A ketogén étrend szuper-refrakter status epilepticusban szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegeknél lázas fertőzéssel összefüggő epilepszia szindrómában

Absztrakt

Célkitűzés

A ketogén étrend (KD) hatásának és biztonságosságának vizsgálata szuper-refrakter status epilepticusban (SRSE) szenvedő, lázas fertőzéssel összefüggő epilepszia szindrómában (FIRES) szenvedő gyermekek kezelésében.

Módszer

2015. január 1-jétől 2017. október 31-ig tíz, FIRES-ben szenvedő, SRSE-ben szenvedő, súlyos betegségben szenvedő gyermekbeteget vontak be ebbe a vizsgálatba és kezeltek KD-vel. A KD kezelési hatásait folyamatos encephalográfia (CEEG) és amplitúdó-integrált elektro-encephalográfia (aEEG) alkalmazásával értékeltük.

Eredmények

Mind a 10 beteg teljesítette az SRSE diagnosztikai kritériumait FIRES-ben, és a KD beadását követően 24–72 órán belül elérte a ketózist. A CEEG-t és az aEEG-t több héten keresztül ellenőrizték, hogy értékeljék a KD hatékonyságát status epilepticuson (SE). Az SE-t a KD megkezdése után 2–19 napon belül 8 beteg tartalmazta, a másik 2 betegben a KD-t abbahagyták. A 10 beteg egyike súlyos mellékhatásokat mutatott.

Következtetés

A KD alternatív és biztonságos kezelési lehetőség lehet kritikus gyermekkorú SRSE-ben szenvedő, FIRES-ben szenvedő betegeknél.

Háttér

A status epilepticus (SE) a gyermekek egyik legveszélyesebb orvosi vészhelyzete. A szuper-refrakter epileptikus állapot (SRSE) olyan epilepsziás állapot, amely 24 órával vagy annál hosszabb ideig folytatódik vagy ismétlődik az érzéstelenítő terápia megkezdése után, beleértve az érzéstelenítő szerek csökkentését vagy visszavonását [1]. Az SRSE mortalitása 23–85% között mozog [2,3,4], és a jelenlegi terápiák számos hátrányt mutatnak a kezelési eredmények, a káros hatások és az intolerancia szempontjából. Ezért sürgősen alternatív vagy új terápiákat kell kidolgozni a klinikai kezelés megkönnyítése érdekében.

A ketogén étrend (KD) magas zsírtartalmú, megfelelő fehérjetartalmú, alacsony szénhidráttartalmú étrend, és jelenleg biztonságos és hatékony étrendi kezelésként ajánlott krónikus refrakter epilepszia (infantilis görcs, tuberous sclerosis, Doose-szindróma, Dravet-szindróma és fokális epilepszia) esetén gyermekek. A legújabb jelentések azt mutatják, hogy a KD hatékony a tűzálló SE esetében. Megvizsgáltuk a KD hatékonyságát és biztonságosságát 10 SRSE-ben szenvedő gyermeknél lázas fertőzéssel összefüggő epilepszia szindrómában (FIRES), és folyamatos encephalográfiát (CEEG) és amplitúdó-integrált elektro-encephalográfiát (aEEG) alkalmaztunk a kezelés és az eredmény figyelemmel kísérésére és értékelésére.

Betegek és módszerek

Betegek

KD séma

A KD előtt minden beteget átvilágítottak a KD-terápia ellenjavallatain, és 3 napig éheztek, hogy megkönnyítsék a ketózisra való gyorsabb átállást. A KD grammaránya (zsír, szénhidrát és fehérje kombinációja) 4: 1 volt az étrend megkezdéséhez. A KD-t gyomorcsövön keresztül adták be, és glükózmentes gyógyszereket adtak. 12 óránként teszteltük az ujjbegyűlő vércukorszintet és a béta-hidroxi-butirát (BHB) szintjét. Feljegyeztük a szérum elektrolitokat, a testsúlyt és a bevitel-kimenet részleteit. A KD megkezdése után az eredeti anti-epilepsziás és érzéstelenítő gyógyszerek rendjét addig nem változtatták meg, amíg a KD hatékonynak bizonyult.

A rohamok gyakoriságának javulását három kategóriába sorolták: hatékony (rohammentes), részleges hatékony (a rohamok gyakoriságának 50–90% -os javulása) és hatástalan (

Eredmények

Az EEG megváltozik

A KD előtt elvégzett EEG felvételek multifokális interiktális epilepsziás váladékot mutattak, amely összhangban volt a fókuszterületekről származó és az egyoldalú vagy kétoldalú féltekék nagy területein vándorló SE-vel. Az aEEG-ben az SE-t az alsó és a felső margó ismétlődő vagy folyamatos növekedéseként ábrázolták.

Például a 2. esetben a hagyományos EEG megerősítette a fokális régióból származó folyamatos elektrográfiai rohamokat egy második általánosítással és nyilvánvaló klinikai megnyilvánulások nélkül, amelyek megfeleltek az NCSE diagnosztikai kritériumainak. A tipikus fűrészfog mintázatot aEEG trenden mutattuk ki (1. ábra).

