A műtét előtti súlyváltozás és a radikális prosztatektómiát követő káros hatás kockázata: a megosztott esélyegyenlőségi regionális rákkórház adatbázisának eredményei

Tárgyak

Absztrakt

Háttér:

Megvizsgáltuk a radikális prosztatektómia (RP) előtti évben bekövetkezett súlyváltozás és a biokémiai kiújulás (BCR) és a káros patológia közötti összefüggést.

Mód:

Összegyűjtöttük 359 RP-n átesett férfi adatait a 2001–2007 közötti SEARCH (Shared Equal Access Regional Cancer Hospital) adatbázisban. Logisztikai regressziós és Cox arányos kockázati modelleket alkalmaztunk a műtét előtti évben bekövetkezett súlyváltozás és a káros patológia, illetve a BCR közötti összefüggés tesztelésére.

Eredmények:

Összességében 152 (42%) férfi hízott, 193 (54%) fogyott és 14 (4%) volt azonos súlyú. A súlygyarapodók között a medián gyarapodás 2,4 kg, a fogyók között pedig a medián 2,7 kg volt. Folyamatos változóként a súlyváltozás nem volt társítva káros patológiával vagy BCR-rel (mind P> 0,05). A másodlagos elemzés során a többváltozós elemzés során a ⩾ 2,5 kg-ot meghaladó férfiaknál nagyobb volt a BCR kockázat (kockázati arány = 1,65, 95% konfidencia intervallum (CI): 1,03–2,64, P= 0,04), míg ⩾ 2,5 kg súlycsökkenés nem társult a BCR-rel (kockázati arány = 0,83, 95% CI: 0,54–1,29, P= 0,41).

Következtetések:

Folyamatos változóként a súlyváltozás nem volt összefüggésben az eredménnyel. A másodlagos hipotézist generáló elemzésekben a műtét előtti évben ⩾ 2,5 kg-os súlygyarapodás, függetlenül a végső testtömeg-indextől, az RP-t követő megnövekedett BCR-hez kapcsolódott. Validálva ezek az adatok arra utalnak, hogy ⩾ 2,5 kg súlygyarapodás elősegítheti a prosztatarák progresszióját.

Bevezetés

Kialakulóban van az a konszenzus, hogy míg az elhízás csökkenti a prosztatarák (PC) diagnózisának kockázatát, az agresszív/halálos betegségek nagyobb kockázatával jár. 1, 2, 3, 4 A PC-ben szenvedő férfiak körében az elhízás magas fokú betegséggel és biokémiai kiújulással (BCR) kapcsolódik radikális prosztatektómia (RP) után. 3, 5, 6, 7, 8, 9

Mivel az elhízás a testfelesleg feltétele, nem világos, hogy maga az elhízott állapot vagy az elhízáshoz szükséges energia-egyensúlyhiány felelős-e a gyengébb eredményekért. 287 760 férfi prospektív vizsgálatában a 18 éves életkor és a PC-diagnózis közötti önnön bejelentett súlygyarapodás a PC halálozásának növekedésével járt. 4 Az RP-n átesett PC-vel diagnosztizált férfiak retrospektív áttekintésében az éves átlagban 1,5 kg-nál nagyobb testtömeg-növekedéssel rendelkező férfiak 25 éves és diagnózisos betegek között fokozott BCR-kockázatot jelentettek. 3 A súlyváltozás hatása azonban nem volt szignifikáns a testtömeg-index (BMI) ellenőrzése után. Egy tanulmány megkísérelte elkülöníteni a súlyváltozás és az elhízás hatását a PC diagnózisának és az agresszív betegség kockázatának. Egy leendő 86 404 férfi kohorszban kérdezték súlyukat 1982-ben és 1992-ben, majd 1992 után követték a rák kialakulását. Az 1992 előtti évtizedben 11 fontot vesztett férfiaknál lényegesen kevésbé valószínű, hogy magas fokú PC-t fejlesztenek ki, szemben a stabil testsúlyú férfiakkal. 10.

