A húgysav mint a vesebetegség markere: Az aktuális irodalom áttekintése

1 Belgyógyászati Klinika, Közép-Floridai Egyetem, Orvostudományi Főiskola, Orlando, FL 32827, USA

2 Orlando VA Orvosi Központ, Orlando, FL 32827, USA

Absztrakt

A húgysav szerepet játszik a vesebetegségek patofiziológiájában; a renális clearance azonban ok-okozati összefüggést nehéz bizonyítani. Megvizsgáljuk a jelenlegi szakirodalmat, hogy alátámasszuk a húgysav potenciális szerepét a vesebetegség kialakulásában, és meghatározzuk a húgysav felhasználásának lehetőségét a jövőbeni veseelégtelenség markerként. Az áttekintés után arra a következtetésre jutunk, hogy a húgysav végérvényesen kapcsolódik a krónikus vesebetegség kialakulásához, és rossz prognosztikai tényező lehet az akut veseelégtelenség kialakulásában is. Azonban további humán kutatásokra van szükség, mielőtt a húgysavat alkalmazó prediktív modellek kifejleszthetők és felhasználhatók lennének a klinikai körülmények között.

1. Bemutatkozás

A húgysav a purin metabolizmusának végső oxidációs terméke, és renálisan ürül ki [1]. Ezért emelkedett szérum húgysavszintek figyelhetők meg csökkent glomeruláris szűrési sebességű (GFR) betegeknél. Az utóbbi években azonban felvetődött, hogy maga a húgysav ok-okozati szerepet játszik a krónikus vesebetegségek patofiziológiájában és esetleg akut vesekárosodásban. Az irodalom áttekintése bemutatja a húgysavval kapcsolatos sejtváltozásokat, amelyek hozzájárulnak a vesebetegséghez. Eddig nem világos, hogy ezek a változások visszafordíthatók-e a hiperurikémia kezelésében. Az sem tisztázott, hogy a húgysavszint jelzője lehet-e a közelgő vesehanyatlásnak.

2. A húgysav patofiziológiája a vesebetegség kialakulásában és előrehaladásában

Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy hiperurikémia jelenlétében alapvető változások vannak a vese érrendszerében. Ryu és mtsai. megállapította, hogy a húgysav csökkentette az E-kadherin expresszióját a hámsejtekben, ami a sejtek közötti kapcsolat elvesztését eredményezte patkányok vese tubuláris sejtjeiben. Sejtek közötti kapcsolat nélkül az epitheliális sejtek nem képesek összehangolni a vese véráramlásának növeléséhez szükséges anyagok, például a nitrogén-monoxid kiválasztására irányuló erőfeszítéseket [2]. Ezenkívül egy nemrégiben készült, normális felnőtt férfi hím veséből származó, immortalizált proximális tubuláris hámsejtek felhasználásával végzett kutatás azt mutatta, hogy a növekvő húgysavszint NAPDH-függő oxidatív változásokat okoz, amelyek elősegítik az apoptózist [3]. Ez a megállapítás rávilágít a hiperurikémia és a tubulointerstitialis vesekárosodás kapcsolatára. Továbbá Sánchez-Lozada et al. megállapította, hogy a megnövekedett szérum húgysavszintű patkányoknál vese biopsziák mutattak afferens arterioláris megvastagodást. Ezen arteriolák megvastagodása csökkenti a vese véráramlását [4]. Ez az endotheli diszfunkció közvetetten értékelhető ultrahangos áramlás által közvetített dilatációval [5].

