A katin (nor-pszeudoefedrin) hatékonysága és biztonságossága az elhízás kezelésében: Véletlenszerű dóziskereső tanulmány

Prof. Dr. Hans Hauner

Else Kröner-Fresenius-Táplálkozási Orvostudományi Központ

A Klinikum rechts der Isar, München Technische Universität, München Uptown, Campus D

Georg-Brauchle-Ring 62, 80992 München, Németország

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Célkitűzés: A katin (nor-pszeudoefedrin) súlycsökkentő szereként történő emelésének hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata elhízott betegeknél. Mód: A túlsúlyos és elhízott betegeket (n = 241, átlagos BMI 34,6 ± 3,4 kg/m²) véletlenszerűen kiosztották a katin három adagjának (16 mg, 32 mg, 53,3 mg) vagy a placebó egyikéhez, egy multimodális életmód-intervenciós program mellett. multicentrikus, kettős-vak, kontrollált, dóziskereső vizsgálat 24 hétig. Az elsődleges eredmény a fogyás volt. Eredmények: A 3 adag katinnal végzett kezelés szignifikánsan nagyobb súlycsökkenést eredményezett a placebóhoz képest 24 hét alatt: 6,5 ± 4,2 kg 16 mg katinnál, 6,2 ± 4,7 kg 32 mg katinnál és 9,1 ± 5,4 kg 53,3 mg katinnál, szemben a 2,4 ± 4,4 kg a placebo esetében (mindegyik p 5% /> a kezdeti testtömeg 10% -a szignifikánsan nagyobb volt a katin minden adagjánál, mint a placebo esetében (minden p

Bevezetés

Az elhízás globális egészségügyi probléma, amely nemcsak az iparosodott világban növekszik, hanem számos fejlődő országban is hangsúlyosabbá válik [1,2]. Fő oka a modern életmód, túlzott kalóriabevitellel, pl. energiasűrű táplálékkal és a fizikai aktivitás hiányával. A társbetegségek kockázata, az életminőség romlása és az elhízott személyek megnövekedett halálozási aránya hangsúlyozza az összehangolt erőfeszítések szükségességét az elhízás hatékonyabb megelőzése és kezelése érdekében. Az elhízás életmódbeli beavatkozással történő kezelésére jelenleg alkalmazott megközelítések azonban nem elegendők a túlsúly és annak káros következményeinek megfelelő csökkentéséhez. Sürgősen további és hatékonyabb kezelési lehetőségekre van szükség.

Az elmúlt évtizedekben az életmód-tanácsadás mellett számos kísérletet tettek testsúlycsökkentő szerek kifejlesztésére az elhízás kiegészítő kezelésére. Számos tanulmány kiábrándító eredményeket mutatott, és sok gyógyszert vissza kellett vonni mellékhatások vagy a pozitív előny-kockázat arány hiánya miatt [3,4,5]. Jelenleg nagyon kevés elhízás elleni szer áll rendelkezésre. Európában csak két súlycsökkentő gyógyszer van a piacon. Az randomizált kontrollos vizsgálatokban mind az orlistat, mind a nemrégiben jóváhagyott GLP-1 mimetikus liraglutid 3 mg/nap dózisban mérsékelt vagy közepes súlycsökkentő hatással bírtak [6,7,8]. Németországban az amfetaminok korszakából származó szerek és az amfetamin-szerek még mindig elérhetők és használatosak. Ez utóbbi gyógyszereket több mint 40 évvel ezelőtt vezették be, mielőtt szigorú szabályokat vezettek volna be a testsúlycsökkentő szerek jóváhagyására, és mielőtt az egyedi klinikai vizsgálatok kötelezővé váltak volna az engedélyezéshez.

Ezen régebbi gyógyszerek egyike a katin vagy a nor-pszeudoefedrin. Eredetileg az 1970-es években indították el a diétával kapcsolatos elhízás rövid távú kezelésére. A katin egy alkaloid, amelyet eredetileg Kelet-Afrikában és az Arab-félszigeten termesztett khat-levelekből izoláltak, és a katinon stabil metabolitja, amely a kath fő pszichoaktív alkaloidja [9,10,11,12]. A katin farmakológiai hatása magában foglalja a központi (anorexia, fokozott éberség, fokozott érzékszervi stimuláció, hipertermia), valamint a perifériás hatásokat (fokozott légzés és pulzus, vérnyomás emelkedés, székrekedés, vizelet visszatartás) [11].