Állatokban a kalóriakorlátozás (vagyis a súlycsökkenés) gátolja a PC növekedését és javítja a túlélést. 11, 12 Ennek a hatásnak a hipotézisei közé tartozik a megnövekedett apoptózis és az inzulinszerű növekedési faktor-I (IGF-I) szintjének csökkenése. A túlzott energia (vagyis a súlygyarapodás) és a tumor növekedése közötti összefüggés azonban továbbra sem tisztázott.

Míg hosszútávú a súlycsökkenés csökkentheti a magas fokú betegség kockázatát, eddig csak egy tanulmány értékelte a súlyváltozás hatását a közvetlen preoperatív időszakban. Ez a tanulmány 1337 RP-ben szenvedő férfi retrospektív módon elért súlyváltozását értékelte, kétszeresen megnövekedett BCR-kockázatot azonosítva a műtétet megelőző 5 évben> 2,2 kg-nál nagyobb testtömeg-növekedésű férfiaknál és a stabil testsúlyú férfiaknál. 13.

Meghatároztuk a preoperatív súlyváltozásnak az RP előtti egy évben a káros patológiára és a BCR-re gyakorolt hatását a SEARCH (Shared Equal Access Regional Cancer Hospital) adatbázis segítségével, amely több egyenlő hozzáférési központban RP-vel kezelt férfiakat tartalmaz. 14

Anyagok és metódusok

χ 2 és Kruskal – Wallis teszteket alkalmaztunk a klinikopatológiai jellemzők megoszlásában mutatkozó különbségek értékelésére a testsúlycsökkenés, -hízás vagy stabil testsúlyú betegek között. A preoperatív PSA értékeket log-transzformált folyamatos változóként vizsgáltuk. Az életkort és a műtéti évet folyamatos változóként kezeltük. Verseny (fekete, fehér, egyéb), BMI (kg/m 2; ⩾ 35), biopszia Gleason (2–6, 3 + 4, ⩾ 4 + 3), klinikai stádium (T1, T2/T3), középpont, margók, extrakapszuláris kiterjesztést, szeminális vezikulum inváziót és nyirokcsomó státuszt kategorikus változóként kezeltünk.

A magas fokú betegség (⩾ 4 + 3), a pozitív marginok, a szemhólyag invázió, az extrakapszuláris kiterjesztés és a nyirokcsomó státusz kóros kimenetelének esélyarányát becsültük a súlyváltozásra, mint folyamatos változóra, logisztikai regresszió alkalmazásával. Másodlagos elemzések során teszteltük a különbségeket a súlygyarapodók és a fogyókúra kategóriái között (a stabil testsúlyú férfiakat kizárták ebből a subanalízisből; n= 14); azok, akik ⩾ 2,5 kg-ot híznak (a súlygyarapodás középértékének legközelebb eső pontja a gyarapodók körében), és az összes többi; és azok, akik ⩾ 2,5 kg-ot veszítenek (a fogyókúrákhoz legközelebb eső súlycsökkenési pont a medián fogyáshoz), szemben az összes többivel. Minden elemzést megismételtünk, kivéve azokat a férfiakat, akiknél a testsúly> 2 s.d. az átlagtól annak biztosítása érdekében, hogy az eredményeket ne befolyásolják indokolatlanul a kiugró értékek. Az elemzéseket életkor, faj, BMI, PSA, Gleason biopszia, klinikai stádium, központ és műtéti év alapján igazítottuk. Szenzitivitás-elemzéseket végeztünk minden elsődleges eredményen, minimális 9 hónapos súlymegállapítási intervallum alkalmazásával (n= 333), és a tömegvizsgálatok közötti időintervallum beépítése a többváltozós modellbe annak biztosítására, hogy a rövid idő alatt kiszámított súlyváltozások nem befolyásolták az eredményeket.

