Hiperinsulinemia: az elhízás oka?

Karel A. Erion

1 Elhízáskutató Központ, Orvostudományi Tanszék, Bostoni Egyetem Orvostudományi Kar, 650 Albany St, Boston, MA 02118 USA

2 Endokrinológiai osztály, Orvostan Tanszék, David Geffen Orvostudományi Kar, Kaliforniai Egyetem, Los Angeles, Los Angeles, Kalifornia, USA

Barbara E. Corkey

1 Elhízáskutató Központ, Orvostudományi Tanszék, Bostoni Egyetem Orvostudományi Kar, 650 Albany St, Boston, MA 02118 USA

Absztrakt

A felülvizsgálat célja

Ezt a perspektívát a nem működő dogma megkérdőjelezésének szükségessége motiválja: a probléma az inzulinrezisztencia (IR). Kiemeljük a környezeti obesogének és toxinok vizsgálatának szükségességét.

Legfrissebb eredmények

A súlyos metabolikus betegség előzménye három kölcsönhatásba lépő, abnormális komponenst tartalmaz: (a) IR, (b) megemelkedett lipidszint és (c) megemelkedett bazális inzulin (HI). A HI gyakoribb, mint az IR, és jelentős független prediktora a cukorbetegségnek.

Összegzés

Feltételezzük, hogy (1) az iniciáló hiba HI, amely növeli a tápanyagok fogyasztását és a hiperlipidémiát (HL); (2) a HI oka lehetnek olyan élelmiszer-adalékanyagok, környezeti obesogének vagy toxinok, amelyek 1980 óta kerültek élelmiszer-ellátásunkba; és (3) a HI-t a megnövekedett zsírtömegből származó HL tartja fenn, és IR-hez vezet. Javasoljuk, hogy a HI és a HL a metabolikus diszfunkció korai mutatói, és ezeknek a rendellenességeknek a kezelése és visszafordítása megakadályozhatja a súlyosabb anyagcsere-betegség kialakulását.

Bevezetés: A kutatás nem tudta megmagyarázni az elhízást

A jelenlegi irányelvek az elhízást a túlfogyasztásnak és az inaktivitásnak tulajdonítják a termodinamikai elv alapján, amelyek tömegében változnak = (input - output). Az NIH egészségügyi irányelveinek végrehajtása 1980-tól: „kerülje a túl sok zsírt, telített zsírt és koleszterint; enni megfelelő keményítővel és rosttal rendelkező ételeket ”… egybeesett az elhízás hirtelen emelkedésével. Sajnos a fogyókúra és a testmozgás ajánlott terápiája nem vezetett az elhízás magas előfordulásának enyhüléséhez.

Az elhízás fogalmi megértésének hiányosságát randomizált klinikai vizsgálatok adatai dokumentálják:

A túlevés rövid távú súlygyarapodást okoz, de gyakran nem tart fenn [1, 2 ••].

A diéta fogyáshoz vezet, de ritkán tartható fenn [1, 2 ••].

Az inaktivitás nem okoz elhízást.

A testmozgás javítja az egészséget, de nem gyógyítja meg az elhízást [3 ••].

Néhány érdekes megfigyelés azt mutatja, hogy különbségek vannak azok között az emberek között, akik sikeresen megvédik testsúlyukat azokhoz képest, akik könnyebben híznak. E végletek további értékelése az elhízás jobb megértéséhez vezethet. Javasoljuk, hogy az ilyen értékelések tartalmazzák a hormon és a hormon válaszprofiljait, különösen az inzulinra vonatkozóan.

Az elhízást hiperinsulinémia, hiperlipidémia és inzulinrezisztencia kíséri, és gyakran feltételezik, hogy mindhármat okoz, de ez helytelen lehet?

A súlyos anyagcsere-betegség kialakulása előtt három kölcsönhatásban lévő komponens rendellenes: (a) a lipidszint emelkedett, (b) a bazális vagy az éhomi inzulin emelkedett (HI) és (c) az IR jelen van [4–6]. A HI gyakoribb, mint az IR [7], és jelentős független prediktora a 2-es típusú cukorbetegségnek [8].