Eddig csak korlátozott számú emberi adat áll rendelkezésre a katin, mint súlycsökkentő szer hatásáról, amelyek nem megfelelő és rosszul kontrollált vizsgálatokból származnak [13,14]. Ennek a tanulmánynak a célja tehát a katin súlycsökkenés hatékonyságának és biztonságosságának felmérése elhízott alanyokban egy randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatban. Mivel régebbi jelentések hangsúlyozzák a katin működésének toleranciájának kialakulását a központi idegrendszer neurotranszmittereinek kimerülése miatt, különösen érdekes volt annak hatását 24 hétig vizsgálni.

Betegek és módszerek

Tervezés és betegek

Multicentrikus, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos dóziskereső vizsgálatot végeztek 241 elhízott betegnél 24 hét alatt. Az alkalmassági kritériumok között szerepelt a férfi vagy a női nem, az életkor 18 és 65 év között, a BMI 30-40 kg/m 2 vagy 27-29,9 kg/m² és legalább egy együttes rizikófaktor (2-es típusú diabetes mellitus és/vagy lipid) rendellenesség). A kizárási kritériumok a 160 Hgmm-t meghaladó szisztolés vérnyomás, a 100 Hgmm-t meghaladó diasztolés vérnyomás és/vagy a 100/percet meghaladó pulzus volt 5 perc pihenés után ülve. A betegeket akkor is kizárták, ha szimpatomimetikus vagy pszichotrop gyógyszereket (ideértve antidepresszánsokat, neuroleptikumokat, nyugtatókat, központi hatású vérnyomáscsökkentőket) szedtek, vagy β-blokkolókat, inzulinterápiát vagy bármilyen más olyan gyógyszert kaptak, amely megváltoztathatja a testtömegét, vagy megzavarhatja az abszorpciót, az anyagcserét vagy a kiválasztódást. katin. Az ebben a vizsgálatban való részvételt kizáró, már meglévő állapotok többek között szív- és érrendszeri és cerebrovaszkuláris betegségek, pulmonalis hipertónia, neuropszichiátriai rendellenességek, károsodott máj- vagy vesefunkció, krónikus obstruktív tüdőbetegség, bronchiális asztma, álmatlanság, szűk látószögű glaukóma, hemorrhagiás diatézis és szerves okok voltak. az elhízás miatt.

A szűrővizitás során minden beteg kórtörténetét rögzítették, majd fizikai vizsgálatot, valamint elektrokardiográfiai és laboratóriumi felmérést végeztek. Nőknél terhességi tesztet végeztek. Valamennyi beteg részletes információkat kapott a vizsgálati protokollról, és írásos beleegyezését adta. A tanulmányt négy tudományos és magán kísérleti helyszínen végezték Németországban, a Nemzetközi Konferencia a helyes klinikai gyakorlatokról című nemzetközi konferenciának megfelelően. A vizsgálati protokollt a részt vevő központok etikai bizottságai jóváhagyták.

Kezelés és tanulmányi gyógyszeres kezelés

Kéthetes placebo-bevizsgálási időszak után a betegeket véletlenszerűen négy kezelési ágba sorolták. Naponta egyszer 0, 16, 32 vagy 53,3 mg katin-hidrokloridot tartalmazó meghatározott oldatot kaptak (az Antiadipositum X-112 T® átnevezett Alvalin®; RIEMSER Pharma, Riems, Németország). 12 hét elteltével átfogóan megvizsgálták a gyógyszer tolerálhatóságát, és ha nem voltak súlyos, a gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos események, a gyógyszer alkalmazását további 12 hétig folytatták, ami 24 hét teljes kezelési időszakot eredményezett. A tanulmány teljes központjában kéthetente rendszeres látogatásokat tartottak a kezelés teljes időtartama alatt. Ezenkívül a 28. és az 52. héten, azaz az aktív kezelés befejezése után 4 és 28 héttel utólagos látogatásokat végeztek. Minden látogatás alkalmával értékelték az antropometriai változókat, az elektrokardiográfiát és az eredmény egyéb változóit, beleértve a lehetséges nemkívánatos eseményeket is. Az antropometriai méréseket (testtömeg, derékbőség) szabványosított módszerekkel végeztük.

Életmód program

Minden beteg, a csoportos elosztástól függetlenül, strukturált tanácsadáson vett részt egy kialakított és validált beavatkozási program [15] felhasználásával, amelyet a tanulmány tervezésének speciális követelményeihez igazítottak. Ezenkívül az ajánlásokat egyedileg alakították ki az étrendi protokollok elemzése alapján. A cél 500-600 kcal/nap energiahiány elérése volt. A napi fizikai aktivitás szintjét lépésszámláló segítségével értékeltük. A betegeknek azt ajánlották, hogy fizikális aktivitásukat napi 5000-től 10 000 lépésig növeljék, a kiindulási aktivitástól függően, lépésszámláló segítségével, önellenőrzés céljából.

