A makrotápanyag-bevitelhez társított FGF21 genotípus módosítja a súlycsökkentő étrend hatásait a központi zsírtartalom és a testösszetétel 2 éves változásaira: A POUNDS elveszett próbája

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS A 21-es fibroblaszt növekedési faktor (FGF21) részt vesz az energiaegyensúly és a zsíranyagcsere szabályozásában. Korábbi, genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatunk az FGF21 régióban genetikai variánsokat azonosított, amelyek makrotápanyagok bevitelének preferenciájához kapcsolódnak. Vizsgáltuk, hogy a 2 éves randomizált diétás beavatkozási vizsgálat során a makrotápanyagok bevitelében változó súlycsökkentő étrend FGF21 módosított hatásai az adipozitás változására.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK Az FGF21 rs838147-et genotípusba soroltuk 715 túlsúlyos vagy elhízott egyénnél, akiket a négy diéta egyikébe osztottak be, amelyek makrotápanyag-tartalma változó. A testösszetétel értékelésére DEXA-vizsgálatot végeztek.

EREDMÉNYEK Jelentős kölcsönhatást figyeltünk meg az FGF21 genotípus és a szénhidrát/zsír bevitel között a derék kerületének (WC), a teljes zsírtömeg százalékának és a törzszsír százalékának 2 éves változásán (P = 0,049, P = 0,001 és P = 0,003) interakcióra, ill. Az alacsony szénhidráttartalmú/magas zsírtartalmú étrendre adott válaszként az rs838147 szénhidrát-bevitel-csökkenő C-alléljának hordozása marginálisan a WC kevesebb csökkenésével (P = 0,08) és szignifikánsan a teljes zsírtömeg kevesebb csökkenésével (P = 0,01) volt összefüggésben. ) és a törzszsír (P = 0,02). Ezekkel az eredményekkel ellentétes genetikai összefüggéseket figyeltek meg a magas szénhidráttartalmú/alacsony zsírtartalmú étrend csoportban; a C allél hordozása a WC, a teljes testzsír-tömeg és a törzszsír nagyobb mértékű csökkenésével járt.

KÖVETKEZTETÉSEK Adataink azt sugallják, hogy az FGF21 genotípusok kölcsönhatásba léphetnek az étrend szénhidrát- és zsírbevitelével a központi zsírtartalom és a testzsír-összetétel változásánál. Az alacsony kalóriatartalmú, magas szénhidráttartalmú és alacsony zsírtartalmú étrend előnyös volt a túlsúlyos vagy elhízott egyének számára, akik az FGF21 variáns szénhidrát bevitelét csökkentő allélját hordozták a testösszetétel és a hasi elhízás javítása érdekében.

Bevezetés

A makrotápanyagok, beleértve a zsírt, a szénhidrátot és a fehérjét, elsődleges energiaforrások, és központi szerepet játszanak az energiaegyensúly meghatározásában, amely szabályozza a testzsír felhalmozódását és a testsúlycsökkentést (1,2). Nemrégiben végzett, a genom egészére kiterjedő asszociációs tanulmányainkban (GWAS) azonosítottuk a fibroblaszt 21-es növekedési faktor (FGF21) génhez közeli szekvencia polimorfizmusokat, amelyek makrotápanyagok bevitelével társultak (3,4). Vizsgálataink következetesen megmutatták, hogy az FGF21 régió genetikai variációja szénhidrát- vagy zsírbevitelhez kapcsolódott (3,4). Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy az FGF21 keringő szintje emelkedett a szénhidrátbevitelre reagálva (5,6), és újabb tanulmányok lehetséges mechanizmusokat biztosítottak az FGF21 szerepének az „édes ízpreferencia” szabályozásában (7–9).

Az FGF21 nagy érdeklődést váltott ki az egész test metabolikus szabályozójaként az energiaegyensúly és a zsíranyagcsere szempontjából (10,11), valamint terápiás lehetőségként az elhízás kezelésében is (10). Számos tanulmány kimutatta, hogy az FGF21 megemelkedett vérkoncentrációja pozitívan korrelált a BMI-vel (12–16), a derék kerületével (WC) (12,14,16,17), a zsírtömeggel (13,16) vagy a zsigeri zsírterülettel (18, (19), amely elhízást javasol FGF21-rezisztens állapotként (20). Egy tanulmány szignifikáns összefüggést mutatott ki a keringő FGF21 szint és az éhgyomor által közvetített fogyás között egészséges egyéneknél (21).