Cox arányos veszélyességi modell segítségével a súlyváltozással járó BCR-kockázatot folyamatos változóként becsültük meg az összes férfi, külön pedig a súlygyarapodók és a vesztesek között. Kölcsönösen igazítottuk az életkor, faj, biopszia Gleason, klinikai stádium, BMI, központ és év preoperatív változókat. Külön elemzésekben tovább igazítottuk a kóros jellemzőket, beleértve a peremeket, a szemi hólyagok invázióját, az extrakapszuláris kiterjesztést, a nyirokcsomó állapotát és a kóros Gleason-pontszámot. A másodlagos elemzések során a log-rank tesztet, a Kaplan – Meier-féle görbéket és a Cox-arányos veszélyeket használtuk a BCR kockázat becslésére a 2,5 kg-ot meghaladó vagy 2,5 kg-ot meghaladó férfiaknál. A Gleason biopsziával való kölcsönhatás teszteléséhez mindkét fő változót belefoglaltuk a modellbe egy háromlépcsős interakciós kifejezéssel együtt, és értékeltük a valószínűség változását χ 2 arány 2 szabadságfokkal a o-kölcsönhatás. Ismét elvégeztük az érzékenység elemzését úgy, hogy megismételtük az összes elemzést a minimális 9 hónapos súlymegállapítási intervallum alkalmazásával, és a tömegváltozások közötti időt belefoglaltuk a többváltozós modellbe.

Eredmények

Súlyváltozás és a beteg jellemzői

A medián idő az 1 évvel korábbi testsúlytól a műtét előtti súlyig 11,2 hónap volt (interkvartilis tartomány 10,0–12,2). Összesen 333 férfinak (93%) volt ⩾ 9 hónap a két súlymérés között. Ez alatt az idő alatt 152 (42%) férfi hízott, 193 (54%) fogyott és 14 (4%) súlya azonos (tartomány: -35,2 és +47,2 kg) (1. táblázat). A súlygyarapodók között a medián súlygyarapodás 2,4 kg, a súlyvesztőknél pedig 2,7 kg volt. A hízott férfiak klinikai stádiumai lényegesen alacsonyabbak voltak (P= 0,01), mint azoknál a férfiaknál, akik fogytak vagy stabilak voltak, és más preoperatív jellemzők nem voltak szignifikánsan különböznek a csoportok között.

Súlyváltozás és kóros jellemzők

Az összes férfi között nem volt szignifikáns összefüggés a súlyváltozás, mint folyamatos változó, és a káros patológia kockázata között (2. táblázat). Nem voltak különbségek a káros patológiában a súlygyarapodók vagy fogyók között (mindezek) P> 0,05). Ezenkívül a súlygyarapodás vagy a vesztesek súlygyarapodásának vagy veszteségének mértéke nem volt összefüggésben a káros patológiával (mind P> 0,05). A gain 2,5 kg súlygyarapodás nem volt szignifikánsan összefüggésben semmilyen kóros tulajdonsággal (mind P> 0,05). A loss 2,5 kg súlycsökkenés csökkentette a pozitív margók kockázatát, amely megközelítette a szignifikanciát (esélyhányados = 0,61, 95% konfidencia intervallum (CI): 0,37–1,00, P= 0,052). Kizárva azokat a férfiakat, akiknek súlyváltozása> 2 s.d. az átlagtól (azaz több mint 10 kg megszerzett vagy leadott kg; n= 7) nem változtatta meg érdemben eredményeinket: a súlyváltozás továbbra sem állt összefüggésben a káros patológiával, kivéve a fogyást végző férfiak körében, ahol a nagyobb súlycsökkenés csökkent margariskockázattal járt (esélyhányados = 0,59, 95% CI: 0,35–0,99, P= 0,046). Amikor az elemzéseket olyan férfiakra korlátozták, akiknek a súlymegállapítások között ⩾ 9 hónapja volt, vagy amikor a modellek között szerepelt a súlymegállapítások közötti idő, az eredmények változatlanok voltak (az adatokat nem közöltük).

Súlyváltozás és BCR

Lan 2,5 kg-ot meghaladó férfiak Kaplan – Meier túlélési görbéje az összes többi férfihoz képest (n= 352).