étrend

Hagyományos többcsatornás CEEG és aEEG monitorozás. a, b Az aEEG monitorozás ismételten hirtelen emelkedést mutatott a minimális és a maximális amplitúdóban az aktivitási sávon, bár a beteget intravénás midazolámmal és pentobarbitállal kezelték. c, d Az aEEG azt mutatta, hogy a rohamokat kontrollálták a fenntartó adag (3 mg/kg/h) propofol beadása után, míg néhány órával később az SE ismét megjelent, majd a propofol fenntartó adagját 5 mg/kg/h-ra emelték. e Mivel a propofol adagja fokozatosan csökkent, a folyamatos aEEG ismét SE-t mutatott. f A KD 7. napján az aEEG kimutatta, hogy a rohamokat újra kontrollálták, és az aEEG háttere az alvás-ébrenlét ciklusával normalizálódott.

Az MRI megváltozik

A korai MRI a 10 beteg közül 6-ban mutatott rendellenességeket (1. táblázat). Az érintett agyterületek közé tartozott a thalami, a hippocampi, a frontális lebeny, a temporális lebeny és a parietális lebeny (2. ábra). A 6 hónapos követés során kilenc betegnél agyi atrófiákat észleltek enyhe és közepesen súlyos szintek között (2. táblázat).

Az akut állapotban végzett agyi MRI-eredmények (a, b) és krónikus (c, d) szakaszai a roham kezdetekor. a, b Axiális képek, amelyek kóros T2 érzéket mutatnak a frontális és temporális lebenyben, valamint a bilaterális hippocampusban és a thalami-ban (nyilak). c, d Axiális T2 érzékképek, amelyek globális agyi atrófiát mutatnak

A KD hatásai

Az SE-t hatékonyan kontrollálták klinikai és EEG-értékelések során nyolc betegnél, 2–19 napos KD-kezelés után, 6 hónapnál hosszabb ideig nem ismétlődve SE-vel, és a rohammentesség fenntartásának ideje 15 nap és 5 hónap volt. Közülük 7-ben a KD biztonságosan tartott 3–12 hónapig. A 3. esetben az SE-t 15 napos KD-kezelés után hatékonyan kontrollálták, de a KD-t a 27. napon előforduló aritmia miatt abbahagyták. A rohammentesség azonban még 4 hónapig folytatódott akkor is, ha a KD-t abbahagyták. Ezenkívül a KD hatástalan volt a másik két betegnél, és abbahagyták. Meg kell jegyezni, hogy a rohamok 7 betegnél jelentkeztek KD után legalább 15 nap és legfeljebb 5 hónap alatt, és refrakter epilepsziává fejlődtek.

A KD mellékhatásait tekintve 3 esetben vizeletkő, 1 esetben hematuresis fordult elő. A tünetek azonban meglehetősen enyhék voltak, és tüneti kezeléssel enyhíthetők, ami nem vezetett a KD leállításához. Egy másik beteg a ritmuszavar 27 napos alkalmazásakor aritmiában szenvedett, amelyet betegbiztonsági okokból abbahagytak (2. táblázat).

Vita

Az SRSE ellentmondásos klinikai megnyilvánulásokkal és EEG-leletekkel járhat, különösen gyermekeknél. Különböző SE típusok és különféle EEG minták létezhetnek egy betegben. Az SE a betegség bármely szakaszában előfordulhat az érzéstelenítő terápia visszavonása alatt vagy után. Ebben a vizsgálatban az összes beteget nem sikerült kontrollálni az AED-ekkel és az érzéstelenítő terápiával. Ezért szükséges a rohamok figyelemmel kísérése a CEEG alkalmazásával, különösen az NCSE esetében.

A FIRES egy életveszélyes orvosi vészhelyzet, amely lázas betegség után a normális gyermekeket érinti, és ez az SRES egyik fő oka a gyermekintenzív osztályokban (PICU). A TŰZBEN lévő SE rendszeresen néhány hétig tart, és súlyos értelmi fogyatékossággal járó gyógyszerrezisztens epilepsziát okozhat halált vagy előrehaladást. A FIRES etiológiája és patogenetikai mechanizmusa nagyrészt ismeretlen. A CSF-tesztek a legtöbb esetben nem mutattak vírusfertőzés vagy autoimmunitás jeleit. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a lázas epilepszia szindrómában egyes génmutációk, például a PCDH19, SCN1A és POLG, nem felelősek a TŰZEKért [8]. Hat beteg genetikai tesztjének eredménye gén-célzott szekvenálás révén szintén negatív volt ebben a vizsgálatban.