Bár meggyőző bizonyítékok azt mutatják, hogy a táplálkozási beavatkozások a makrotápanyagok módosításával elősegíthetik a súlycsökkenést és javíthatják a testzsír-eloszlást (2,22,23), az étrendi beavatkozásokra már régóta figyeltek fel jelentős egyéni különbségeket, és a genetikai variációk legalább részben figyelembe vehetik olyan eltérésért. Feltételeztük, hogy a makrotápanyagokkal társított FGF21 genotípus módosíthatja az étrendi beavatkozások makroelem-bevitelben változó hatásait az adipozitás és a testösszetétel változására. A túlsúly megelőzése az új táplálkozási stratégiák (POUNDS) segítségével Az elveszett vizsgálat eddig az egyik legnagyobb randomizált intervenciós kísérlet, amely összehasonlította a makrotápanyagokban eltérő étrendeket a hosszú távú fogyás során (24). Ebben a tanulmányban azt vizsgáltuk, hogy a POWDS Lost vizsgálat során a súlycsökkentő étrend FGF21 génnel módosított, GWAS által azonosított makrotápanyag-bevitelhez kapcsolódó variánsa az adipozitás és a testösszetétel javulásában.

Kutatási tervezés és módszerek

A tanulmány résztvevői

A jelenlegi tanulmányban 715 túlsúlyos vagy elhízott (átlagéletkor 50,9 [SD 9,3] év) egyének adatait vizsgáltuk, akik genotipizálási adatokkal rendelkeztek az FGF21 rs838147 variánsról az alapvizsgálat során. A vizsgálatban résztvevők közül 573 (80%) fehér volt, 106 (15%) afro-amerikai, 25 (3%) spanyol, 11 (22%) ázsiai vagy más etnikai csoport volt önértékelés szerint. A WC-adatok 639 egyén számára álltak rendelkezésre 6 hónapos, 541-nél pedig 2 évesen. A testösszetétel értékeléséhez a teljes vizsgálati résztvevő ~ 50% -ának megfelelő véletlenszerű mintát választottak ki a zsírtömeg és a sovány tömeg DEXA-vizsgálatának elvégzésére az alapvonalon, valamint 6 hónap és 2 év randomizálás után (25). A DEXA-vizsgálatot 373-ban, a kiindulási vizsgálatnál 297-ben, 6 hónap múlva 297-ben és 2 év múlva 211-ben végezték el.

Mérések

A testsúlyt és a WC-t a kiinduláskor, 6, 12, 18 hónap és 2 év alatt mértük. A magasságot az alapvizsgálaton mérték. A BMI-t a kilogrammban kifejezett tömeg és a magasság négyzetméterének (kg/m 2) hányadosa alapján számítottuk. A DEXA vizsgálatot egy éjszakai böjt után Hologic QDR 4500A (Hologic, Inc.) segítségével végeztük. A teljes zsírtömeget, a teljes sovány tömeget, az egész test teljes zsírtömeg-százalékát és a törzs zsírszázalékát mértük kiinduláskor, 6 hónapos és 2 éves követés során. Az étrendbevitelt az összes résztvevő 50% -ának véletlenszerű mintájában értékelték az 5 napos étrendrekordok áttekintésével a kiindulási helyzetben, és 24 órás visszahívással egy telefonos interjú során, 3 egymást követő napon, 6 hónapos és 2 éven keresztül, hogy értékeljék az étrendi beavatkozási program betartása.

Genotipizálás

A QIAamp Blood Kit (Qiagen) alkalmazásával a centrifugált vér buffy coat frakciójából DNS-t nyertünk ki. Korábban beszámolt egy nukleotid polimorfizmusunkat (SNP) az rs838147 FGF21 lokuszban genotipizáltuk (3). A genotipizálást az OpenArray SNP Genotiping System (BioTrove) segítségével végeztük. Az rs838147 C allélje alacsonyabb szénhidrát bevitelhez kapcsolódott (3). A genotípus sikere 99% volt. A genotípus gyakorisága Hardy-Weinberg egyensúlyban volt az összes vizsgálatban résztvevő vagy két fő (fehér és afroamerikai) etnikai csoport között (P> 0,05).