Az inzulin a fő anabolikus hormon, amely felelős a tápanyagok megfelelő tárolásáért étkezés után. Sok éves kutatás pozitív kapcsolatot dokumentált az elhízás állapota és az inzulinszint között állatmodellekben és emberekben. A jelenlegi dogma előírja, hogy a megnövekedett éhomi és étkezés utáni inzulinszint a megfelelő glükóz homeosztázis fenntartását szolgálja a szisztémás IR-val szemben. Az inzulin szekréciót és a területen terjedő jelátvitelt magában foglaló kutatások glükocentrikus jellege miatt összehangolt erőfeszítéseket tettek mindkét hatás fokozására [9]. A szelektív inzulinrezisztencia fogalmának közelmúltbeli megjelenése, amelyben a szövetek rezisztenssé válnak az inzulin glükóztranszportra gyakorolt hatása ellen, de továbbra is érzékenyek lipogén hatására, megerősítette azt a hipotézist, miszerint a HI lehet a súlygyarapodás elsődleges oka, amely elhízáshoz és típushoz vezet 2 cukorbetegség [10]. Valójában az IR kompenzáló lehet a szervezet válaszában, hogy megakadályozza a metabolikus szindrómát. Ez a szakasz azon hipotézis életképességét vizsgálja, hogy a HI sejtes, klinikai és epidemiológiai bizonyítékok alapján elsődleges szerepet játszik az elhízás etiológiájában.

A testtömeg rövid távon megmarad annak ellenére, hogy a bevitel és az aktivitás változnak

A HI-val kapcsolatos alternatív tesztelhető hipotézisek

KO Animal Models

A rágcsálóknak két inzulingénje van: az Ins1, amelynek expressziója többnyire a hasnyálmirigyre korlátozódik, és az Ins2, amely expressziót mutat mind a hasnyálmirigyben, mind az agyban. Egyik gén teljes kiiktatása sem a cirkuláló inzulint nem változtatja meg, sem metabolikus fenotípust nem okoz, valószínűleg a másik gén kompenzációja miatt [13]. Az egerekből teljesen hiányzik az Ins2 és az Ins1 esetében heterozigóta, a kutatók kimutatták, hogy ezek az egerek nem válnak hiperinsulinémiássá vagy elhíznak magas zsírtartalmú étrend esetén [14]. Ezenkívül a fehér zsírszövet depóinak fehéredését figyelték meg a genetikailag csökkent HI értékkel rendelkező egerekben. Érdekes módon megállapítható, hogy a HI ezen genetikai manipulációval történő elnyomása egész életen át védelmet nyújt az elhízással szemben annak ellenére, hogy ekvivalens mértékű HI megnyilvánulása lehetséges [15]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a HI elnyomása védelmet nyújthat az elhízás ellen az élet későbbi szakaszaiban. A HI genetikai megelőzése szintén nagymértékben tompítja a súlygyarapodást és az adipozitást a leptinhiányos ob/ob egerekben [16]. Ezek az adatok alátámasztják azt a véleményt, hogy a kezdeti súlygyarapodás megelőzése a HI csökkentésével kedvező lehet a HI csökkentésére, mint az elhízás kezelésére. Ezt a témát a Johnson csoport éppen áttekintette [17 ••].

Specifikus fehérjéket tartalmazó alternatív hipotézisek kipróbálhatók állatokon modern molekuláris és farmakológiai technikák alkalmazásával. Ezekben a vizsgálatokban kritikus jelentőségű, hogy csak fiziológiailag releváns célpontokat azonosítsunk fenotípust mutató heterozigóták alkalmazásával, mivel a homozigóta fenotípusok analógak a ritka monogén hibákkal.

Energiahatékonyság, ROS és Redox válasz a megváltozott tápanyagellátásra

A sok metabolikusan érzékeny szövetben a gének módosítása elhízást és anyagcsere-betegséget okozhat. Noha feltételezzük, hogy az IR tükrözi a legfontosabb releváns patózist [27, 28], vannak bizonyítékok arra, hogy más szövetek, beleértve a hasnyálmirigy-szigetek [29], a máj [30], a zsírszövet, az agy, a bél, az érrendszer és a szövetek szignáltranszdukciós útjait is bevonják. izom [31], amelyek érzékenyek a HI-re. A bizonyítékok mindegyiküknek fontos szerepet játszanak a metabolikus homeosztázisban, és ezáltal az elhízásban potenciálisan okozati szerepet játszanak. Figyelembe kell venni azt a lehetőséget, hogy a patózis számos releváns szövet hozzájárulása révén jön létre egy keringő redox kommunikációs rendszeren keresztül, amely koordinálja a válaszokat, és tükrözi a közös irányítást és szabályozást [32]. Egy ilyen mesterséges metabolikus szabályozó rendszer hatással lenne a vérárammal kommunikáló összes szervre.

Hasnyálmirigy ß-sejtek az inzulin szekréciójának szabályozására.

