A krónikus súlykezelésre jóváhagyott gyógyszerek hatékonyságának összehasonlítása

Weill Cornell Medical College, Endokrinológiai Tanszék, Cukorbetegség és anyagcsere, Átfogó Súlykontroll Központ, New York, New York, USA

Weill ‐ Cornell Medical College, Átfogó Súlykontroll Központ, New York, New York, USA

Weill Cornell Medical College, Endokrinológiai Tanszék, Cukorbetegség és anyagcsere, Átfogó Súlykontroll Központ, New York, New York, USA

Weill ‐ Cornell Medical College, Átfogó Súlykontroll Központ, New York, New York, USA

Közzététel: Rekha Kumarnak nincs releváns pénzügyi kapcsolata, amelyet közzé kellene tennie. Louis Aronne a következőket szeretné közzétenni: Tanácsadási díjak: Arena, Eisai, Ethicon Endo-Surgery Inc., Gelesis, Novo Nordisk, Vivus, Inc., Takeda Pharmaceuticals, Zafgen. Szerződéses kutatás: Aspire Bariatrics, GI Dynamics, Novo Nordisk Tulajdonosi érdekeltség: BMIQ, Myos Corporation, Zafgen Igazgatóság: Myos Corporation, Jamieson.

2013 júniusában az Amerikai Orvosi Szövetség (AMA) és az Amerikai Klinikai Endokrinológusok Egyesülete (AACE) hivatalosan betegségnek minősítette az elhízást. Ez a helyzet tükrözi az AMA által a betegség állapotának kritériumai alapján elvégzett elemzést, amely magában foglalja „a test bizonyos aspektusainak normális működésének károsodását, jellegzetes jeleit vagy tüneteit, valamint károsodását vagy morbiditását”. (1) Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a 30 kg/m 2 vagy annál nagyobb testtömegindexű (BMI) személyt elhízottnak, a 25 kg/m 2 és 30 kg/m 2 közötti BMI-t pedig túlsúly. A testtömeg-indexet nyers mérésként kell használni, szem előtt tartva, hogy használatának bizonyos populációkban korlátai vannak. Vannak elhízottak és egyébként egészséges emberek, és vannak normális testsúlyúak, akik hajlamosak a metabolikus betegségekre. A 2012-ben közzétett Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálatok (NHANES) szerint az amerikai felnőttek egyharmada, valamint hat amerikai gyermek és serdülők egyharmada elhízott (2) .

Az elhízás, különösen a hasi/zsigeri zsír és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD), a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM), az osteoarthritis, a rák bizonyos formái, az alvási apnoe, az asztma és az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) közötti összefüggés összefüggést mutat (3, 4). A túlzott zsírosság a gyulladásgátló citokinek, a trombózis mediátorai, valamint az inzulinrezisztenciát kiváltó hormonok fokozott szekréciójával jár, amely a T2DM előfutára (5-7). A testtömeg 5% és 10% közötti csökkenését klinikailag jelentősnek tekintik a súlycsökkenés ilyen fokú kardiometabolikus kockázatának csökkenése miatt (8, 9) .

Az elhízás kezelésének lehetőségei

Az életmódbeli beavatkozások, beleértve a kalóriahiányos étrendet és a fizikai aktivitást, továbbra is a túlsúlyos és elhízott betegek kezelésének sarokkövei. Az életmód-módosítások azonban nem voltak eredményesek a tartós fogyás sikerében. Ellenszabályozó neurohormonális mechanizmusokat, amelyek célja a zsírtömeg fenntartása túlélési intézkedésként, valamint számos környezeti akadályt azonosítottak a testsúly visszaszerzésének elősegítésére az étrend által kiváltott fogyás után (10, 11). Agresszívebb kezelésekre van szükségünk az elhízás ellen. Az Országos Egészségügyi Intézet Országos Szív-, Tüdő- és Vérintézete azt javasolja, hogy azoknál az egyéneknél, akik 6 hónapos kezelés után nem reagálnak az életmódbeli beavatkozásokra, a BMI> 30 kg/m 2, vagy a BMI> 27 kg/kg m 2 és súlyindukált társbetegség esetén súlycsökkentő gyógyszereket adhatnak a kezelési tervükhöz (12) .

A farmakoterápia célja nem csupán a súlycsökkentés, hanem még fontosabb az elhízással járó társbetegségek, például hiperglikémia, hiperlipidémia és érelmeszesedéses szívbetegségek javítása. A betegeknek és az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az elhízás krónikus betegség, amely hosszú távú kezelést igényel. Meg kell érteniük azt is, hogy a jelenlegi gyógyszeres kezelések hatékonysága a sikeres betegek többségében a testtömeg-veszteség 5-10% -ára korlátozódik. A gyógyszereket csak az egészséges életmód megváltoztatásának kiegészítéseként szabad használni, ideértve a napi aktivitás növekedését és a kalóriahiányos étrendet.