Statisztikai analízis

A vizsgálat résztvevőinek jellemzői az alapvizsgálaton az FGF21 rs838147 genetikai variáns szerint

Jelentős kölcsönhatásokat találtunk a genotípus és az alacsony/magas szénhidráttartalmú étrend között a WC, az összes zsír, a teljes zsírtartalom, az összes zsír tömegszázalékának és a törzs zsírszázalékának 2 éves változásain (Pinteraction = 0,049, 0,004, 0,003, 0,001 és 0,003, az 1. modellben) (2. táblázat). Az alacsony szénhidráttartalmú étrendre reagálva az FGF21 variáns növekvő számú C allélje szignifikánsan összefüggésben állt a WC, az összzsír, az összes zsírtömeg százalék és a törzszsír százalék növekedésével 2 év múlva. Ezzel szemben a C allél hordozása negatívan kapcsolódott ezeknek az eredményeknek a változásához a magas szénhidráttartalmú étrendre reagálva (2. táblázat és 1. ábra). A BMI további kiigazítása a kiindulási alapon a 2. modellben kissé gyengítette az összefüggést, bár a genotípus és az alacsony/magas szénhidráttartalmú diéta közötti kölcsönhatások P-értékei a testösszetétel 2 éves változásaiban továbbra is szignifikánsak voltak. A kiindulási teljes energiafogyasztás további kiigazítása nem változtatta meg jelentősen az eredményeket (az adatokat nem mutatjuk be). Amikor az elemzést csak fehér egyének körében végeztük, alapvetően hasonló eredményeket figyeltünk meg, szignifikáns kölcsönhatásokkal, a teljes zsír, a teljes zsírtartalom, a teljes zsírtömeg százalékos és a törzs zsírszázalékának 2 éves változása esetén (az összes Pinteraction táblázat megtekintése:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Az FGF21 genetikai variáns hatása a testtömeg, a WC és a testösszetétel változásaira alacsony vagy magas szénhidráttartalmú étrendre adott válaszként 2 éves diétás beavatkozás során

Változások a WC-ben (A), a teljes zsírtömeg-százalékban (B) és a törzs zsír-százalékában (C) az FGF21 rs838147 genetikai variáns és az alacsony vagy magas szénhidráttartalmú étrend szerint 2 éves diétás beavatkozáskor (fehér oszlopok, FGF21 rs838147 TT genotípus; szürke sávok, TC genotípus; fekete sávok, CC genotípus). Az adatok a kiindulási vizsgálatkor az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás és a BMI alapján történő kiigazítást követően átlagértékek és az alapvizsgán a megfelelő kimeneti tulajdonságok értéke. CHO, szénhidrát.

Lineáris vegyes modelleket is elvégeztünk, integrálva az intézkedéseket 6 hónap és 2 év alatt, hogy értékeljük a genetikai asszociációk pályáját az eredményekkel az étrendi beavatkozás során (2. ábra). Egyrészt a gén-diéta interakciós mintázatok a WC-n 6 hónap és 2 év alatt konzisztensek voltak, de a résztvevők a 6 hónap és 2 év alatt visszanyerték a WC-t (2A és B ábra). Másrészt szignifikáns genotípus-idő interakciókat figyeltünk meg, különösen az alacsony zsírtartalmú étrend-csoport (2C és E ábra) és a magas szénhidráttartalmú étrend-csoport (2D ábra) között a teljes zsírtömeg-százalék és a törzszsírszázalék-változások tekintetében. és F) a 2 éves pályákon. A genotípus – idő interakciók eredményei még az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a BMI és az alapvizsgán a megfelelő kimeneti tulajdonságok értékeinek kiigazítása után is szignifikánsak voltak; a testzsír-összetétel javulásával járó genetikai asszociációk 2 évnél erősebbnek tűntek, mint 6 hónaposan (2C – F. ábra). Különösen az alacsony szénhidráttartalmú étrend csoportban a C allél nélküli egyének (2C. És E ábra, szaggatott vonal) 6 hónaptól 2 évig továbbra is vesztették az összes zsírtömeget és a törzszsírt.