A zsírszövet a lipidszintézis/lebontás, a zsírsav felszabadulás és az adipokinek szekréciójának szabályozására [33].

A máj a glükoneogenezishez és a ketogenezishez, valamint a lipidek csomagolásához és szekréciójához [34–36].

Bél és agy az élelmiszer-fogyasztás és a jóllakottság ellenőrzésére és integrálására [37].

Dean Jones és munkatársai elegáns tanulmányai [38] és csoportunk legújabb tanulmányai [39 ••, 40 •] összhangban vannak a szövetspecifikus anyagcsere keringő redox szabályozásának szerepével. Nem ismert azonban, hogy a fiziológiás HI hogyan hat a keringő redoxra, mivel anti- és prooxidáns hatásokról is beszámoltak különböző inzulinkoncentrációk mellett [41]. További vizsgálatokra is szükség van az ok és a következmény megkülönböztetéséhez. Még nem vizsgálták annak lehetőségét, hogy egy redox-változás bevezetése in vivo megváltoztatja az anyagcserét.

Az inzulin gátolja az FA oxidációját és a lipolízist

Az inzulin egyik fő funkciója a lipolízis gátlása, az élelmiszer lenyelésére adott megfelelő válasz és a zsírraktározás elősegítésének szükségessége. Bár a zsír fokozott oxidációja hasznos lehet az elhízás szempontjából, ennek az ellenkezője figyelhető meg. A zsírraktárak szabad zsírsav-felszabadulása (a zsírszövet grammonként) csökkenti az elhízást [42]. A túlevés hatására a glükózt elsősorban égetik, és a zsírt raktározzák [11, 43]. Érdekes módon a bariatrikus műtétek által kiváltott egyik fontos változás a zsírsav oxidáció növekedése [33, 34]. Meg kell vizsgálni a zsíroxidáció stimulálásának potenciális hasznát pazarló ciklusokkal vagy a sebesség-korlátozó zsíroxidációs enzimek indukciójával.

A HI hatása a neurális utakra

Az inzulinjelzés kritikus mind a tápanyagok kezelésének központi, mind perifériás mechanizmusaiban [35]. Ezt a koncepciót támasztja alá az a megfigyelés, miszerint a túlzott táplálkozás és az elhízás indukálja az IR-t bizonyos agyi régiókban [36]. Ezen túlmenően dokumentálták a megnövekedett zsírsavfelvételt azoknál a metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél, amelyek korrelálnak a BMI-vel és a HI-vel, és megfordulnak a fogyással [37] és a bariatrikus műtéttel [44 •]. Noha a részletes molekuláris mechanizmusok és a visszacsatolási áramkörök nincsenek teljesen meghatározva, valószínűnek tűnik, hogy az idegi utak fő hozzájárulók a HI káros hatásaihoz. A jövőbeni tanulmányok azt ígérik, hogy részletesebb információkat nyújtanak a specifikus idegsejtek specifikus szerepeiről, és meghatározzák, hogy az idegrendszerek valóban szabályozzák-e a testsúlyt, vagy inkább sok jel integrátoraként szolgálnak-e.

Hogyan okozza a HI az elhízást?

Az inzulin erős tároló jel a zsír, az agy, a máj és az izom számára: Bizonyíték a HI okozati szerepére az állatmodell elhízásában

A HI dokumentálása emberben

A HI-indukálta elhízás-hipotézist alátámasztó adatok embereknél kevésbé állnak rendelkezésre. Bizonyos faji etnikumokról, amelyekről ismert, hogy nagyon magas a keringő inzulinszint, szintén nagyobb az elhízás kialakulásának kockázata. Először az 1950-es években ismerték fel, hogy a pima indiánok, az amerikai délnyugati rész törzse, rendkívül kicsi az elhízás és a cukorbetegség aránya [71]. Ezt követően meghatározták, hogy ennek a populációnak abnormálisan magas az inzulinválasza a HI-t kiváltó tápanyagokra [72]. Az indiai pima gyermekeknél lényegesen magasabb az éhomi inzulinszint, ami előre jelzi az elhízás kockázatát [73, 74]. A HI képessége az elhízás előrejelzésére a pima indiánoktól eltérő etnikumokon is megismétlődött, beleértve egy nemrégiben kínai gyerekeken végzett tanulmányt [75, 76]. Az afrikai-amerikai gyermekek - különösen magas elhízási arányú - etnikumok hiperinsulinémiásak a kaukázusi gyermekekhez képest [77, 78]. Fontos megjegyezni, hogy ez a megállapítás kevésbé következetesen figyelhető meg felnőtt populációkban, ami az inzulin kulcsfontosságú szerepére utal a gyermekek súlygyarapodásának meghatározásában, de kevésbé a felnőtteknél [76, 79, 80].