Az elhízás farmakológiai kezelésében lenyűgöző előrelépés történt az elmúlt években. Ezek az előrelépések 4 új gyógyszer jóváhagyását jelentik a krónikus testsúly kezelésében: fentermin/topiramát, lorcaserin, buproprion/naltrexon és 3,0 mg liraglutid. Ezzel összesen 5 lehetőség áll rendelkezésre a choni testsúly kezelésében. Ennek az 5 szernek különálló hatásmechanizmusa van, változó a káros hatásprofilja, valamint terápiás hatékonysági tartománya van. Itt a rendelkezésre álló szerek hatékonysági jellemzőire összpontosítunk, amelyek krónikus testsúly-szabályozásra szolgálnak. A folyóirat egy későbbi cikke a biztonságot és az tolerálhatóságot tárgyalja, ezért ezeket a témákat elkerüljük.

A testtömeg neurohormonális szabályozása

A testtömeg/zsírtömeg homeosztatikus kontroll alatt áll, és elhízott állapotban ez a homeosztázis szabályozatlan (13). A hipotalamuszban két idegsejt van, amelyek integrálják a zsírsejtből, a bélből és a hasnyálmirigyből származó perifériás jelekből származó információkat annak érdekében, hogy a termogenezissel szabályozzák az étvágyat és az energiafelhasználást. A perifériától a hipotalamusz magig terjedő különböző területek a jelenlegi elhízás elleni gyógyszerek célpontjai (14) .

Jóváhagyott gyógyszerek a krónikus súlykezeléshez

Orlisztát (vényköteles termékként forgalmazzák Xenical néven)

2012 előtt a piacon egyetlen, hosszú távú alkalmazásra szánt súlycsökkentő gyógyszer az orlisztát volt, amelyet az FDA 1999-ben jóváhagyott (15). Az orlisztát elősegíti a fogyást azáltal, hogy gátolja a gasztrointesztinális lipázokat, ezáltal csökkentve a zsír felszívódását a gyomor-bél traktusból. Átlagosan napi háromszor 120 mg orlisztát 30% -kal csökkenti a zsír felszívódását (16). Az Orlistat napi háromszor alacsonyabb, 60 mg-os dózisban, az úgynevezett Alli néven, az Egyesült Államokban vény nélkül kapható (17). Számos vizsgálat alátámasztotta az orlisztát hatékonyságát, mint a fogyás és a fenntartás támogatását. A XENDOS vizsgálatban 4 év után az orlisztáttal kezelt betegek (naponta háromszor 120 mg) 5,8 kg-ot fogytak, míg a placebo csoportban 3,0 kg-ot (P 5% és 10%. 4 év után az orlisztátos betegek 52,8% -a 5% -ot, 26,2% -a pedig kezdeti testtömegének 10% -át vesztette el. A fogyás elősegítése és a fogyás fenntartása mellett az orlisztátról kimutatták, hogy javítja az inzulinérzékenységet és csökkenti a szérum glükózszintjét. A XENDOS vizsgálatban a cukorbetegség kumulatív előfordulása 9,0% volt a placebo plusz étrend és életmód csoportban, és 6,2% az orlisztát kapó betegeknél. Ez az eredmény 37,3% -os kockázatcsökkenésnek felel meg (P= .0032) (18) .

Fentermin/topiramát

Az FDA 2012-ben alacsony dózisú, szabályozott felszabadulású fentermint és topiramátot (egy kapszulaként) hosszú távú elhízási kezelésként hagyott jóvá olyan felnőttek számára, akiknek testtömeg-indexe ≥30 kg/m 2 vagy testtömeg-indexük ≥27 kg/m 2 legalább 1 súlyhoz kapcsolódó komorbiditással. A fentermin egy adrenerg agonista, amely elősegíti a súlycsökkenést a szimpatikus idegrendszer aktiválásával és az endorfinok felszabadulásával, az ezt követő táplálékbevitel csökkenésével és a nyugalmi energiafelhasználás növekedésével. Ez az anorektikus vagy orexigén peptidek aktivitásának modulálásával történik a hipotalamusz magokban (14). A topiramát egy FDA által jóváhagyott gyógyszer az epilepszia és a migrén megelőzésére, amelyről kimutatták, hogy csökkenti a testtömeget, elősegítve az ízlelést és a kalóriabevitelt. A fentermin/topiramát 4 adagban kapható: 3,75/23 mg (kezdő adag), 7,5/46 mg (legalacsonyabb kezelési adag), 11,25/69 mg vagy 15/92 mg (maximális kezelési adag).