A WC (A és B), az összes testzsír-tömegszázalék (C és D) és a törzszsírszázalék (E és F) pályái az FGF21 rs838147 variáns szerint az alacsony vagy magas szénhidráttartalmú étrendre adott válaszként a 2 éves beavatkozás során értékelés (fekete kör és folytonos vonal, CC genotípus; szürke kör és szürke folytonos vonal, TC genotípus; fehér kör és szaggatott vonal, TT genotípus). Az adatok az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a BMI kiigazítása után az alapvizsgálaton az átlag ± SE és az alapvizsgán a megfelelő kimeneti tulajdonságok értéke. P az interakcióra (genotípus × idő) az életkor, nem, etnikai hovatartozás és BMI kiigazítása után az alapvizsgán: P> 0,05 (nem szignifikáns) A és B esetében; P 0,05 (nem szignifikáns) A és B esetén; P = 0,006 a C esetében; P = 0,01 D és E esetében; és P = 0,02 az F esetében.

Következtetések

Ebben a vizsgálatban, az egyik legnagyobb randomizált étrendi beavatkozási kísérletben a fogyás során, azt tapasztaltuk, hogy a makrotápanyagok beviteléhez kapcsolódó FGF21 genotípus szignifikánsan kölcsönhatásba lépett az étrend szénhidrát/zsír bevitelével a központi zsírtartalom és a testösszetétel változása során. Az alacsony szénhidráttartalmú/magas zsírtartalmú étrendre válaszul az rs838147 szénhidrát-bevitel-csökkenő C-alléljának növekvő száma a WC, az egész test vagy a törzs zsírjának kevesebb csökkenésével járt együtt. Ezzel szemben ellentétes genetikai hatásokat észleltek ezekre az eredményekre a magas szénhidráttartalmú/alacsony zsírtartalmú étrendre adott válaszként; a C allél hordozása a WC, az egész testzsír és a törzszsír nagyobb mértékű csökkenésével járt.

Ezenkívül azt tapasztaltuk, hogy a genetikai hatások ellentétesek voltak az étrendi szénhidrátbevitel függvényében az adipozitás mérésének javításában. Egy ilyen ellentétes genetikai hatást részben a „differenciális érzékenységi hipotézissel” (32–34) lehet magyarázni, amely elmélet azt sugallja, hogy a géneket „plasztikusként” lehet elképzelni, mivel a genetikai kockázatot környezeti tényezők, például étrendi tényezők módosíthatják. . Néhány embert jobban befolyásolhat a környezeti kitettség a genetikai felépítés miatt, jobb és rosszabb módon, attól függően, hogy milyen környezetnek vannak kitéve (33). Megfigyeltük, hogy a szénhidrátcsökkentő allél hordozói ellentétes választ mutattak a diétás beavatkozásokra, amelyek szénhidrát-bevitele változó; feltételezzük, hogy a magas vagy alacsony szénhidrátbevitel eltérően módosíthatja az FGF21 gén funkcióját vagy aktivitását a variáns alléllel. További vizsgálatok szükségesek az ilyen posztulációk tesztelésére.

Jelentős gén-diéta kölcsönhatásokat is megfigyeltünk, különösen a testzsír-összetétel és a WC-k között. Korábbi tanulmányok azt sugallták, hogy az FGF21 közvetlenül hat a zsírszövetre, és hogy az FGF21 súlycsökkentő hatását részben közvetítheti a zsírszövetben termogenezis indukciója és a fehér zsírszövet barnulása (11, 26, 35). Egy tanulmány kimutatta, hogy az FGF21 szintek valamivel jobban korreláltak a WC-vel, mint a BMI-vel, és hogy a WC szignifikánsan pozitívan társult a szérum FGF21 szintjével, még a BMI-hez való igazítás után is (12). Beszámoltak arról, hogy az FGF21 plazmakoncentrációja pozitívan kapcsolódik mind a BMI-hez, mind a zsírtömeghez, míg csak a testzsír-tömeg volt prediktív a plazma FGF21-koncentrációra, amikor az elemzés a kovariátokra korrigált (13). Ezek az adatok együttesen azt sugallják, hogy az FGF21 genotípus különösen befolyásolhatja a testzsír bizonyos összetételét, függetlenül a teljes testtömegtől. Tovább kell vizsgálni, hogy az energia kiadások változásai hozzájárulnak-e eredményeink magyarázatához.