Megjegyzendő, hogy a ≤ 2,5 kg súlygyarapodás és az összes többi közötti egyváltozós összefüggés a PSA kiújulásához nem volt statisztikailag szignifikáns (log-rank, P= 0,26; 1.ábra). Annak felmérésére, hogy melyik jellemző volt a legnagyobb hatással az gain 2,5 kg-os súlygyarapodás és a rossz eredmény közötti kapcsolat erősítésére, mindegyik ko-variánst egyenként adták a többváltozós modellhez. Amikor ez megtörtént, megjegyezték, hogy a Gleason biopszia hozzáadása a súlygyarapodáshoz kapcsolódó kiújulás esetén a HR-ben a legnagyobb eltolódást eredményezte. Nem találtunk kölcsönhatást a Gleason biopszia és a súlygyarapodás között (o-interakció = 0,14), ami arra utal, hogy a gain 2,5 kg súlygyarapodás és a BCR kockázat közötti összefüggés hasonló volt a Gleason-rétegekben.

Miután több klinikai jellemzőre, beleértve a BMI-t is igazítottuk, a ⩾ 2,5 kg súlycsökkenés nem társult a BCR-rel az összes többi hellyel szemben (HR = 0,83, 95% CI: 0,54–1,29, P= 0,41) (2. ábra), vagy az extrém súlyváltozású férfiak kizárása után (HR = 0,83, 95% CI: 0,53–1,28, P= 0,40).

Lan −2,5 kg-ot fogyó férfiak Kaplan – Meier túlélési görbéje az összes többi férfihoz képest (n= 352).

A gain 2,5 kg-os súlygyarapodással vagy -vesztéssel kapcsolatos másodlagos elemzések fenti eredményei lényegében változatlanok voltak a kóros jellemzők további kiigazítását követően, amikor azokra a férfiakra korlátozódtak, akiknek a súlymegállapítások között ⩾ 9 hónapja volt, vagy amikor a többváltozós modellbe beletették a testsúly-megállapítás közötti időt ( adatok nem láthatók).

Vita

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az elhízás az RP után káros betegséggel és BCR-rel társult. 3, 5, 6, 7, 8, 9 Korábbi tanulmányok összefüggést találtak a súlycsökkenés és a magas fokú PC kialakulásának csökkenő kockázata között, valamint összefüggést mutattak a súlygyarapodás és a BCR kockázat és a PC mortalitás között, 3, 4, 10, bár ezekben a tanulmányokban a súlyváltozást hosszú évek alatt értékelték. Egy tanulmány megállapította, hogy a perioperatív súlygyarapodás megnövekedett kiújulással jár, szemben a stabil súlyú férfiakkal. 13.

Eredményeink összhangban vannak a korábbi vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy az RP hosszú távú súlygyarapodást vagy súlygyarapodást mutatott annak az 5 évnek az előtti 5 évben, amely korrelált a BCR-rel. 3, 13 Egy másik korábbi vizsgálattal ellentétben azonban, amely szerint a hosszú távú fogyás a magas fokú betegség kialakulásának kockázatának csökkenésével járt együtt, csak marginális védőhatást találtunk populációnkban a pozitív marginokkal szemben. 10 A vizsgálati tervek (azaz a populációalapú prospektív kohorsz és az eseti RP kohorsz) különbségei, a súlyváltozás megállapításának és meghatározásának módszerei, valamint a végpont (a magas fokú betegség diagnózisa vs az RP utáni kiújulás) közvetlen összehasonlítást végeznek a tanulmányok nehézek.

