A memóriazavar kórélettana és kezelése traumás agysérülés után

Rosalia Paterno

1 Alvási és Circadian Neurobiológiai Központ, Pennsylvaniai Egyetem Kórháza, Philadelphia, PA 19104

Kaitlin A. Folweiler

2 Joseph Stokes, Jr. Kutatóintézet, Philadelphia Gyermekkórház, Aneszteziológiai és Kritikus Gondozási Orvostudományi Osztály, Philadelphia PA, 19104

Akiva S. Cohen

2 Joseph Stokes, Jr. Kutatóintézet, Philadelphia Gyermekkórház, Aneszteziológiai és Kritikus Gondozási Orvostudományi Osztály, Philadelphia PA, 19104

3 Aneszteziológiai és Kritikus Gondozási Orvostudományi Osztály, Perelman Orvostudományi Kar, Pennsylvaniai Egyetem, Philadelphia, PA 19104

Absztrakt

Az emlékezet alapvető a mindennapi életben, és a traumás agysérülésből (TBI) eredő kognitív károsodások pusztító hatással vannak a TBI túlélőire. A TBI által okozott memóriazavarok hozzájárulnak a memória működéséhez kapcsolódó idegi áramkörök változásaihoz. Ebben az áttekintésben arra törekszünk, hogy összefoglaljuk azokat a kísérleti eredményeket, amelyek jellemzik a viselkedési memória-hiányokat és a TBI utáni memória-érintett áramkörök mögöttes patofiziológiáját. Bár nem kétséges, hogy a TBI memória- és kognitív diszfunkciókat okoz, nehéz megállapítani, hogy melyik memória fázist, azaz a kódolást, a karbantartást vagy a visszakeresést a TBI specifikusan megváltoztatja. Ennek oka valószínűleg a viselkedési protokollok és a kísérleti modellek variációja. Ezenkívül áttekintünk egy sor olyan kísérleti kezelést, amelyek transzlációs potenciállal bírnak a sérülés utáni memóriazavarok enyhítésére.

Bevezetés

A traumás agysérülés (TBI) a fej minden olyan erõje, amely megváltoztatja a neurológiai mûködést. A TBI jelentős egészségügyi problémát vet fel az Egyesült Államokban, több mint 2,5 millió esetben sürgősségi osztályok látogatása, kórházi ápolás vagy haláleset következett be [1]. Továbbá az emlékezetkárosodás a TBI egyik leggyakoribb neurológiai megnyilvánulása [2–4]. Úgy tűnik, hogy a memória és a TBI önmagukban összekapcsolódnak, mivel a hippocampus és a kéreg, a memória fiziológiai köreiben részt vevő jelentős agyi régiók gyakran károsodnak a TBI után [5,6]. A TBI-betegek által felidézett memóriazavar kezelése és enyhítése érdekében feltétlenül meg kell határozni a TBI-t és a memória ezen idegi szubsztrátjait összekötő fiziológiai mechanizmusokat.

Ebben az áttekintésben arra törekszünk, hogy bemutassuk az emlékezetet és a TBI-t összekapcsoló kutatások jelenlegi állapotát azáltal, hogy szisztematikusan leírjuk a tesztelt memória típusát és a megvalósított különböző állatmodelleket. Ezenkívül áttekintjük azokat a tanulmányokat, amelyek az emlékezethez kapcsolódó áramkörök idegi fiziológiájával foglalkoznak, főleg a hippocampuson és a kéregben, és hogy a TBI kísérleti modelljei hogyan járulnak hozzá az amnéziás patofiziológia megértéséhez. Végül rövid áttekintést nyújtunk azokról az ígéretes terápiás stratégiákról, amelyek potenciálisan megcélozhatják ezeket a fiziológiai sérülékenységeket a memória idegsejtjeiben.

A TBI kísérleti állatmodelljei

A TBI preklinikai tanulmányozása érdekében a tudósok számos állatmodellt fejlesztettek ki az emberi patofiziológia utánzására. A TBI állatmodellek feloszthatók zárt és nyitott fejsérülési modellekre. A zárt fejsérüléses (CHI) modelleket, például Marmarou és Feeney súlycsökkenési modelljeit az jellemzi, hogy a koponya a sérülés előtt sértetlen marad [8–10]. A CHI vér-agy gátzavarokat, ödéma permeabilitást és átmeneti változásokat okoz a neurológiai állapotban [11]. A súlycsökkenési modelleken kívül egy másik CHI modelltípus a robbanássérülés, amely abból áll, hogy egy sűrített gázzal hajtott sokkcsőből az érzéstelenített állat fejére robbantási nyomáshullámokat vetítenek ki [12]. A TBI robbanásmodelljét a rögtönzött robbanóeszközök (IED) nyomáshullámainak utánzására fejlesztették ki a harci háború során, és kimutatták, hogy az emberi TBI kognitív tüneteit és patológiáját is megismétli [13].

