A malária paraziták zsírmáj stádiuma

A II. Típusú zsírsav-bioszintézis útjának (FAS-II) felfedezése malária parazitákban reményeket keltett abban, hogy ezek az enzimek új célpontot képezhetnek a terápiás beavatkozás szempontjából. Két csoport jelent be most Cell Host & Microb és Sejtes mikrobiológia a FAS-II rendszer követelményéről a parazita életciklusában.

zsírmáj

A parazitákat egy szúnyogcsípés juttatja az emlős gazdaszervezet bőrébe, majd megfertőzi a májat és behatol a hepatocitákba. Ez merozoiták termeléséhez vezet, amelyek képesek megfertőzni az eritrocitákat, ami malária tüneteit eredményezi. A későbbi szexuális szakaszok és a szúnyogba történő átvitel befejezi az életciklust.

A paraziták sok tápanyagra támaszkodva támaszkodnak a gazdaszervezetekre, de a FAS-II rendszer komponenseinek felfedezése Plasmodium fajok jelezték, hogy a parazita képes szintetizálni a saját zsírsavakat. A FAS-II inhibitor triklozán azon képessége, hogy blokkolja az eritrocita növekedést, felvetette a FAS-II rendszer követelményét ebben a szakaszban, és a FAS-II rendszert potenciális gyógyszercélként hozta létre, de a Fidock és a Kappe laboratórium tagjai most azt mutatják, hogy a FAS-II követelménye a tünetmentes máj stádiumra korlátozódik.

Vaughan és munkatársai bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a paraziták csak a szúnyog és a máj késői szakaszában termelnek specifikus FAS-II enzimeket, az eritrocita stádiumban azonban nem, ami összhangban áll Yu és munkatársai adataival. A csoportok együttesen megmutatják a FAS-II gének delécióját fabBF, fabZ vagy mesélek nem befolyásolta az eritrocita stádiumot, és csak a máj növekedése során vezetett mérhető fenotípushoz. In vitro egerekben a mutáns paraziták behatoltak a májsejtekbe és normálisan növekedtek, de aztán letartóztatták őket. Nem termelték az MSP1 késői stádiumú markert (merozoita felületi fehérje 1), és képtelenek voltak leánysejtekre osztódni. Ezenkívül Yu és munkatársai megfigyelték, hogy a mesélek mutáns nem tudta kiváltani a fertőzött hepatociták disszociációját a tenyésztő tál felszínéről. Egérmodellekben a fabBF és fabZ mutánsok nem termeltek vérstádi parazitákat, míg a mesélek mutáns a vérstádi parazitákat a vad típushoz képest erősen csökkent szinteken termelte. A mutánsok közötti különbség azonban egyszerűen tükrözheti az alkalmazott egérmodellek különbségeit.

Miért befolyásolja akkor a triklozán az eritrocita stádiumot? Yu és munkatársai kimutatták, hogy a triklozán bizonyos származékai jobban gátolják a paraziták növekedését, mint maga a triklozán, de már nem gátolják a FabI aktivitást in vitro. Ezenkívül azok a paraziták, amelyek a FabI triklozán-érzéketlen változatát produkálták, ugyanolyan érzékenyek voltak a gyógyszerre, mint a vad típusú paraziták. Ez az elegáns megközelítés bebizonyította, hogy a triklozánnak egy másik parazita folyamatot kell befolyásolnia.

Továbbra sem világos, miért van szükség a FAS-II rendszerre csak a parazita életciklusának egy részében. Lehetséges, hogy a hepatocitákon belüli paraziták szaporodó osztódása, amely akár 5000–30 000 merozoitát termel (szemben a fertőzött vörösvértestenként 8–20), a paraziták zsírsavigényét a gazdasejt által termelhető szint fölé emeli, szükségessé téve a malária parazita, hogy szintetizálja a sajátját.

EREDETI KUTATÁSI DOKUMENTUMOK

Yu, M. és mtsai. A FabI zsírsav-bioszintézis enzim kulcsszerepet játszik a máj stádiumú malária paraziták kialakulásában. Cell Host Microb 4, 567–578 (2008)

Vaughan, A. M. és mtsai. A II. Típusú zsírsavszintézis csak a malária parazita késői májstádiumának kialakulásához elengedhetetlen. Sejt. Microbiol. 2008. december 3. (Doi: 10.1111/j.1462-5822.2008.01270.x)