A metformin hatása 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekkorú betegeknél

Randomizált, kontrollált vizsgálat

Kenneth Lee Jones, MD 1,
Silva Arslanian, MD 2,
Valentina A. Peterokova, Prof 3,
Jong-Soon Park, PHD 4 és
Mark J. Tomlinson, MD 4

1 Kaliforniai Egyetem, San Diego Orvosi Központ, San Diego, Kalifornia
2 Pittsburgh-i gyermekkórház, Pittsburgh, Pennsylvania
3 Nemzeti Endokrinológiai Kutatóközpont, Orosz Orvostudományi Akadémia, Moszkva, Oroszország
4 Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey

Randomizált, kontrollált vizsgálat

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS—A metformin a leggyakrabban felírt orális antidiabetikus szer az Egyesült Államokban a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek számára. A 2-es típusú cukorbetegség előfordulása gyermekeknél drámai módon nőtt az elmúlt 10 évben, és ennek ellenére a metformint hivatalosan soha nem vizsgálták 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekeknél.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK—Ez a tanulmány a metformin biztonságosságát és hatásosságát napi kétszer 1000 mg-os dózisban értékelte 82 betegnél 10–16 éves korban 16 héten keresztül randomizált kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 1998 szeptemberétől 1999 novemberéig. A 2-es típusú cukorbetegséget akkor vonták be, ha éhomi plazma glükózszintjük (FPG) ≥7,0 és ≤13,3 mmol/l (≥126 és ≤240 mg/dl), HbA1c ≥7,0%, stimulált C-peptid ≥0,5 nmol/l ( ≥1,5 ng/ml), és a BMI az életkor szerint> 50. percentilis.

EREDMÉNYEK- A metformin jelentősen javította a glikémiás kontrollt. A legutóbbi kettős-vak látogatáskor az FPG kiigazított átlagos változása a kiindulási értékhez képest a metformin esetében -2,4 mmol/l (−42,9 mg/dl) volt, míg a placebónál +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) (P 40). éve, és 1995 óta forgalmazzák az Egyesült Államokban a felnőttek 2-es típusú cukorbetegségének kezelésére. A metformin javítja a glikémiás kontrollt azáltal, hogy csökkenti a máj glükóztermelését, növeli az inzulinérzékenységet és csökkenti a bél glükóz felszívódását anélkül, hogy fokozná az inzulinszekréciót (7,8, Felnőtteknél a metformin hatásos kezdeti monoterápiaként javítja a glikémiát, alacsony a hipoglikémia kockázata, és potenciálisan független előnyei lehetnek a súlygyarapodás hiánya és a jobb lipidprofil (10,11,12,13).

A 2-es típusú cukorbetegség (hiperglikémia, elhízás, diszlipidémia és inzulinrezisztencia) fenotípusos konstellációja felnőtteknél és gyermekeknél hasonló (14). Ezért ésszerű feltételezni, hogy a gyermekeknél a metformin terápiára adott farmakodinamikai válasz hasonló lesz a felnőtteknél dokumentáltakhoz. Ezt a randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot egy szigorú klinikai vizsgálat során tervezték megvizsgálni a metformin 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekek kezelésében történő alkalmazásának biztonságosságát és hatékonyságát.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Ez a multicentrikus, randomizált kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat 44 helyszínről (35 az Egyesült Államokban [n = 62], 6 Oroszországban [n = 13], 1 Ukrajnában [n = 4], 1 Fehéroroszországban [n] = 2], és 1 Lengyelországban [n = 1]) egységes protokoll szerint. Az alanyokat egy olyan szűrőprogram segítségével azonosították, amely nagyszámú olyan gyermeket vont be, akikről nem ismert, hogy 2-es típusú cukorbetegségben szenvednének, de elismert kockázati tényezők voltak. A vizsgálatra jogosultak 8–16 éves férfi és női alanyok voltak a szűrővizsgálaton, korábbi vagy új diagnózisú 2-es típusú cukorbetegséggel, akik megfeleltek a következő felvételi kritériumoknak: FPG-szint 7,0–13,3 mmol/l (126–240 mg/dl); HbA1c ≥7,0%; stimulált C-peptid ≥0,5 nmol/l (≥1,5 ng/ml); BMI> 50. percentilis az életkor szerint; és az alany és az alany szülője vagy törvényes gondviselője által aláírt, tájékozott beleegyezés.

