifikus morbiditását és mortalitását FAP betegeknél összehasonlították az általános populációval. A megfigyelt/várható mortalitási arány 250: 1 (95% konfidenciaintervallum: 112-447) volt a periampullaris és a vékonybél karcinómák esetében.

A bél típusú periampulláris rosszindulatú daganatok rosszabb prognózissal rendelkeznek, mint a valódi hasnyálmirigy eredetű ampulláris daganatok. Ezzel szemben a hasnyálmirigy eredetű ampulláris rákos megbetegedéseknél a resectability arány magasabb (a korabeli sorozatokban több mint 90%), az 5 éves túlélési arány pedig körülbelül 30-50%, még nyirokcsomó érintettséggel rendelkező betegeknél is [13, 31, 32].

Az FAP/GS-szel összefüggésben beszámolt egyéb hasnyálmirigy előtti rákos elváltozások közé tartozik az intraduktális papilláris mucinos hasnyálmirigy neoplazma három esete [33, 34, 35], két hasnyálmirigy-csatorna adenoma [36] és egy magas fokú hasnyálmirigy-intraepithelialis neoplazia (PanIN- 3) [37]. Ez utóbbi jelentésben azonban nem volt egyértelmű, hogy a hasnyálmirigy-csatorna hámjának adenomatózus változásai a fő hasnyálmirigy-csatornák adenomatózus átalakulását (nem nyálkahártyát) jelentik-e, vagy puszta kiterjesztést jelentenek a szomszédos adenomatous duodenalis epitheliumból. A szerzők felhívták a figyelmet arra, hogy további vizsgálatokra és jelentésekre van szükség az egyértelmű kapcsolat létrehozásához.

Az FAP/GS és az intraductalis papilláris mucinos hasnyálmirigy neoplazmák közötti lehetséges genetikai kapcsolatot Maire et al. [33]. Az FAP-ban szenvedő beteg intraduktális papilláris mucinos hasnyálmirigy daganattal (IPMT) jelentkezett. A reszektált minta szövettani vizsgálata megerősítette az IPMT-t in situ karcinómával. A genetikai elemzés azt mutatta, hogy az APC gén vad allélje elveszett az IPMT-ben, ami mindkét allél inaktiválását okozta, bizonyítva, hogy az IPMT valószínűleg nem mellékes ebben a betegben. Tizenkét hónappal a reszekció után a beteg mentes maradt a visszatérő daganattól.

Az IPMT egy másik jelentése egy 67 éves férfit érint, akinek klinikai diagnózisa van az attenuált FAP-val, és a múltban szinkron vastagbélrák volt a keresztirányú vastagbélben. Ezenkívül számos heterotópos gyomor oxyntikus nyálkahártya gócot figyeltek meg a duodenumban, lapos és polipoid adenómákkal tarkítva. A duodenális adenomák alacsony fokú diszpláziát és az APC fehérje expressziójának elvesztését mutatták, de a magban és a citoplazmában lokalizált béta-catenin festés megmaradt. A hasnyálmirigy IPMN-je azonos immunhisztokémiai profilt mutatott a duodenális adenomákkal szemben. Noha a beteg nem mutatott csíravonalat csonkoló APC mutációkat vagy mutációkat a MYH génben, a szerzők azon a véleményen voltak, hogy a különféle elváltozások múltja, klinikai jellemzői és immunhisztokémiai profilja szoros kapcsolatot hozott létre az IPMN és az FAP/GS között [ 34].

Komorowski és mtsai. [36] egy FAP/GS-ben szenvedő beteget mutat be, akinél a Vater közös epevezetékéből és ampullájából in situ kialakult carcinoma polipok alakultak ki, valamint a duodenumban, az epehólyagban, az extrahepatikus epevezetékekben és a fő hasnyálmirigy-csatornában kiterjedt adenomatous változások voltak.