Érdekes módon lineáris vegyes modellekkel végzett elemzésünk szignifikáns genotípus-idő kölcsönhatást jelzett, alátámasztva, hogy a gén-diéta kölcsönhatás 2 évnél erősebb lett, mint 6 hónapnál. A POUNDS Lost vizsgálat résztvevői 6 hónapról 2 évre visszanyerték testsúlyukat (24). Mindazonáltal azt tapasztaltuk, hogy a C-allél nélküli hordozók az alacsony szénhidráttartalmú/magas zsírtartalmú étrend csoportban továbbra is csökkentették a testzsír és a törzszsír mennyiségét, annak ellenére, hogy 6 hónaptól 2 évig visszanyerték a testsúlyukat és a WC-t. Bár az ilyen megfigyelések hátterében álló mechanizmusok továbbra sem tisztázottak, adataink arra utalnak, hogy az FGF21 összekapcsolása az általános testtömeggel és a testzsír specifikus összetételével különböző utakkal járhat. Mivel az FGF21 különböző metabolikus funkciókkal rendelkezik több célszervben, beleértve a májat és az agyat is (26,36–38), további vizsgálatok szükségesek a posztulációk igazolására.

Legjobb tudásunk szerint ez az első olyan tanulmány, amely a túlsúlyosak körében végzett nagy és hosszú távú randomizált vizsgálatban a makrotápanyagok bevitelével összefüggő FGF21 genetikai variáció és az étrendi szénhidrát/zsír bevitel közötti jelentős kölcsönhatásokat mutatja be a testösszetétel és a központi elhízás javulásában. vagy elhízott egyének. A növekvő bizonyítékok azt mutatják, hogy az FGF21 potenciális lehet az elhízással összefüggő anyagcsere-betegségek kezelésében (10,37–39); tanulmányunk új adatokat szolgáltat az FGF21 genotípust figyelembe vevő lehetséges precíziós diétás beavatkozások alátámasztására.

Ennek ellenére ennek a tanulmánynak számos korlátozását is figyelembe kell venni. Ebben a vizsgálatban nem mértük a keringő FGF21 koncentrációkat, ami korlátozta képességünket a lehetséges mögöttes mechanizmusok feltárására. Ezenkívül a vizsgálatban résztvevőink 80% -a fehér volt, és a genotípus megoszlása etnikumokonként eltérő volt. Fehéreknél végzett alcsoport elemzésünk hasonló eredményeket mutatott; mindazonáltal azt, hogy megállapításaink általánosíthatók-e más etnikumok számára, tovább kell vizsgálni.

Összefoglalva, tanulmányunk kimutatta, hogy az étrendi szénhidrát- és zsírbevitel egy 2 éves étrendi beavatkozás során módosította az FGF21 genotípus hatását a túlsúlyos vagy elhízott egyének központi zsírosodásában és testzsír-összetételében bekövetkezett változásokra. Eredményeink azt sugallják, hogy a magas szénhidráttartalmú/alacsony zsírtartalmú étrend előnyös lehet a túlsúlyos vagy elhízott egyének számára, akik az FGF21 variáns szénhidrát bevitelét csökkentő allélját hordozzák a testzsír-összetétel és a hasi elhízás javítása érdekében.

Cikk információk

Köszönetnyilvánítás. A szerzők köszönetet mondanak a vizsgálat valamennyi résztvevőjének az odaadásért és a kutatáshoz való hozzájárulásáért.

Finanszírozás. A tanulmányt a Nemzeti Szív-, Tüdő- és Vérkutató Intézet (HL-071981, HL-034594, HL-126024), az Országos Diabétesz- és Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézete (DK-091718, DK) támogatja. -100383, DK-078616), a Boston Obesity Nutrition Research Center (DK-46200) és az Egyesült Államok – Izrael Binacionális Tudományos Alapítvány 2011036. támogatása. a Japán Tudományfejlesztési Társaság tudományos kutatási támogatásának kedvezményezettje. L.Q. az American Heart Association Scientist Development Award (0730094N) díjazottja. A szponzoroknak nem volt szerepük a vizsgálat megtervezésében vagy lebonyolításában.

Érdeklődési kettősség. A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.