Tanulmányi végpontok

A vizsgálat elsődleges eredményváltozója a testtömeg változása volt a kezelés 24 hete után.

A másodlagos végpontok között szerepelt a> 5% és> 10% súlycsökkenés, a BMI, a derék kerület (WC), a derék és a csípő arány (WHR), a szérum lipidek és a glükóz változásai, a nemkívánatos események kimenetele, valamint a vér változásai nyomás, pulzus és QT intervallum.

Vérgyűjtés és biokémiai elemzések

A kiindulási állapotban éhomi állapotban lévő betegektől vért vettek, majd a kezelés megkezdése után 4, 8, 12, 16, 20 és 24 héttel. A TSH-t és a HbA1c-t csak a kiindulási értéknél értékelték. A teljes vérképet, a kreatinint, az éhgyomri glükózt, az összes koleszterint, az LDL-koleszterint, a HDL-koleszterint, a triglicerideket, a húgysavat, a transzaminázokat és a γ-GT-t a vérvétel minden egyes időpontjában mértük.

Szorongás és depresszió

A szorongás és a depresszió tüneteinek értékeléséhez a betegeket felkérték, hogy töltsék ki a kórházi és szorongási és depressziós pontszám (HADS) kérdőívet [16], a kiinduláskor és a kezelés során több látogatáson, valamint a 4 hetes követésen. A szorongás és a depresszió tétel pontszámait külön számolták, és alskála pontszámként adják meg.

Statisztikai analízis

A statisztikai elemzéseket az SAS® 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) segítségével végeztük. A vizsgálat fő célja a különböző katin dózisok hatékonyságának és biztonságosságának értékelése volt a placebóhoz viszonyítva a fogyás és a csökkent testsúly fenntartása érdekében, ha étrend okozta elhízott betegeknél 24 héten keresztül életmódmódosító programmal együtt adták be. . Az elsődleges hatékonysági mérőszám a testtömeg csökkenése volt a katin különböző kezelési dózisaival összehasonlítva a placebo végén a vizsgálat végén. A statisztikai elsődleges célelemzéshez 24 hét múlva fogyó ANCOVA-t, mint függő változót, a kezelési csoportot mint független változót és a kiindulási súlyt kovariátként használtuk. Ezt követően Tukey-Kramer teszttel elemezték a kezelési csoport súlycsökkenésre gyakorolt jelentős hatását a placebóhoz képest, a többszörös összehasonlítás miatt. A másodlagos hatékonysági paraméterek a WC és a WHR változása, a szérum lipidek, az éhgyomri glükóz, a BMI, a vérnyomás, a pulzusszám, valamint a betegek aránya volt, akik a vizsgálat végén> 5% és> 10% súlycsökkenést értek el.

A 60 beteg/kezelési csoport (összesen 240 beteg) mintaméretének kiszámítása d = 3 kg klinikailag releváns különbség, σ = 3,2 kg szórás, β-szint 0,10 és kiesés arányának feltételezésével történt. 36%. A randomizálási lista előállításához a SAS® PROC Plan eljárást használták.

Az összes beteget, akinek elemezhető testtömeg-adatai voltak a kiinduláskor és 24 hetes terápia után, bekerült a teljes elemzésbe. A kezelés befejezésétől és legalább egy tanulmányutat követően rendelkezésre álló testtömeg-adatokkal nem teljesítők esetében a kezelésre irányuló szándék (ITT) elemzést alkalmazták, amelyben a hiányzó testsúlyadatokat pótolták az utolsó megfigyelt értékükkel ( LOCF).

Eredmények

Felvételi és alapadatok

Összesen 262 beteget szűrtek át, akik közül 241-et bevontak a vizsgálatba (1. ábra). A kezdeti 2 hetes placebóbevezetési időszak alatt 0,6 ± 1,5 kg átlagos súlycsökkenést (± SD) figyeltek meg. A kezelés megkezdése után 4 beteg esett ki a következő látogatás előtt. Ezért 237 beteg adatait módosított ITT alapon elemezték. Az aktív kezelési időszak alatt 59 beteg abbahagyta a vizsgálatot (az összes lemorzsolódási arány 24,9%). A legtöbb beteg kiesett a placebo csoportból (42,3%). Legfőbb okaik a fogyás elégtelensége és az elégedetlenség voltak (n = 14). A 4 csoportban összesen 12 egyén visszavonult a mellékhatások (ADR) miatt. Végül 178 beteg fejezte be a vizsgálatot 24 hét után. Ezt a vizsgálati populációt használták a befejezők elemzéséhez.