Az 52 hetes CONQUER vizsgálatban 2487 olyan beteg került randomizálásra, akik elhízottak, átlagosan 36,6 kg/m mg), vagy a maximális kezelési dózis (15/92 mg), amelynek eredményei 6,6% és 8,6% placebót vontak le a súlycsökkenésről az alacsonyabb dózisú, illetve a maximális dózisú karokban (19). A CONQUER vizsgálat kétéves meghosszabbítását tették közzé (SEQUEL), amely azt mutatta, hogy a 2 éves átlagos placebo a felső csoportban 8,7% -os, a közepes dózisú csoportban 7,5% -os súlycsökkenést von le (20). .

A szisztolés és a diasztolés vérnyomás, a trigliceridek növekedését és a HDL nagyobb növekedését figyelték meg a fenterminnel/topiramáttal kezelt egyéneknél a placebóval összehasonlítva a CONQUER vizsgálatokban (19). Az éhgyomri glükóz- és inzulinszint javulását a SEQUEL vizsgálatban észlelték, és a 2-es típusú kezelési csoportban a 2-es típusú cukorbetegség progressziójának 54% -os és 76% -os csökkenését figyelték meg a kiinduláskor cukorbetegek nélkül (20 .

Lorcaserin (Belviq ® néven forgalmazzák)

A Lorcaserint, a szelektív szerotonin 2C receptor agonistát az FDA 2012-ben jóváhagyta az elhízás hosszú távú kezelésére. A Lorcaserin szelektíven aktiválja a központi szerotonin 2C receptort a 2A és 2B receptorokon keresztül. A Lorcaserin csökkenti az étvágyat azáltal, hogy a hipotalamusz anorexigén pro-opiomelanokortin (POMC) neuronjain az 5HT ‐ 2C receptorokhoz kötődik (22). A nem szelektív szerotonerg agonisták, a fenfluramin és a dexfenfluramin szintén súlycsökkenést okoztak, de növelték a szerotoninnal társított szívbillentyű-betegség kockázatát, amely potenciálisan az 5HT-2B receptor közvetítésével valósulhat meg (23). A szerotonin 2C receptor szelektív agonizmusa miatt a lorcaserinnek nem szabad szívbillentyű hatással bírnia, és a fejlesztési program ezen lehetőség kizárására összpontosított, de hosszú távú adatokra lesz szükség. A Lorcaserin egy 10 mg-os tabletta, amelyet naponta kétszer kell bevenni (22) .

A III. Fázisú kettős-vak, placebo-kontrollos BLOOM-vizsgálatba 3182 olyan túlsúlyos vagy elhízott felnőtt vett részt, akik 52 héten keresztül kaptak 10 mg lorcaserint naponta vagy placebót 52 héten keresztül, diétával és testmozgással együtt. Az 52. héten az összes személyt további egy évre randomizálták placebóra vagy lorcaserinre. Egy év múlva az átlagos placebóból kivont súlycsökkenés 3,6% volt, és a lorcaserint szedő alanyok 47% -a vesztett> 5% -ot, szemben a kontrollcsoport 20,5% -ával. Azok az alanyok, akiknél az 1. évben súlycsökkenés> 5% volt, és a lorcaserin-kezelést a 2. évben fenntartották, jobban meg tudták tartani a fogyásukat, mint azok, akiket placebóra váltottak (24) .

A BLOOM vizsgálati eredmények szintén szignifikáns változásokat mutattak a HbA1c, az összkoleszterin, a vérnyomás, a trigliceridek és a pulzusszám tekintetében a lorcaserin és a placebo csoportban. A BLOOM-DM vizsgálatot elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél végezték. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy 52. héten a napi kétszer 10 mg lorcaserinnel kezelt betegek 37,5% -a súlycsökkenést mutatott> 5% -kal, ami több mint kétszerese volt a placebo csoportban mért százalékának. A lorcaserint szedőknél a HbA1c csökkenése 0,9% volt, szemben a placebo csoport 0,4% -os csökkenésével (25) .

Bupropion/Naltrexone (Contrave ® néven kerül forgalomba)

A COR-Diabetes vizsgálatban a bupropion/naltrexon kezelésben részesülő betegek 44,5% -a testtömegének ≥5% -át vesztette el 56 hét után, szemben a placebóval kezelt betegek 18,9% -ával (P (30) A bupropion/naltrexont használó betegeknél a HbA1c 0,6% -os csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest, szemben a placebó 0,1% -os csökkenésével. Az összes COR vizsgálatban másodlagos kardiovaszkuláris végpontok teljesültek, beleértve a derék kerülete (WC), a zsigeri zsír, a HDL koleszterin és a trigliceridek statisztikailag szignifikáns javulását (31) .