Az alanyokat kizártuk, ha egy vagy több pozitív immunjelzőjük volt az 1-es típusú cukorbetegségre; a szűrés előtt ≤8 héten belül cukorbeteg ketoacidosis volt; jelenleg inzulint kaptak; metformint kapott 3 hónapon belül, troglitazont 6 hónapon belül vagy szulfonilkarbamidot a randomizálást követő 28 napon belül (előzetes szulfonilkarbamid engedélyezett volt, ha az alany HbA1c-értéke ≥7,5% volt, és a kezelés alatt hízott, igazolva a terápia megváltoztatását); vagy ha ismert túlérzékenységük biguanidokkal vagy inzulinnal, veseelégtelenség (szérum kreatinin ≥76,26 μmol/l és kóros kreatinin clearance arány), májműködési zavar (az aszpartát-aminotranszferáz és alanin-amino-transzferáz normálértékének felső határértékének háromszorosa> hasmenés, vagy életveszélyes vagy súlyos állapotok, amelyek befolyásolhatják a tanulmányokban való részvételt.

Az alanyokat randomizálva utasították az otthoni kapilláris vércukorszint-monitorozás technikájára, amelyet naponta kétszer, legalább minden másnap elvégeztek, és minden tanulmányi látogatás során tanácsot kaptak az étrend és a testmozgás gyakorlataival kapcsolatban.

Az alanyokat metforminra (≤2000 mg/nap) vagy placebóra randomizálták 1: 1 arányban a helyeken, a permutált blokktervezésen alapuló vázlattal összhangban. Az alanyokat 1 hetes időközönként titráltuk napi két tablettával kezdve legfeljebb négy tablettára naponta (500 mg metformin vagy placebo tablettánként), és a kezelési időszak hátralévő részében a vizsgálati gyógyszerek legmagasabb tolerálható dózisánál maradtak. Mentő terápiát indítottak olyan betegeknél, akik a 2. héten túllépték az előre meghatározott glikémiás küszöböt, amely ≥12,8 mmol/l (≥230 mg/dl), a 4. héten ≥10,0 mmol/l (≥180 mg/dl) vagy ≥7,8 mmol/l (≥140 mg/dl) a 6. hét után.

Az összes laboratóriumi mérést a Quintiles Laboratories (Smyrna, GA és Edinburgh, Egyesült Királyság) végezte, kivéve az autoimmun antitest vizsgálatokat, amelyeket a Barbara Davis Centerben (Denver, CO) végeztek (15). A laboratóriumi mérésekhez az összes vérmintát éhomi állapotban vettük, kivéve a szűrést. A HbA1c méréseket Bio-Rad Variant II műszerrel végeztük (normál tartomány 4,3–6,1%). A stimulált C-peptidszinteket 90 perccel mértük egy standardizált 12 oz-os Sustacal-fertőzés után, és elemeztük radioimmunassay módszerrel (normál tartomány 0,26–1,33 nmol/l). A biztonsági értékelések fizikai vizsgálatot, súlymérést, laboratóriumi vizsgálatokat és nemkívánatos eseményeket tartalmaztak.

Biztonsági okokból egy időközi elemzés, amelyet akkor terveztek, amikor az alanyok fele befejezte a 8 hetes követést, tartalmazta a biztonsági és demográfiai adatokat, valamint az FPG változását az alapszinthez képest a legutóbbi kettős-vak látogatáson, a 8. héten vagy azt megelőzően. ebben az időpontban a placebo alanyok 70,0% -ának volt szüksége mentő gyógyszerre, szemben a metformin alanyok 15,8% -ával. Az FPG korrigált átlagos változása a 8. héten az átmeneti kohorszban metformin alanyok esetében -2,8 mmol/l (−50,4 mg/dl), placebo csoportban +1,0 mmol/l (+ 17,4 mg/dl) volt (P = 0,001). . A független Adat- és Biztonsági Monitoring Testület (DSMB) meggyőző hatékonysági eredmények és a biztonsági aggályok hiánya alapján javasolta a vizsgálat korai befejezését a placebóval kezelt kísérleti alanyok számának csökkentése érdekében. A DSMB ajánlására az 1999. november 25-i kettős-vak periódus alatt az összes alanyot átállították nyílt metforminra.