1. ábra

A betegek beiratkozásának, randomizálásának, a kezelésből való kivonulásnak és az elemzésnek a vizsgálata. * 1 beteg a 2. látogatás előtt kiesett; ** 2 beteg esett ki a 2. látogatás előtt. LTFU = elveszett a nyomon követés; DO = lemorzsolódás; DE = hiányos hatékonyság; ADR = nemkívánatos gyógyszerreakció; AE = nemkívánatos esemény; SAE = súlyos mellékhatás.

A randomizálás utáni 237 beteg kiindulási jellemzőit az 1. táblázat mutatja be. A legtöbb vizsgálati beteg nő volt (75,9%). Az összes beteg átlagéletkora 48,5 ± 10,4 év volt, az átlagos kiindulási BMI 34,6 ± 3,4 kg/m² volt. Az életkor és a kiindulási BMI összehasonlítható volt a négy kezelési csoport között. A betegek 12,2% -a szenvedett 2-es típusú cukorbetegségben és 34,6% -uk magas vérnyomásban, hasonló eloszlásban a négy kezelési ágban (az adatokat nem közöltük).

Asztal 1

Az ITT populáció kiindulási betegjellemzői (n = 237) *

Elsődleges végpont

A betegek átlagos súlya az összes aktív kezelési csoportban folyamatosan csökkent a vizsgálat végéig (2. ábra). Az átlagos testsúlycsökkenés (± SD) 24 hét után 6,5 ± 4,2 kg volt 16 mg katin alatt, 6,2 ± 4,7 kg 32 mg katin alatt és 9,1 ± 5,4 kg 53,3 mg katin alatt, de csak 2,4 ± 5,4 kg volt a placebo csoportban. A kitöltők elemzésében a megfelelő súlycsökkenés 7,6 ± 3,7 kg volt 16 mg katin alatt (n = 48), 7,0 ± 4,6 kg 32 mg katin alatt (n = 49) és 9,8 ± 5,6 kg 53,3 mg katin alatt ( n = 47) vs. 3,7 ± 5,0 kg placebo-kezelés alatt (n = 34). Mindkét elemzési típusban a testsúlycsökkenés az aktív kezelési csoportokban szignifikánsan nagyobb volt a placebóhoz képest (mindegyik p 5% és> 10% 24 hét alatt, szemben az alaptömeggel az ITT (LOCF) populációban. csökkentés dózisfüggő volt. A legmagasabb katinkezelő csoportban 78,3% -uk elvesztette kezdeti súlyának több mint 5% -át, 41,7% -uk pedig több mint 10% -át. A katin-kezelési csoportokban lényegesen több személy súlycsökkenése> 5% volt, és > 10%, mint a placebo csoportban (mindegyik p 5% és> 10% a kiindulási testsúlyból a 24. héten (ITT (LOCF) populáció, n = 237).

Kardiovaszkuláris kockázati tényezők

A lipidparaméterek és az éhomi plazma-glükóz változását az alapszinthez viszonyítva 12 és 24 hét alatt a 2. táblázat mutatja be. A teljes koleszterin és az LDL-koleszterin szignifikánsan alacsonyabb volt a 16 mg-os és az 53,3 mg-os katincsoportokban 12 és 24 hét után. 12 hét elteltével a HDL-koleszterin nem változott jelentős mértékben. A HDL-koleszterin 24 hét után szignifikánsan emelkedett a placebo csoportban és a 32 mg katint kapó csoportban. A trigliceridek száma szignifikánsan csökkent 12 hét után 16 mg katinnal és 24 hét kezelés után 16 mg, 32 mg és 53,3 mg katinnal, de a placebo csoportban a trigliceridekre nem volt hatás. Az éhomi glükóz nem változott, kivéve a 24 hetet a napi 53,3 mg katint kapó csoportban (2. táblázat).

2. táblázat

Az elhízással járó kockázati tényezők változása a kiindulási értékhez képest 12 és 24 hét után (a hátralévő betegek átlag ± SD-je az időpontokban)

Megvizsgáltuk az ITT populációt (N = 237) a vérnyomás és a pulzus változásainak a beavatkozás során (3. táblázat). A négy vizsgálati csoportban az átlagos szisztolés és diasztolés vérnyomás nem csökkent szignifikánsan 12 és 24 hét után a kiindulási értékhez viszonyítva. Azonban azoknál a résztvevőknél, akiknél a kiindulási állapotban magas volt a vérnyomás (szisztolés vérnyomás ≥ 140 Hgmm és