Hasnyálmirigy-rosszindulatú daganatok, csíra-mutációk és kapcsolódás az FAP/GS-hez

A hasnyálmirigy rosszindulatú daganatai az FAP/GS-szel összefüggésben ritkák, és különféle sejtvonalakat tartalmaznak. Az exokrin, az endokrin és a stromalis hasnyálmirigy szövetekről beszámoltak rosszindulatú daganatok helyeként az FAP/GS kapcsán. Hogy van-e valódi kapcsolat vagy összefüggés az egybeesés miatt, nem világos. A hasnyálmirigy-adenokarcinómát azonban különféle rákérzékenységi szindrómákban írták le, amelyek a p16, BRCA1, BRCA2 és APC csíravonal mutációival társultak [38]. Mondanom sem kell, hogy több jelentést és tanulmányt tartanak szükségesnek az összekapcsolódás és/vagy társulás támogatásához. Az ilyen és más, az FAP-val kapcsolatban jelentett rosszindulatú daganatok ritkasága miatt nehéz igazolni a valódi kapcsolatot.

A hasnyálmirigy-adenokarcinóma kockázatát FAP/GS-ben a becslések szerint több mint négyszeresére növelik az általános populációhoz képest (RR: 4,46; 95% CI: 1,2 - 11,4). Az élettartamra vonatkozó abszolút kockázat azonban továbbra is alacsony, körülbelül 2%, azonban [39]. Az FAP-t az 5q21 gén lokuszának mutációi okozzák, de a legtöbb hasnyálmirigy-karcinóma más mutációkhoz kapcsolódik, például K-ras (12p12), 17p, 18q (DCC lokusz), p53 (17p13) stb. [40, 41, 42, 43, 44, 45].

Seymour és munkatársai, McKie és mtsai, valamint Ding és mtsai. nem talált APC mutációt a hasnyálmirigy-karcinómákban [44, 49, 50]. Gupta és Mazzara hangsúlyozzák, hogy a hasnyálmirigyrákokban általában rengeteg desmoplasztikus stroma van a rosszindulatú mirigyek körül, és azt sugallják, hogy ennek a reaktív stromának az aránytalan mintavétele hamis-negatív eredményt okozhat [37].

Az exokrin szöveti tumor egy másik példája az FAP/GS-sel összefüggésben az acinarsejtes karcinóma. A hasnyálmirigy főleg acináris sejtekből áll, de érdekes módon az acinarsejtes karcinóma az összes elsődleges hasnyálmirigy-daganat csak 1% -át teszi ki. Az FAP/GS és a hasnyálmirigy acinarsejtes karcinóma összefüggésének első leírását Seket et al. [51]. Egy 65 éves betegnek, akinek kórtörténetében FAP/GS volt, előrehaladott duodenális polyposis és szinkron 25 mm-es daganat alakult ki a hasnyálmirigy nyakában. A betegnek teljes hasnyálmirigy-eltávolítása és antrektómiája volt. A szövettani vizsgálat a hasnyálmirigy acinarsejtes karcinómáját és a nyombél adenomáit mutatta alacsony és magas fokú dysplasia, de rákot nem. A mai napig ez az egyetlen jelentett eset, amely ilyen jellegű szövettani vizsgálatot mutat be. Stewart és mtsai. hasnyálmirigy-glükagonómáról számoltak be az FAP-tal kapcsolatban [52].

A pancreatoblastomák olyan szokatlan rosszindulatú daganatok, amelyekkel tipikusan a gyermekkorban találkoznak, és amelyek szintén ritkán érinthetik a felnőtteket. A pankreatoblasztómák klinikailag eltérnek a felnőtt hasnyálmirigy ductalis carcinomáitól, és hasonlítanak más infantilis embrionális daganatokhoz. Abraham és mtsai. molekuláris változásokat írt le az APC/béta-catenin útvonalban 9-ből 6-ban pancreatoblastomában szenvedő beteg közül, amelyek közül az egyik FAP-mutációval rendelkezett [53]. Arra a következtetésre jutottak, hogy a pancreatoblastomák az FAP extrakolonikus megnyilvánulását jelenthetik.

Beszámolunk egy 66 éves, GS-ben szenvedő nő esetéről, akinek szokatlanul gyorsan növekvő hasnyálmirigy-adenocarcinoma volt egy évvel korábbi Whipple-eljárást követően egy ampullás carcinoma miatt (kiadatlan kézirat).

