A metabolikus enzim megállítja a vese rák leggyakoribb típusának progresszióját

A szervezet által az emberi veseszövet normál és rákos sejtjeiben üzemanyag előállítására használt metabolitoknak nevezett kismolekulák elemzése során a Pennsylvaniai Egyetem Perelman Orvostudományi Karának kutatócsoportja meghatározta az enzim kulcsát a daganatok növekedésének fékezéséhez. . A csoport megállapította, hogy az FBP1 nevű enzim - amely elengedhetetlen az anyagcsere szabályozásához - bizonyos vesesejtek sejtmagjában lévő transzkripciós faktorhoz kötődik, és visszafogja az energiatermelést a sejt testében. Sőt, megállapították, hogy ez az enzim hiányzik az összes elemzett vesedaganatos szövetből. Ezek az FBP1 nélküli tumorsejtek sokkal gyorsabban termelnek energiát, mint nem rákos sejttársaik. Amikor az FBP1 megfelelően működik, a kontrollon kívüli sejtek növekedését kordában tartják.

Az új tanulmány, amely a héten jelent meg online Természet, Celeste Simon PhD, a sejt- és fejlődésbiológia professzora és a penni Abramson Family Cancer Research Institute tudományos igazgatója vezette.

A tiszta sejtes vesesejtes karcinómát (ccRCC), a veserák leggyakoribb formáját az emelkedett glikogén (a szénhidrát egy formája) és a zsírlerakódások jellemzik az érintett vesesejtekben. A lipidek túlzott tárolása nagy, tiszta cseppek felhalmozódását okozza, ezért a rák neve.

Az elmúlt évtizedben a ccRCC-k világszerte növekszenek. Ha azonban a daganatokat korán eltávolítják, akkor a beteg prognózisa az ötéves túlélésre viszonylag jó. Ha az FBP1 gén expressziója elvész, a betegek prognózisa rosszabb.

"Ez a tanulmány az első állomás ebben a kutatássorban, hogy személyre szabott megközelítést állítsunk elő az egyértelmű sejtes vesesejtes karcinóma okozta mutációkkal rendelkező emberek számára" - mondja Simon, a Howard Hughes Orvosi Intézet egyik kutatója is.

Hibás reakciók sorozata

A lipid rendellenes tárolása a ccRCC-ben a biokémiai reakciók hibás sorozatából adódik. Ezek a reakciók, amelyeket Kreb-ciklusnak hívnak, energiát termelnek szénhidrátokból, zsírokból és fehérjékből ATP formájában. A Kreb ciklusa azonban hiperaktív a ccRCC-ben, ami fokozott lipidtermelést eredményez. A veserákos sejtek két fontos intracelluláris fehérje változásával társulnak: a hipoxia indukálható faktorok (HIF) fokozott expressziója és a von Hippel-Lindau (VHL) által kódolt fehérje, a pVHL mutációi. Valójában a pVHL mutációi a ccRCC daganatok 90 százalékában fordulnak elő. A pVHL szabályozza a HIF-eket, amelyek viszont befolyásolják a Kreb-ciklus aktivitását.

Bár már sokat tudni az anyagcsere útjairól és azok rákban betöltött szerepéről, még mindig vannak fontos kérdések, amelyekre választ kell adni. Például a vesespecifikus VHL-deléció egerekben nem vált ki egyértelmű sejt-specifikus tumor képződést, ami arra utal, hogy további mechanizmusok játszanak szerepet. Ennek a sejtésnek a megválaszolása felé a közelmúltban végzett nagyszabású szekvenálási elemzések számos epigenetikus enzim elvesztését mutatták ki bizonyos típusú ccRCC-kben, ami arra utal, hogy a magon belüli változások a vesedaganat progresszióját is figyelembe veszik.

Az epigenetikus enzimek szerepét feltáró genetikai vizsgálatok kiegészítéseként a csapat a metabolikus enzimeket értékelte az általuk elemzett 600 plusz daganatban. Az FBP1 expressziója minden vizsgált veserák szövetmintában elveszett. Az FBP1 fehérjét a normál sejtek citoplazmájában találták, ahol várhatóan aktív lesz a glükóz metabolizmusában. De találták az FBP1-et ezen normális sejtek magjában is, ahol a HIF-hez kötődve módosítja a tumor növekedésére gyakorolt hatását. Az FBPI nélküli sejtekben a csapat megfigyelte a Warburg-hatást - ezt a jelenséget a rosszindulatú, gyorsan növekvő tumorsejtek túlhajtják, és akár 200-szor gyorsabban termelnek energiát, mint a nem rákos sejtek.

Az FBP1 ezen egyedülálló kettős funkciója magyarázza a ccRCC mindenütt bekövetkező veszteségét, megkülönböztetve az FBP1-t a korábban azonosított tumorszuppresszoroktól, amelyeket nem minden daganat következetesen gátol. "És mivel az FBP1 aktivitása a májrákban is elvész, ami meglehetősen elterjedt, az FBP1 kimerülése általában alkalmazható számos emberi rák esetében" - jegyzi meg Simon.

A kutatók szerint a következő lépések a megcélozni kívánt más anyagcsere-utak azonosítása, a vese- és májrák sejtjeiben a metabolitok mennyiségének mérése az FBP1 szerepének meghatározása érdekében, és egy jobb egérmodell kidolgozása a preklinikai vizsgálatokhoz.

Több információ: A fruktóz-1,6-biszfoszfatáz ellenzi a vese karcinóma progresszióját, Természet, DOI: 10.1038/nature13557