Statisztikai analízis

A hatékonyság elsődleges elemzése minden randomizált alanyra kiterjedt, akiknek a kettős-vak periódus alatt kiindulási és legalább egy alapszintű mérése volt. A demográfiai jellemzők és a kiindulási jellemzők elemzését az összes randomizált alany felhasználásával végeztük. A kiindulási értéket a randomizációs látogatás során vagy azt megelőzően utolsó mérésként határozták meg. Az elsődleges hatékonysági változót, az FPG változását a kiindulási értékhez képest az utolsó kettős-vak látogatás alkalmával, a 16. héten vagy azt megelőzően, a kovariancia (ANCOVA) elemzésével értékeltük, a kezelés kifejezést használva, és az alapszintű FPG kovariátként. A kiigazított átlagos változás körüli 95% -os CI-t minden kezelési csoportra és a kezelési csoportok közötti különbségre vonatkozóan az ANCOVA modell alapján kaptuk. A statisztikai teszt kétoldalas volt, 0,03355 szignifikancia szinten, egy időközi elemzéshez igazítva. A másodlagos hatékonysági változókat, a HbA1c szinteket és a súly, testmagasság, BMI, lipid és stimulált C-peptid változását az alapvonaltól az utolsó kettős-vak látogatás során hasonló statisztikai modell alkalmazásával elemeztük. Az összes statisztikai elemzést statisztikai szoftverrel, SAS 6.12 verzióval (SAS Institute, Cary, NC) végeztük.

A nemkívánatos események biztonsági értékelése, a fizikai vizsgálatok és a laboratóriumi értékek minden olyan alanyra kiterjedtek, akik randomizáltak voltak és legalább egy adag vizsgálati gyógyszert (metformint vagy placebót) vettek be. Összehasonlítottuk azoknak az alanyoknak az arányát, akik mentő terápiát igényeltek vagy a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események miatt abbahagyták a terápiát, Fisher pontos tesztjével összehasonlítva.

Becslések szerint 72 alany (36 alany/kezelés) tervezett mintamérete 80% -os erőt szolgáltat a metformin és a placebo csoport közötti különbség észleléséhez kétoldalas 0,05 szignifikancia szinten, az FPG (elsődleges hatékonysági változó) átlagos változásához képest ha a valódi különbség 2,2 mmol/l (40 mg/dl), 3,3 mmol/l (60 mg/dl) SD-t feltételezve.

EREDMÉNYEK

481 beiratkozott alany közül 399-et kizártak, köztük 305-et (76,4%), akiknek FPG-je 240 mg/dl volt, 286-ot (71,7%) HbA1c 2 metforminnal és –0,4 kg/m 2 placebóval) szintén összehasonlítottak a két kezelési csoport között.

Biztonsági értékelések

A legalább egy nemkívánatos eseményt mutató alanyok százaléka magasabb volt a metformin csoportban (70 vs. 60%). E különbség némelyike azzal magyarázható, hogy a metformin-expozíció hossza csaknem kétszerese volt a placebo-expozíció hosszának, mivel több, placebóba randomizált alanynak volt szüksége korai mentő gyógyszeres kezelésre, mint a metforminra randomizált alanyokhoz.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasi fájdalom, hasmenés, hányinger/hányás és fejfájás voltak. A metformin-alanyok nagyobb százaléka hasi fájdalmat (25 vs. 12%) és hányingert/hányást (17 vs. 10%) tapasztalt. A nemkívánatos eseményeket öt alanynál (két metformin- és három placebo-alanynál) súlyosnak tekintették, de egyiket sem tekintették összefüggőnek a vizsgált gyógyszerrel. Az egyik metformin alany szeropozitívvá vált a hepatitis B ellen (15. nap), a másiknak súlyos hasi fájdalmai voltak, hasmenéssel, amelyet vírusfertőzéssel összefüggenek (47. nap). A placebóval kezelt betegek mindhárom súlyos mellékhatása cukorbetegséghez kapcsolódott; az egyik alanynál ketoacidózis alakult ki (16. nap), az egyiknél emelkedett a szérum glükózszint (28. nap), a másik személynél cukorbetegséggel és a májfunkciós enzimekkel kapcsolatos problémák léptek fel (2. nap). Az öt alany közül három abbahagyta a vizsgálatot a súlyos nemkívánatos esemény miatt. A vizsgálat során nem fordult elő klinikai hipoglikémia, tejsavas acidózis vagy a fizikai vizsgálatok klinikailag jelentős változása.