Az elhízás a szabályozatlan sejtjelzéssel befolyásolhatja a PC-t. Például a szérum inzulin és az IGF-I szintje elhízott. 15, 16 Az inzulin és az IGF-I aktiválja az mTOR-AKT utat, ami fokozott proliferációt és csökkent apoptózist eredményez. 17 Állatoknál az étrend okozta megnövekedett szérum IGF-I és inzulinszint társul a megnövekedett PC-növekedéssel. 18, 19, 20 Ezenkívül az emelkedett inzulinszint a BPH-val, egy másik prosztatával kapcsolatos betegséggel is összefügg. 21 A PC-s férfiak körében a legmagasabb kvartilisben C-peptid-koncentrációval (az inzulin marker) rendelkezők 2,4-szeresére nőtt a PC-halálozás, szemben a legalacsonyabb kvartilis férfiakéval. 22 Hogy az elhízástól függetlenül a súlygyarapodásból származó energiafelesleg ugyanazt a mikrokörnyezetet hozza-e létre, mint az elhízás, nem ismert, és indokolt-e további vizsgálat.

Következtetés

Az RP előtti év teljes súlygyarapodása nem társult BCR-rel vagy káros patológiával. A másodlagos elemzések során azonban az RP előtti évben ⩾ 2,5 kg súlygyarapodás társult a BCR-rel. Ha a jövőbeni vizsgálatok megerősítik, ezek az eredmények arra utalnak, hogy a súlygyarapodás célzott megelőzése ésszerű beavatkozás lehet a BCR csökkentésére a magas kockázatú férfiak körében.

Hivatkozások

Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Túlsúly, elhízás és a rák okozta halálozás az amerikai felnőttek prospektív módon vizsgált csoportjában. N Engl J Med 2003; 348: 1625–1638.

Gong Z, Agalliu I, Lin DW, Stanford JL, Kristal AR. Az elhízás a prosztatarák áttétének és halálának fokozott kockázatával jár együtt a középkorú férfiak kezdeti rákdiagnosztikája után. Rák 2007; 109.: 1192–1202.

Strom SS, Wang X, Pettaway CA, Logothetis CJ, Yamamura Y, Do KA et al. Elhízás, súlygyarapodás és a biokémiai kudarc kockázata a prosztatarákos betegek körében a prosztata eltávolítását követően. Clin Cancer Res 2005; 11. (19 1. rész): 6889–6894.

Wright ME, Chang SC, Schatzkin A, Albanes D, Kipnis V, Mouw T. et al. Az adipozitás és a testsúly változásának prospektív vizsgálata a prosztatarák előfordulása és mortalitása vonatkozásában. Rák 2007; 109.: 675–684.

Amling CL, Riffenburgh RH, Sun L, Moul JW, Lance RS, Kusuda L et al. Radikális prosztatektómián áteső prosztatarákban szenvedő férfiak elhízáshoz és fajhoz kapcsolódó patológiai változók és kiújulási arányok. J Clin Oncol 2004; 22.: 439–445.

Bassett WW, Cooperberg MR, Sadetsky N, Silva S, DuChane J, Pasta DJ et al. Az elhízás hatása a prosztatarák megismétlődésére a radikális prosztatektómia után: a CaPSURE adatai. Urológia 2005; 66: 1060–1065.

Freedland SJ, Aronson WJ, Kane CJ, Presti Jr JC, Amling CL, Elashoff D et al. Az elhízás hatása a radikális prosztatektómia utáni biokémiai kontrollra klinikailag lokalizált prosztatarák esetén: a megosztott esélyegyenlőségi regionális rákkórház adatbázisának tanulmányozócsoportja. J Clin Oncol 2004; 22.: 446–453.

Mallah KN, DiBlasio CJ, Rhee AC, Scardino PT, Kattan MW. A testtömeg-index gyengén kapcsolódik a radikális prosztatektómiával kezelt, klinikailag lokalizált prosztatarákban szenvedő férfiaknál a betegség progressziójához, és nem jó előrejelzője annak. Rák 2005; 103.: 2030–2034.

Freedland SJ, Banez LL, Sun LL, Fitzsimons NJ, Moul JW. Az elhízott férfiaknál magasabb fokú és nagyobb daganatok vannak: a herceg prosztata központ adatbázisának elemzése. Prosztatarák Prostatic Dis 2009; 12.: 259–263.