Liraglutid 3.0) mg (a Saxenda ®-nál forgalmazva)

A liraglutid 3,0 mg-ot az Egyesült Államok FDA 2014 decemberében hagyta jóvá. Ez egy GLP-1 receptor agonista és 97% -ban homológ a natív GLP-1-vel. A liraglutidot 2-es típusú cukorbetegség esetén legfeljebb 1,5 mg dózisban alkalmazták. Azok a mechanizmusok, amelyek révén a GLP-1 receptor agonisták közvetítik a fogyást, még nem teljesen ismertek. Állatkísérletek során a liraglutid perifériás beadása az étvágyat szabályozó specifikus agyi régiókban történő felvételt eredményezi, beleértve a hipotalamuszt is. Egy elhízott, cukorbetegség nélküli egyének bevonásával végzett vizsgálat kimutatta, hogy a 3,0 mg/nap liraglutid elnyomta az akut táplálékfelvételt (−16% -os csökkenés), a szubjektív éhséget (az alany által jelentett jóllakottság, teltség, éhség és a várható élelmiszer-fogyasztás alapján értékelték) és a késleltetett gyomorürülést. Ezzel szemben a 3,0 mg/nap liraglutiddal kezelt alanyok energiafogyasztása csökkent, még akkor is, ha a súlycsökkenést korrigálták, ami valószínűleg a metabolikus alkalmazkodást tükrözte.

A liraglutid III fázisú vizsgálatokban túlsúlyos és elhízott populációk vettek részt, ideértve azokat a társbetegségeket is, mint például prediabetes magas vérnyomás és diszlipidémia, 2-es típusú cukorbetegség vagy súlyos obstruktív alvási apnoe (SCALE alvási apnoe). Ezekben a vizsgálatokban a 3,0 mg liraglutid nagyobb, körülbelül –5% -os súlyvesztéssel járt, összehasonlítva a placebóval és az azonos életmódbeli beavatkozással. Ezekben a vizsgálatokban a teljes átlagos súlyvesztés a kiindulási értékhez képest −6% és −8% között van, 3,0 mg liraglutid mellett.

Egy tanulmány tesztelte a 3,0 mg liraglutid és a placebo hatását alacsony kalóriatartalmú étrenden végzett sikeres kezdeti fogyás után. Azokat a személyeket, akik ≥5% -os súlycsökkenést értek el a 4–12 hetes bejáratási időszakban (a beiratkozottak 77% -a érte el ezt a referenciaértéket), véletlenszerűen vagy 3,0 mg liraglutidra, vagy placebóra osztották; mindkét csoport diétás és testedzési tanácsokat kapott. Az átlagos (± szórás) százalékos testsúlycsökkenés a befutási időszakban −6,0% (± 0,9) volt, és a randomizálást követő 56 hetes terápia után a liraglutid 3.0 csoportba tartozó alanyok további −6,2% -ot (± 7,3) vesztettek összehasonlítva a –0,2% -kal (± 7,0) a placebo csoportban (20).

A Saxenda® felírási információinak adatai megerősítik a derék kerülete, a szisztolés és diasztolés vérnyomás, az LDL és HDL koleszterin és trigliceridek javulását. Megjegyzendő, hogy a pulzus a liraglutid 3.0-val a súlycsökkenés ellenére percenként 2-3 ütéssel növekszik. A liraglutid 3.0 súlycsökkenéstől független hatással van a glikémiás kontrollra, a glikémiás intézkedések javulásával.

Összegzés

Először az elhízott betegek részesülhetnek 5 különböző FDA által jóváhagyott farmakológiai szerből a krónikus testsúly kezelésében (1. táblázat). Bár a III. Fázisú klinikai vizsgálatok során ezeknek a gyógyszereknek a fogyása a teljes testtömeg-veszteség 5–10% -ára korlátozódott, a betegek képesek nagyobb súlycsökkenésre, ha a diéta, a testmozgás és a többféle gyógyszer együttes megközelítését alkalmazzák. A fentermin lorcaserinhez történő hozzáadásával végzett kísérleti vizsgálat a súlycsökkenés dupláját eredményezte, mint a lorcaserin önmagában (32). A fentermin/topiramát kombináció alkalmazásával a teljes testtömeg nagyobb százaléka veszít el, mint az orlisztát, a lorcaszerin és a bupropion/naltrexon, de több ellenjavallat van a használatára és az adrenerg agonizmus következtében lehetséges kardiovaszkuláris káros hatások. A Lorcaserin és a bupropion/naltrexon hasonló súlycsökkenést eredményezett, de eltérő káros hatásprofilok vannak, és más pszichiátriai gyógyszerekkel való kölcsönhatások kizárhatják az egyik alkalmazását a másik felett. Az elhízás kezelésére szolgáló gyógyszer kiválasztásakor több tényezőt is figyelembe kell venni, például társbetegségeket, gyógyszerkölcsönhatásokat és a lehetséges káros hatások kockázatát.