FAP/GS és a hasnyálmirigy egyéb daganatos elváltozásai

A hasnyálmirigy jóindulatú elváltozásai, amelyek közvetlenül kapcsolódnak az FAP/GS-hez, nagyon ritkák. A desmoid tumorok (más néven desmoid fibromatosis) szövettanilag jóindulatú rostos neoplazmák, amelyek a musculoaponeurotikus struktúrákból származnak. Ritkán találkoznak velük a hasban, és ha mégis, akkor általában FAP/GS-hez kötődnek. Pho és mtsai. cisztás hasnyálmirigy-elváltozásról számolnak be, amely a disztális hasnyálmirigyet magában foglalja egy 17 éves, ismert FAP-os hímnél [54]. A reszektált minta szövettani vizsgálata jóindulatú hasnyálmirigy-cisztát és rostos lepedéket mutatott, amelynek desmoid fibromatosisa tapadt a hasnyálmirigy, a gyomor és a vastagbél felszínére. A rostos plakk szövettanilag megegyezett a rostos mesenterialis plakkkal, amelyről ismert, hogy FAP-ban és a kapcsolódó mesenterialis fibromatosisban fordul elő.

A desmoid tumorok némileg eltérő betegséget jelenthetnek az FAP/GS-ben, mint azoknál a betegeknél, akiknek nincs APC génmutációja. Ritkák az általános populációban (5-6 millió/év) [55], de FAP-ban a betegek 4-20% -át érintik [56, 57, 58]. Amikor egy FAP család bármely tagjában jelen van, a családról hagyományosan azt mondják, hogy GS-je van, mivel a család minden tagja ugyanazt az APC-mutációt mutatja. A desmoid daganatok lehetnek a GS első megnyilvánulása, és egyes családokban beszámoltak arról, hogy desmoidok az APC mutáció egyetlen megnyilvánulásaként [59, 60]. A desmoid tumorok a GS-ben monoklonális növekedések, ami azt jelenti, hogy valódi neoplazmák [61]. A FAP-ban található desmoidok az APC inaktiválásából és a béta-catenin későbbi sejtekben történő felhalmozódásából is fakadnak [62]. Ezzel szemben az APC mutációk ritkák a szórványos desmoidokban [63]. Beszámoltak arról is, hogy a genetikailag hajlamos esetekben az intraabdominális desmoidoknál a posztoperatív kiújulás magas aránya jelentősen eltért a sporadikus daganatok reszekciója utáni alacsony kiújulás mértékétől [64].

Periampulláris carcinoid tumorról számoltak be egy FAP-ban szenvedő betegnél néhány évvel a teljes kolosztóma után [65]. Csak két korábbi esetjelentés létezik, amely a carcinoid tumorokat írja le az FAP-val összefüggésben. Nincs ismert genetikai alap, amely megmagyarázná az FAP és a karcinoiddaganatok közötti kapcsolatot, ugyanakkor két ritka entitás jelenléte ugyanabban a betegben összefüggést sugallhat.

Hasnyálmirigy-gyulladás FAP/GS-ben

Hasnyálmirigy-elváltozások megfigyelése FAP/GS betegeknél

A hasnyálmirigyrák tünetei homályosak és gyakran nem specifikusak. Következésképpen az éberség, a tudatosság és a klinikai orvos fokozott gyanúja jelenti a legkritikusabb módszert a hasnyálmirigy-elváltozások kimutatására FAP/GS betegeknél. A hasnyálmirigyrákot fel kell gyanítani felnőttkori cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknek nincsenek hajlamosító tulajdonságai vagy a cukorbetegség családi kórtörténetében nincs; vagy olyan betegeknél, akiknek megmagyarázhatatlan epizódja volt akut hasnyálmirigy-gyulladásban. Az olyan riasztó tünetek és jelek, mint a tartós hátfájás, a markáns és gyors fogyás, a hasi tömeg, az ascites és a supraclavicularis lymphadenopathia, mindig magas gyanút keltenek a hasnyálmirigyrákban. Amikor a hasnyálmirigy rosszindulatú daganatának diagnosztizálása klinikai tünetek és/vagy hasi ultrahang eredmények alapján gyanítható, a multidetektoros CT vizsgálat szelektív alkalmazása hasnyálmirigy-protokollal és az EUS/FNA-val pontosan meghatározza a tumor méretét, beszivárgását és a metasztatikus betegség jelenlétét a betegek többségében. esetek.