Kanbay és mtsai. felfedezte, hogy több mint 250 CKD 3–5. stádiumú betegnél magasabb szérum húgysavszinttel rendelkezőknél magasabb volt a szisztolés vérnyomás, a C-reaktív fehérje szint, alacsonyabb az eGFR és alacsonyabb az áramlás által közvetített dilatáció. A többszörös logisztikus regressziós elemzések megerősítették a független inverz kapcsolatot a szérum húgysavszintje és az áramlás által közvetített dilatáció között, megerősítve, hogy a nem cukorbeteg nephropathiában szenvedő betegeknél a szérum húgysavszintje közvetlenül befolyásolta az endotheliális funkciót (

) [5]. Ehhez hasonlóan Turak és mtsai későbbi tanulmánya. 112 esszenciális hipertóniában szenvedő beteget vizsgált meg. A kiindulási veseműködési zavarral nem rendelkező betegek statisztikailag magasabb szérum húgysavszinttel rendelkeztek, mint a kontroll csoportban, ok-okozati összefüggésre utalva a szérum húgysavszintje és az esszenciális hipertónia kialakulása között, függetlenül a kiindulási vesefunkciótól, és ezért nincs összefüggésben a vese clearance-szel ]. Ez a négy vizsgálat együttvéve azt bizonyítja, hogy mind az állat-, mind az emberi modellekben a húgysavszint fordítottan összefügg az endotheliális funkcióval, afferens arterioláris megvastagodást és a vazodilatáció csökkenését eredményezi, amelyekről ismert, hogy a vesefunkció romlásának patofiziológiájának része.

Ezenkívül a hiperurikémia, a nephronok számának csökkenésével együtt, szerepet játszik a hipertóniában észlelt csökkent autoregulációban. Tanulmányok kimutatták, hogy a krónikus hiperurikémia sóérzékenységhez vezet, amely válasz lehet a magas vérnyomásban észlelt csökkent vese véráramlásra. Így a hiperurikémia és a magas vérnyomás pontos kapcsolatát nehéz megállapítani; nem világos, hogy a hiperurikémia magas vérnyomáshoz vezet-e a megnövekedett nátrium-aviditás révén, vagy csak egyikük potencírozza a másikat [7]. Kimutatták, hogy az endoteliális funkció javul a xantin-oxidáz gátlók alkalmazásával a szérum húgysavszintjének csökkentésére, de ez nem volt érvényes más szerek, például a probenecid alkalmazásakor, amely ehelyett növeli a húgysav vizeletürülését [8]. Megállapították, hogy az allopurinol alacsonyabb szérum húgysavszintet eredményez, valamint javítja a veseműködést [9]. Ezért hihetőnek tűnik, hogy a xantin és a xantin-oxidánsok hozzájárulhatnak az érrendszeri diszfunkcióhoz a húgysav mellett vagy helyette a hiperurikémia és a magas vérnyomás állapotában.

A húgysav másik javasolt mechanizmusa a vesekárosodás kiváltására a fruktózon keresztül vezet. A fruktokináz elsősorban a proximális vese tubulusban és a májban expresszálódik [10]. A húgysav növeli a fruktóz zsírraktár-növelési képességét, amelyről azt gondolják, hogy ez a megalapozott mechanizmus a magas húgysavszint, metabolikus szindróma és zsírmájbetegség közötti összefüggésnek [1]. Cirillo és mtsai. megállapította, hogy a fruktóz, ha a fruktokináz metabolizálja, mind oxidánsokat, mind húgysavat generál, ami proximális tubulus sérülést vált ki [11]. Pontosabban, a fruktóz a kemokin monocita kemotaktikus fehérjét-1 szimulálja a proximális tubuláris sejtekben, ami növeli a makrofágok és a monociták jelenlétét, ami károsodáshoz vezet [12, 13]. A fruktokináz knockout egerekkel végzett vizsgálat védelmet mutatott a diabéteszes nephropathia kialakulása ellen, ami arra utal, hogy ezt a folyamatot közvetítheti a fruktóz endogén termelése. A knockout egereknél kevesebb a kérgi húgysav felhalmozódása, mint a vad típusú egereknél [10]. Így az alacsonyabb kérgi húgysavval rendelkező egereket megvédték a nephropathia kialakulásától.