Az akut stádiumú MRI-eredmények normálisak lehetnek. Egyes betegek kóros jelet mutathatnak a bilaterális hippocampus régiókban, az agy szürkeállományában és a mély szürkeállomány magjaiban. Egy korábbi tanulmány arról is beszámolt, hogy a krónikus stádiumban a bilaterális mesialis temporális vagy általános atrófia MRI-lel kapcsolatos megállapítások szerepelnek, és a T2 hiperintenzitások az esetek majdnem felében láthatók [9]. A 10 SRSE-ben szenvedő beteg összhangban állt a FIRES klinikai jellemzőivel. Közülük kilenc eset végül refrakter epilepsziává fejlődött, és enyhe vagy súlyos értelmi fogyatékossággal járt, nyilvánvaló MRI-változással a korai és a késői szakaszban, csak egy beteg kapott kedvező eredményt normál MRI-vel. Ezért az MRI-változás prognosztikai indikátorként használható a TŰZEK számára.

A KD első beadása az 1920-as évekre vezethető vissza, és gyermekek és fiatal felnőttek különféle típusú refrakter epilepsziáinak kezelésére használták [10,11,12,13]. Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a KD sikeresen alkalmazható a FIRES vagy a különböző encephalopathiák által okozott SRSE kezelésére, és jelentős klinikai válaszok a KD megjelenését követő 1–19 napon belül jelentkeztek gyermekgyógyászati ​​esetekben [9, 11, 14]. A jelen vizsgálat 10 betegéből öt gyógyult meg SE-ből a KD megkezdését követő 6–15 napon belül, ami összhangban volt a korábbi vizsgálatokkal. Tudomásunk szerint a KD SE-re gyakorolt ​​hatásának standardizált értékelési kritériumait a korábbi vizsgálatok nem határozták meg [11, 12, 15,16,17,18]. A jelen tanulmány eredményei hasznosak a KD hatékonyságának pontos értékeléséhez a CEEG és az aEEG monitorozás révén, nem pedig klinikai megnyilvánulásokkal, amelyeket nehéz megkülönböztetni és standardizálni.

Korábbi tanulmányok beszámoltak a KD káros hatásairól, ideértve a ketoacidózist, a hipofoszfatémiát, a hipokalaemiát, a magas trigliceridszintet és a hasnyálmirigy-gyulladást [12,13,14,15,16]. Jelen tanulmányban egy alany (3. eset) nyilvánvalóan csökkentette a rohamok aktivitását. A KD a kamrai fibrilláció miatt a 27. napon abbahagyta. A KD kezelés előtt nem volt kórelőzménye a szívbetegségről, családtörténete pedig negatív volt. Ezért az aritmia nem zárható ki a KD mellékhatásaként. A KD beadása szignifikánsan korrelált az elhúzódó QT-vel egy korábbi tanulmányban [19]. Ezért ezeknek a betegeknek a KD-kezelés alatt folyamatos elektrokardiogram-monitorozásra, valamint a klinikai és biokémiai vizsgálatok rutinszerű megfigyelésére van szükség. A vesekő a refrakter epilepsziás gyermekek 3–7% -ánál fordul elő a KD kezelés után [20], de a vizeletkő előfordulása megközelítőleg 30% volt (10 betegből 3), ami jelentősen magasabb, mint az előző szakirodalomban . A hosszan tartó ágynyugalom hozzájárulhat a vizeletkő képződéséhez ezeknél a betegeknél.

Bár a KD képes hatékonyan szabályozni az SE-t, a krónikus epilepszia előfordulása nem akadályozható meg. A KD ebben a vizsgálatban nyolc esetben hatékonyan kontrollálta az SE-t. A rohamok azonban a KD-kezelést követõen 15–5 hónappal ismét megismétlõdtek, és 3 - 12 hónapos KD-kezelés után hét betegnél elkerülhetetlenül refrakter epilepsziává váltak. Ezek az eredmények azt mutatták, hogy a FIRES után ismeretlen további mechanizmusok kapcsolódtak az epileptogenezishez, és további vizsgálatokra van szükség.

Különösen számos korábbi tanulmány tagadta a vizelet ketonjainak szerepét a KD hatékonyságának értékelésében, de megerősítették a vizelet ketonjainak megfelelőségét [21]. A korábbi vizsgálatokkal ellentétben, amelyek vizelet-ketonértékeket alkalmaztak a KD hatékonyságának és káros hatásainak nyomon követésére, a vizelet keton helyett a vér BHB-t vezettük be, mivel a vizeletben található ketózis nem biztos, hogy a hatékonyság jobb mutatója lenne, és kevesebb BHB-mérésre volt szükség a ketózis mértékének felmérésére. A cél vér BHB szintje gyorsan elérõdött a KD megjelenését követõ 1-3 napon belül 3 napos éhezés után, és hipoglikémia nem fordult elõ sorozatunkban. A tanulmány korlátai két pontban foglalhatók össze: Először is, a minta nagysága kicsi volt. Másodszor, a vizelet keton eredményeinek hiánya a vér BHB és a rohamkezelés kimenetelének kapcsolatának értékelésére. További vizsgálatoknak több beteget kell beíratniuk, és meg kell mérniük a vizelet-keton eredményeit, hogy megerősítsék a közöttük fennálló kapcsolatot.

Következtetés

Vizsgálatunk hasznos a KD biztonságos, hatékony kezelésként történő értékeléséhez. Korai meg kell fontolni a KD kezelését gyermekgyógyászati ​​esetekben SRSE-vel FIRES-ben.