A CHI modellekkel ellentétben a nyitott fejsérüléses modellek a kraniectomián keresztül adják be a sérülést, közvetlenül a dura felületére. Az ilyen típusú modellek leggyakoribb formái az oldalsó folyadék ütő sérülés (LFPI) és a kontrollált kérgi ütés (CCI) [14,15]. Az LFPI sérülést okoz azáltal, hogy folyadéknyomás-hullámot juttat a kitett dura-ra, és ennek eredményeként fokális kortikális zúzódást vált ki a kívánt súlyossági szinten, valamint diffúz subkortikális idegsejtes sérülést okoz a sérülés ipsilaterális oldalán [16,17] . A CCI ezzel szemben egy pneumatikus hajtású ütközésmérőt alkalmaz a kitett dura számára, hogy pontos sérülést okozzon, amelyet fokális kérgi zúzódás jellemez. Mindkét modell megismétli az emberi TBI patológia aspektusait, valamint a sérülés okozta kognitív hiányokat.

Az összes fent említett sérülési modell jellemzője, hogy a sérülés különböző súlyosságának elérése érdekében beállíthatóak. Bár ezeknek a modelleknek vannak bizonyos erősségei a TBI aspektusainak replikálásában, mindegyiküknek vannak korlátai, mivel nem tudják összefoglalni az emberi TBI összes jellemzőjét. Ezért figyelmet kell fordítani a kísérleti vizsgálatok során kiválasztott modellre annak megértése érdekében, hogy a sérülések melyik aspektusát próbálják a legjobban megismételni. Az állatmodellek egyedi korlátai ellenére is nélkülözhetetlenek az emberi TBI funkcionális, biomechanikai, sejtes és molekuláris aspektusainak tanulmányozásához, amelyeket a klinikai területen nehéz kezelni. Bár itt kiemeltünk néhány általános modellt, kérjük, olvassa el a további áttekintéseket, amelyek tovább részletezik az állatmodellek sokféleségét [18–20 •].

A memória és a TBI típusai

A memória egy dinamikus idegi és kognitív progresszió, amelyet három különálló folyamat jellemez: kódolás, karbantartás és visszakeresés [21]. A kódolás egy tapasztalat átalakulása diszkrét neurális reprezentációvá, az úgynevezett memória engram. A karbantartás az engram időbeli kitartására vonatkozik, a visszakeresés pedig az a képesség, hogy önként visszaállítsuk az engramot a tudatosság élére. Széles körben elfogadott, hogy a hippokampusz mindhárom memóriafolyamatban nagy szerepet játszik [22,23]. Nem ismert azonban, hogy a TBI hogyan és mennyiben változtatja aránytalanul ezen folyamatok egyikét a többihez képest.

A TBI állatmodellekben gyakran más típusú viselkedési feladatokat alkalmaznak a memória tanulmányozására. Ezekben a vizsgálatokban a szabványosított memóriafeladatok hiánya megnehezíti bármelyik eredmény feltérképezését a memória meghatározott típusaihoz (működő, epizodikus és szemantikus) vagy folyamatokhoz (kódolás, karbantartás és visszakeresés). Ennek tisztázása érdekében az összes állatkísérletet megszerveztük, összekapcsolva a TBI-t és a memóriát a tesztelt memória típusa alapján (1. táblázat). Ezeket a tanulmányokat az alábbiakban részletesen tárgyaljuk.

Asztal 1

A viselkedési változások összefoglalása a TBI kísérleti modelljeiben

1. táblázat: A kísérleti TBI után megszakadt memória típusa szerint rendezett jelenlegi irodalom áttekintése. Rövidítések: d, nap; CCI, ellenőrzött kérgi hatás; FPI, folyadék ütős sérülés; ITI, tárgyalások közötti idő; mod, mérsékelt; LFPI, laterális folyadékütő sérülés; MWM, Morris vízi labirintus; PID, sérülés utáni napok; Rec, legújabb; ref, referencia; rem, távoli; mp, másodperc; TOR, időbeli rendfelismerő memória.

2. táblázat

A terápia által kiváltott neurobehaviorális változások összefoglalása a TBI kísérleti modelljeiben

Az ígéretes TBI terápiás stratégiák áttekintése. Rövidítések: BCAA, elágazó láncú aminosavak; CCI, ellenőrzött kérgi hatás; d, nap; DBS, mély agyi stimuláció; DR, hátsó raphe; EE, környezeti gazdagítás; E/I, gerjesztő/gátló; FPI, folyadék ütős sérülés; HFS, nagy frekvenciájú stimuláció; hNSC-k, magzati emberi idegi őssejt; LFPI, laterális folyadék ütős sérülés; LFS, alacsony frekvenciájú stimuláció; MR, Midbrain medialis raphe; MSN, mediális septum mag; MWM ref, Morris vízi labirintus referencia protokoll; NOR, újszerű tárgyfelismerési feladat; PID, sérülés utáni napok; szol, oldat; STD, standard; TBS, theta burst stimuláció; TOR, időbeli rendfelismerési feladat;