A húgysavról ismert, hogy endotheliális diszfunkciókat, az érrendszeri simaizomsejtek proliferációját, fokozott IL-6 szintézist és a nitrogén-oxid termelésének károsodását okozza, amelyek mind hozzájárulhatnak a krónikus vesebetegség progressziójához [9]. Valójában Johnson és mtsai. megfigyelték, hogy a húgysavszint magas volt azokban a hipertóniás populációkban, akiknél nagyobb volt a vesebetegség progressziójának kockázata, ideértve az afroamerikaiakat, köszvényes, krónikus ólomfogyasztású, metabolikus szindrómás és krónikus vizelethajtó betegeknél [14]. Így a húgysav állat- és humán modellekben egyaránt kimutatta, hogy hátrányosan befolyásolja az endotheliális funkciót, növeli a magas vérnyomás kockázatát és esetleg növeli a nephropathia kockázatát.

3. Hyperuricemia és a vesebetegség kialakulásának kockázata

Másrészt Iseki és mtsai. több mint 6000 japán alany adatait elemezte, akik 2 év különbséggel kétszer vettek részt egy egészségügyi szűrésen. A magas szérum kreatininszint meghatározása szerint a szérum kreatinin ≥1,4 mg/dl volt férfiaknál és ≥1,2 mg/dl a nőknél. A normál szérum kreatininszintű alanyok kezdeti szűrésénél a ≥20 mg/dl szérum húgysavszintje a magas szérum kreatininszint kialakulásának relatív kockázata 1,351 volt. Azonban a szérum húgysavszintje ≥8 mg/dl normál vesefunkcióval a kezdeti szűréskor két évvel később a férfiaknál 2,91, a nőknél pedig 10,39 volt a magas szérum kreatininszint kialakulásának kockázatával. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a szérum húgysavszintje ésszerű lehet annak meghatározásához, hogy mely betegeknél van nagyobb kockázat a rosszabb vesefunkció kialakulásának a közeljövőben [16].

Végül Weiner és mtsai. prospektív kohortos vizsgálatot végzett több mint 13 000 normál vesefunkciójú ember után (átlagos eGFR = 90,4 ml/perc/1,73 m 2), és megállapította, hogy a kohorsz 7,9% -ánál 8,5 éven át követés következtében vesebetegség alakult ki. A logisztikai regressziós modellek megállapították, hogy a kiindulási emelkedett húgysavszint a szérumban a veseműködés romlását vetíti előre, kortól, nemtől, fajtól, cukorbetegségtől, magas vérnyomástól, alkoholfogyasztástól, dohányzástól, lipidektől és a kiindulási vesefunkciótól függetlenül [17].

4. Hyperuricemia, a betegség és a mortalitás progressziója

Míg a hiperurikémia hajlamos lehet vagy nem hajlamosíthatja a beteget a de novo vesebetegség kialakulására, tanulmányok azt mutatták, hogy a hiperurikémia kialakulása a meglévő vesebetegség progressziójához és a halálozás növekedéséhez vezet. Odden és mtsai. 10 956 beteget osztott három csoportba a húgysav-szint nemspecifikus legalacsonyabb, középső és legmagasabb százaléka alapján (75.), a végső kardiovaszkuláris halál és minden okból eredő halálozás eredménye. A legalacsonyabb kardiovaszkuláris és minden okból eredő halálozás kockázata a legalacsonyabb húgysavszinttel rendelkező nőknél fordult elő, míg a legnagyobb kardiovaszkuláris és minden okból eredő halálozás kockázata mind a férfiaknál, mind a nőknél volt a legmagasabb. Miután azonban a vesefunkciót figyelembe vették, ez már nem igaz, és a magas, közepes és alacsony húgysavszinttel rendelkezők között nem volt statisztikai különbség a kardiovaszkuláris és minden okból bekövetkező halálozás kockázatában. Ez arra utalhat, hogy az eGFR és a húgysav eredendően kapcsolódnak egymáshoz, és ugyanazon oksági úton lehetnek, ami befolyásolja a kardiovaszkuláris mortalitást [18].