KÖVETKEZTETÉSEK

Ez az első multicentrikus kontrollált klinikai vizsgálat a metformin biztonságosságáról és hatásosságáról 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekekben. A tanulmány kimutatta, hogy a napi 2000 mg-ig titrált metformin (a szokásos étrendi terápia és testmozgás mellett) javítja a glikémiás kontrollt a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekekben, a kezelés megkezdésétől számított 2 héten belül. A metformin javulását az FPG és a HbA1c jelentős csökkenése bizonyította, hasonlóan a felnőtteknél jelentett csökkenésekhez. A legnagyobb, közzétett, kontrollált vizsgálat a metformin monoterápiáról felnőtteknél legfeljebb 2500 mg/nap dózisokkal számolt az átlagos csökkenésről az alapszinthez viszonyítva, az FPG esetében a 2,9 mmol/l (52 mg/dl) és a HbA1c esetében 1,4% (10). A FPG megfelelő csökkenése gyermekeknél ebben a vizsgálatban, napi 2000 mg-ig terjedő dózisok alkalmazásával, 2,4 mmol/l (42,9 mg/dl) volt.

A befogadási kritériumoknak megfelelő alanyok azonosítása nehéznek bizonyult. Mivel nem tartották helyénvalónak az alanyok eltávolítását a meglévő antidiabetikus terápiából, hogy bevonják őket egy placebo-kontrollos klinikai vizsgálatba, az alanyok toborzása nagyszámú olyan gyermek szűrését vonta maga után, akikről nem ismert, hogy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedtek, de elismert kockázati tényezőkkel azonosították őket. Következésképpen 481 alanyot azonosítottak részvételre, de a szűrés során csak 17% -uk felelt meg a befogadási kritériumoknak. A minősítést nem teljesítő alanyok többsége nem rendelkezett a szükséges FPG-szinttel (n = 305); Az FPG kritériumoknak nem megfelelő alanyok 85% -ának 13,3 mmol/l volt a szintje.

A randomizálási folyamattal nem azonosítottak potenciális problémákat. A kezelési csoportok közötti egyensúly a demográfiai jellemzők között, ideértve a BMI ≥75. percentilis korú személyek kiegyensúlyozott eloszlását, támogatja a randomizációs folyamat sikerét. Az átlagos és a medián alapszintű cukorbetegség jellemzői között azonban csoportok közötti különbségek voltak. A metforminra randomizált alanyok átlagos FPG- és HbA1c-szintje alacsonyabb volt, mint a placebóra randomizált alanyoké. Az FPG és a HbA1c szintjének változását az alapszinttől ANCOVA-val elemeztük, kovariátorként az alap FPG vagy HbA1c szintet, ami a kiindulási csoportok közötti különbség korrigálására szolgált. A glikémiás javulás önmagában a metformin csoportban klinikailag rendkívül jelentős volt. A metforminnal kezelt személyek csaknem 85% -a érte el az ADA által meghatározott FPG vagy HbA1c célszintet (6), míg a placebóval kezelt alanyok csak 22% -a.

A vércukorszint normalizálódásának közelsége egy kevésbé atherogén lipidprofillal is összefüggésbe hozható (6). Ebben a vizsgálatban a metforminnal végzett glikémiás kontroll javulása az inzulinnál gyakran megfigyelt testtömeg-növekedés nélkül következett be, és nem volt káros hatása a lipidprofilra.

Az ebben a vizsgálatban az alanyok által tapasztalt nemkívánatos események összhangban voltak a felnőtteknél jelentett mellékhatásokkal. A biguanidokkal, például a metforminnal kapcsolatban aggodalomra ad okot a gyomor-bélrendszeri mellékhatások, leggyakrabban hasmenés, amelyről a felnőtt betegek 30% -ánál számoltak be (9). Hasmenést és/vagy hasi fájdalmat a metforminnal kezelt gyermekek legfeljebb 25% -a jelentett. Az ilyen gyomor-bélrendszeri hatások általában a metformin kezdetekor jelentkeznek, és az idő múlásával és a megfelelő adagolási ütemezéssel jelentősen csökkennek. Nem merült fel olyan biztonsági probléma, amely azt jelezheti, hogy a metformin nem alkalmas 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekkorú betegek kezelésére.

Összefoglalva: a metformin hatékony és biztonságos a 2-es típusú gyermekkori cukorbetegség kezelésében. Jelen eredmények megerősítik az ADA ajánlását a metformin gyermekek és serdülők 2-es típusú cukorbetegségének kezelésére (6).

Grafikusan ábrázolják az átvilágított alanyok és az ebben a vizsgálatban randomizált alanyok diszpozícióit. A szűrés során a randomizálásból kizárt 399 alany közül 76% -nak volt FPG 13,3 mmol/l (240 mg/dl), 72% -ának volt HbA1c. Nézze meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Demográfiai és kiindulási jellemzők (minden randomizált alany)