A HI csökkentésének hatása

Farmakológiai és táplálkozási megközelítéseket is alkalmaztak az inzulin túlzott kiválasztásának csökkentésére, mint súlycsökkentő módszer

A diazoxid elősegítette a fokozott fogyást elhízott felnőtteknél, amikor egy 8 hetes, korlátozott energiájú étrenddel kombinálták [81]. A placebóval kezelt betegekhez képest a diazoxidot kapók több zsírt vesztettek és magasabb zsírmentes: sovány tömeg arányt tartottak fenn. Bár a glükóz tolerancia nem javult a placebóhoz viszonyítva, az étkezés utáni inzulinszekréció nagymértékű csökkenése ellenére sem voltak káros hatások. Ezzel ellentétben egy hasonló tervezésű második kísérlet nem figyelt meg további jelentős fogyást a diazoxid-kiegészítéssel [82]. A két kísérlet közötti ellentmondások alapja jelenleg nem világos. Ugyanakkor a diazoxid sokkal mélyebb hatását az étkezés utáni inzulin szekrécióra figyelték meg abban a kísérletben, amelyben a diazoxid súlycsökkenést váltott ki. Egy kísérlet, amely egy szomatosztatin-utánzó szer 6 hónapos alkalmazásának a súlycsökkenés kiváltására való képességét vizsgálta, elhízottak között pozitív korrelációt mutatott ki [83].

A HI táplálkozási beavatkozással történő megelőzése vagy visszaszorítása az elhízás kezelésének eszközeként az elmúlt években felkeltette az érdeklődést. A glikémiás index fogalma, a szénhidrátok felszívódásának mértéke, a táplálkozás területén népszerű kutatási terület volt [84]. A magas glikémiás indexű (cukrok) ételek fogyasztását követően az ebből adódó glükóz-emelkedés túlzott inzulinszekrécióhoz és relatív HI-hoz vezet, mivel a glükóz az inzulinszekréció fő szekretagógja. Kimutatták, hogy az egyszerű szénhidráttartalmú étrend fogyasztása következetesen növeli a rágcsálók zsírtartalmát [85, 86]. Ezeknek az eredményeknek az emberekben történő ismétlése nehézkesnek bizonyult, és változó eredményeket és következtetéseket vezettek be a glikémiás index testtömeg és zsírosság módosítására való képességéről. Felvetődött, hogy a magas relatív HI fokú betegek részesülhetnek a legjobban az alacsony glikémiás indexű étrendből [88]. A hipokalorikus étrenddel történő fogyás után a HI-t mutató emberek voltak a legnagyobb mértékben veszélyeztetettek a súly visszaszerzésére [89]. E kétértelműség ellenére az étrendi egyszerű szénhidrátok (cukrok) csökkentésére vonatkozó ajánlások logikusak, mivel nem szolgálnak alapvető táplálkozási szükségleteket.

A HI nemcsak az elhízás kialakulásában, hanem a 2-es típusú cukorbetegséget megelőző ß-sejtek diszfunkciójában is okozhat szerepet. Az elhízás HL-hez vezet, ami tovább súlyosbítja a HI-t a máj inzulin clearance csökkentésével [90]. Korábban kimutattuk, hogy az inzulin hiperszekréciója az emelkedett zsírsavak krónikus expozícióját követően rontja a ß-sejt képességét arra, hogy megfelelően reagáljon az akut tápanyagstimulációra [91 ••]. A bazális glükóznál a maximális kapacitás nagy százalékát szekretáló ß-sejtek csökkent glükózstimulált inzulinszekréciót mutatnak [34]. Ezenkívül a HI-t megváltoztatja az inzulin feldolgozása. Az 1. ábra szemlélteti, hogy a klonális ß-sejtek tenyésztése olyan körülmények között, amelyek fokozzák a sejt lipidjét és indukálják a HI-t, szintén fokozzák a proinsulin (PI) szekrécióját és megemelkedett PI: inzulin arányt mutatnak. A megnövekedett PI szekréció oka lehet a PI károsodott feldolgozása vagy a magas szekréciós arány miatt csökken a feldolgozás ideje. A keringő PI: inzulin aránya az elhízásban is növekszik, és előre jelzi az IR és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását [92–94]. Érdekes, hogy a 2-es típusú cukorbetegeknél az éjszakai ß-sejtek szomatosztatinnal történő kiváltása normalizálta a megnövekedett PI: inzulin arányt [95].