Weiner és mtsai. körülbelül 1600 résztvevőt vizsgált meg, akiknek eGFR-je 15 ml/perc/1,73 m 2 és 60 ml/perc/1,73 m 2 között volt, és átlagosan 9 évig követték nyomon, a résztvevők körülbelül fele elérve a szívizom egyik elsődleges végpontját infarktus (MI), stroke és minden okból bekövetkező halálozás. Míg a C-reaktív fehérje növekedésének statisztikailag szignifikáns kockázati aránya volt a minden okból bekövetkező halálozásra, addig a szérum húgysav-növekedése az összes ok okozta mortalitás növekedésének tendenciája volt, anélkül, hogy elérte volna a statisztikai szignifikanciát. A húgysavszint emelkedésével járó betegeknél minden okból megnőhet a halálozás. Az eGFR-t azonban a követés során nem ismételték meg, ezért nem lehet következtetéseket levonni arról, hogy a szérum húgysav növekedése előre jelezte-e a betegség súlyosbodását [19].

Syrjänen és mtsai. 223 beteget követtek nyomon, vesebiopszia idején IgA nephropathiával diagnosztizálva, átlagosan 10 évig, a betegek 18% -ánál a betegség progressziója vagy a szérum kreatininszint emelkedésével meghaladta a kiindulási értékhez képest 20% -ot, vagy a férfiaknál a mikromol/l-t Nőknél 105 mikromol/l. A progresszív betegségben szenvedő betegeknél a proteinuria, a magas vérnyomás, a hipertrigliceridémia és a hiperurikémia gyakoribb volt a vesebiopszia idején, mint azoknál a betegeknél, akik nem haladtak előre. Ez a hatás akkor is fennáll, ha a beteg normális vesefunkcióval rendelkezik a biopszia idején. A kiindulási állapotban a hyperuricémiában szenvedő összes beteg relatív kockázata a progresszív betegség és a kezdetben normál vesefunkciójú betegek esetében 2,2, illetve 2,7 volt. További és talán aggasztóbb, a nonprogresszív betegségben szenvedők túlélési arányának görbéi azt mutatták, hogy a kiindulási hiperurikémia rosszabb teljes túlélést jósolt [20].

Ez a hatás kiterjedt azokra is, akiknek súlyos veseműködési zavarai dialízist igényelnek. Suliman és mtsai. olyan betegeket vizsgáltak, akik a vesepótló terápiát kezdték a halálozás elsődleges végpontjával. A kutatók a pácienseket kvintilisekre osztották a szérum húgysavszintje alapján. Megállapították, hogy a legmagasabb halálozási kockázati arány a legmagasabb szérum húgysavszinttel rendelkező csoportban volt (> 8,9 mg/dl), a kockázati arány 1,96 (95% CI, 1,10-3,48;

Ha feltételezzük, hogy a hiperurikémia a betegség előrehaladásához és a halálozás romlásához vezet, megváltoztathatja-e a megnövekedett húgysavszint kezelése a betegség természetes lefolyását?

54 patkányon végzett in vivo protokoll alkalmazásával Ryu és mtsai. megállapította, hogy a hiperurikémiát kiváltó patkányokban vese intersticiális fibrózis alakult ki, de a hiperurikémiás patkányokban, akiket később allopurinollal kezeltek, a tubulointerstitialis fibrózis több hét alatt nem nőtt. A patkányokat nem követték nyomon a teljes mortalitásra gyakorolt hatás szempontjából [2].

Goicoechea és mtsai. prospektív randomizált vizsgálatot végzett több mint 100 betegnél, eGFR 2-vel), de a nem kezelt betegeknél ez súlyosbodott (39,5-ről 35,9 ml/perc/1,73 m 2 -re) egy 24 hónapos időszak alatt. Bár ez statisztikailag szignifikáns különbséget ért el a két csoport között (), nem világos, hogy ennek klinikai jelentősége volt-e, mivel az eGFR csökkenése az utóbbi csoportban marginális volt. Az allopurinol csoportba tartozó betegeknél azonban kevesebb kardiális esemény volt a Kaplan-Meier túlélési görbén, átlagosan 23,4 hónapos követési idő alatt (log rang: 4,25;

). Bár a szérum húgysavszintjének csökkentése nem feltétlenül jelent klinikai jelentőséget a vesefunkció szempontjából, a szív túlélésében előnyös lehet [22].