Rodriguez C, Freedland SJ, Deka A, Jacobs EJ, McCullough ML, Patel AV et al. Testtömeg-index, súlyváltozás és a prosztatarák kockázata a Rákmegelőzési Tanulmány II. Táplálkozási Kohortjában. Rák epidemiol biomarkerek Prev 2007; 16.: 63–69.

Bonorden MJ, Rogozina OP, Kluczny CM, Grossmann ME, Grande JP, Lokshin A et al. Az intermittáló versus krónikus kalória-korlátozás keresztmetszeti elemzése a TRAMP egérben. Prosztata 2009; 69: 317–326.

Mukherjee P, Szotnyikov AV, Mangian HJ, Zhou JR, Visek WJ, Clinton SK. Energiafelvétel és prosztatarák növekedése, angiogenezis és vaszkuláris endoteliális növekedési faktor expresszió. J Natl Cancer Inst 1999; 91.: 512–523.

Joshu CE, Mondul AM, Menke A, Meinhold C, Han M, Humphreys EB et al. A súlygyarapodás a prosztatarák megismétlődésének megnövekedett kockázatával jár együtt a PSA-korszak prosztatektómiája után. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4: 544–551.

Banez LL, Loftis RM, Freedland SJ, Presti Jr JC, Aronson WJ, Amling CL et al. A májfunkció hatása a prosztatarák kimenetelére radikális prosztatektómia után. Prosztatarák Prostatic Dis 2010; 13.: 173–177.

Nam SY, Lee EJ, Kim KR, Cha BS, Song YD, Lim SK et al. Az elhízás hatása a teljes és a szabad inzulinszerű növekedési faktor (IGF) -1-re, valamint kapcsolatuk az IGF-kötő fehérjéhez (BP) -1, IGFBP-2, IGFBP-3, inzulinhoz és növekedési hormonhoz. Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21: 355–359.

Frystyk J, Vestbo E, Skjaerbaek C, Mogensen CE, Orskov H. Szabad inzulinszerű növekedési faktorok az emberi elhízásban. Anyagcsere 1995; 44. (10 4. kiegészítés): 37–44.

Guertin DA, Sabatini DM. Az mTOR növekvő szerepe a rákban. Trendek Mol Med 2005; 11.: 353–361.

Mavropoulos JC, Buschemeyer 3. WC, Tewari AK, Rokhfeld D, Pollak M, Zhao Y et al. A változó étrendi szénhidrát- és zsírtartalom hatása a túlélésre egér LNCaP prosztatarák xenograft modellben. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2: 557–565.

Freedland SJ, Mavropoulos J, Wang A, Darshan M, Demark-Wahnefried W, Aronson WJ et al. Szénhidrát-korlátozás, prosztatarák növekedése és az inzulinszerű növekedési faktor tengely. Prosztata 2008; 68: 11–19.

Venkateswaran V, Haddad AQ, Fleshner NE, Fan R, Sugar LM, Nam R et al. Az étrend által kiváltott hiperinsulinémia társulása a prosztatarák (LNCaP) xenograftjainak gyorsított növekedésével. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 1793–1800.

Hammarsten J, Damber JE, Karlsson M, Knutson T, Ljunggren O, Ohlsson C et al. Az inzulin és a szabad ösztradiol független rizikófaktor a jóindulatú prosztata hiperpláziában. Prosztatarák Prostatic Dis 2009; 12.: 160–165.

Ma J, Li H, Giovannucci E, Mucci L, Qiu W, Nguyen PL et al. Prediagnostikus testtömeg-index, a plazma C-peptid koncentrációja és a prosztatarákra jellemző halálozás prosztatarákban szenvedő férfiaknál: hosszú távú túlélési elemzés. Lancet Oncol 2008; 9.: 1039–1047.

Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M, Partin AW. A prosztata specifikus antigén kiújulásának ideje radikális prosztatektómia után és a prosztatarák specifikus halálozásának kockázata. J Urol 2006; 176 (4 1. rész): 1404–1408.

Antonelli J, Freedland SJ, Jones LW. Gyakorolja a terápiát a prosztatarák folytonosságán. Prosztatarák Prostatic Dis 2009; 12.: 110–115.