Míg krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a húgysavszint összefüggésbe hozható a vesebetegség progressziójával, ugyanez nem volt megfigyelhető azoknál, akik vesetranszplantációt kaptak. Meier-Kriesche és mtsai. 1645 postrenalis transzplantált beteget vizsgált egy prospektív kohortos vizsgálatban, és a betegeket 3 csoportra osztotta szérum húgysavszintjük alapján: ≥6,4 mg/dl, 4,4-6,3 mg/dl és ≤4,3 mg/dl. Ezután három évvel a vesetranszplantáció után elemezték a vesefunkció különbségeit, és megállapították, hogy amikor a transzplantáció után 1 hónappal számolták a vesefunkciót, három évvel a transzplantáció után nem volt statisztikai összefüggés a húgysavszint és a vesefunkció között (

) [23]. A szakirodalomban nem találtak olyan tanulmányt, amely a poszttranszplantált beteg általános halálozására gyakorolt hatását vizsgálta volna. További kutatások szükségesek ezen a területen annak megállapításához, hogy a vesefunkció éveken át nem különbözött-e a transzplantációtól, ha potenciálisan halálozási előnye van a húgysavszint csökkentésének a transzplantáció utáni körülmények között. Ez különösen igaz a poszttranszplantációs környezetben tapasztalható magas szívvel összefüggő halálozási arányra, amelyet korábban immunszuppressziónak és az érelmeszesedés gyorsabb előrehaladásának tulajdonítottak [24]. Ezenkívül maguk az immunszuppresszív szerek, például a ciklosporin is hozzájárulhatnak a hiperurikémiához ebben a helyzetben, egy tanulmány kimutatta, hogy a betegek 80% -a ciklosporint és prednizont, valamint az azatioprinnal, prednizonnal és antilymphocytás globulinnal kezelt betegek 55% -át () [25].

A hipertónia végpontjának csökkentésére irányuló Losartan Intervention for LIFE (LIFE) vizsgálat egy több mint 9000 magas vérnyomásban és elektrokardiográfiai változásban szenvedő betegnél végzett nagy epidemiológiai vizsgálat, amely összhangban van a bal kamrai hipertrófiával, átlagosan 4,8 éven keresztül. Høieggen és mtsai. felhasznált adatokat a szérum húgysav kardiovaszkuláris kimenetelére gyakorolt hatásainak elemzésére, beleértve a kardiovaszkuláris halált, a halálos vagy nem halálos szívizominfarktust és a végzetes vagy nem végzetes stroke-ot. Az adatok szubanalízise azt mutatta, hogy a nők, de a férfiak nem, statisztikailag szignifikáns összefüggést mutattak a kiindulási szérum húgysavszint és a kardiovaszkuláris kimenetel között, kockázati aránya 1,025 (1,013–1,037).,

. Egy ilyen kis kockázati arány azonban klinikailag nem lehet szignifikáns. A tanulmány ezt követően összehasonlította azon betegek eredményeit, akik béta-blokkolót, atenololt kaptak, és azokat, akik olyan angiotenzin II receptor antagonistát kaptak, amely szintén csökkenti a szérum húgysavat, a lozartánt. A lozartán az atenolollal összehasonlítva nem meglepő módon enyhítette a szérum húgysav növekedését több év alatt, és alacsonyabb kardiovaszkuláris mortalitási arányt eredményezett. Amint arra a szerzők rámutattak, a LIFE-tanulmányt nem ennek a kimenetelnek a mérésére tervezték, ezért az eredményeket egy dedikált, randomizált kontrollvizsgálatban kell megismételni [26].

5. Húgysavszint és akut vesekárosodás

Az akut vesekárosodással járó húgysav-összefüggést először a tumor lízis szindrómájában mutatták ki. Azonban ma már ismert, hogy még akkor is, ha a húgysav szintje nem elég magas az intrarenális kristálylerakódás kiváltásához, akut vesekárosodást okozhat [29]. Lapsia és mtsai. retrospektív vizsgálatot végzett 190 posztoperatív betegnél, összehasonlítva az akut vesekárosodás előfordulását a szérum húgysav különböző szintjein. Megállapították, hogy a szérum húgysavszint ≥5,5 mg/dl, ≥6 mg/dl és ≥7 mg/dl összefügg az akut vesekárosodás kialakulásának esélyarányával 4,4 (95% CI, 2,4–8,2), 5,9 (95) % CI, 3,2–11,3), illetve 39,1 (95% CI, 11,6–131,8). Nagyon alacsony húgysavszint (

), valamint a mechanikus szellőztetés hosszabb időtartama (20,4 nap versus 2,4 nap) [30].

Ehhez hasonlóan Ejaz és mtsai. szívműtét után 100 egymást követő betegen végzett prospektív megfigyelési vizsgálatot annak érdekében, hogy felmérje az asszociált szérum húgysav és akut vesekárosodás (AKI) előfordulását. A szérum húgysavszintjét a műtét után 24 órával mértük. Összességében a betegek 27% -ánál alakult ki AKI, a preoperatív eGFR-ben nem volt különbség. Nem volt statisztikai különbség az átlagos artériás nyomás csökkenésében az AKI-t kifejlesztő csoport és az a csoport között, amely nem. A szérum húgysavszintje a műtét után 24 órával azonban statisztikailag szignifikánsan változott a jelentett aránynál

mg/dl, illetve mg/dl (). Továbbá a kutatók három csoportra osztották a betegeket a szérum húgysavszintje alapján ≤4,53 mg/dl, 4,54–5,77 mg/dl és ≥5,78. Megállapították, hogy az AKI előfordulása a szérum húgysavszintjének legalacsonyabbról a legmagasabbra nőtt: 15,1%, 11,7% és 54,5% () [31].

Végül Ejaz és mtsai. kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatot végzett annak felmérésére, hogy a hiperurikémia preoperatív kezelése razburikázzal csökkenti-e az akut vesekárosodás előfordulását. Valójában a razburikáz-kezelés átfogó tendenciát eredményezett az akut vesekárosodás előfordulásának csökkenése felé (7,7% szemben 30,8%). Mivel azonban ez kísérleti vizsgálat volt, az érték statisztikailag nem volt szignifikáns a teljes populációban. Ennek ellenére a 45 ml/perc/1,73 m 2 vagy annál kisebb eGFR-értékű betegek egy részénél a razburikáz-kezelés statisztikailag szignifikáns csökkenést eredményezett a posztoperatív akut vesekárosodás előfordulásában (0% szemben 75%,) [32].

6. Következtetés

Több tanulmány bebizonyította, hogy a húgysav potenciális kórokozója a vesefunkció romlásának. A húgysavszint emelkedése kimutatták, hogy megváltoztatja a vese szövettanának alapvető felépítését, és így mind az akut, mind a krónikus veseelégtelenségben szerepet játszik. Míg a húgysavszint kellően kimutathatóan közvetlen összefüggésben van a progresszív vesebetegséggel, ésszerűen alkalmazható-e a betegség markerként?

Összességében továbbra is az a kihívás, hogy a húgysav emelkedésének jelentőségét nehéz felmérni krónikus vesebetegségben szenvedőknél, mivel a clearance csökkenésével a szérum húgysav szintje természetesen nő. Míg a tünetmentes hiperurikémia kezelésének bizonyítékai hiányozhatnak, a hiperurikémia felhasználható betegségjelzőként a jövőbeni vesebetegség kialakulásának lehetőségére, valamint a vesebetegségben szenvedő beteg kockázatának előrejelzésére a vesefunkció romlásának kialakulásához.

Érdekkonfliktus

A szerzők kijelentik, hogy a jelen cikk megjelenésével kapcsolatban nincs összeférhetetlenség.