A nagy dózisú E-vitamin hatása az inzulinrezisztenciára és a kapcsolódó paraméterekre túlsúlyos alanyokban

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS- Az inzulinrezisztenciában szenvedő egyéneknél az oxidatív stressz és a plazma alanin transzferáz (ALT) szintjei megemelkednek, és a keringő antioxidáns koncentrációk csökkentek. Az E-vitamin javítja a cukorbetegek glikémiás kontrollját. Teszteltük azt a hipotézist, miszerint az E-vitamin csökkenti az oxidatív stressz és a plazma ALT-szint markereit, és javítja az inzulinérzékenységet túlsúlyos egyéneknél.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK- Nyolcvan túlsúlyos egyént (BMI> 27 kg/m 2) véletlenszerűen osztottak ki, hogy napi 800 NE E-vitamint vagy megfelelő placebót kapjanak 3 hónapig. Az E-vitamin adagját további 1 hónapig napi 1200 NE-re emelték.

EREDMÉNYEK—A plazma-peroxidok 3% -kal 27% -kal, 6 hónappal 29% -kal csökkentek abban a csoportban, amely E-vitamint kapott, és pozitívan korrelált az E-vitamin plazmakoncentrációjával a 6 hónapos időpontban. Három hónap elteltével az éhomi plazma glükóz és inzulin koncentrációja jelentősen csökkent, és a homeosztázis modell értékelése nőtt. Ezek a változások nem voltak nyilvánvalóak a 6. hónapban. A plazma ALT-koncentrációja a vizsgálati időszak alatt jelentősen csökkent.

KÖVETKEZTETÉSEK- Összefoglalva, ezek a megállapítások azt jelzik, hogy az E-vitamin javítja az oxidatív stresszt és a májsejtek működését. Bár az inzulinrezisztencia is javul, ez a hatás átmenetinek tűnik.

ALT, alanin-transzferáz
AST, aszpartát-aminotranszferáz
CRP, C-reaktív fehérje
FFA, szabad zsírsav
GGT, γ-glutamil-transzferáz
HOMA, homeosztázis modell értékelése
IL, interleukin
ROS, reaktív oxigénfajok
TNF, tumor nekrózis faktor

A cukorbetegség prevalenciája drámaian növekszik a nyugati világban (1). Ez a növekedés párhuzamos az elhízással, mivel az inzulinrezisztencia elmagyarázza a két entitás közötti kapcsolatot (2). Bár az inzulinrezisztenciáért felelős pontos mechanizmus továbbra sem tisztázott, úgy tűnik, hogy számos adipocita eredetű tényező rontja az inzulinaktivitást, és hogy ezeknek a tényezőknek a szekréciója megváltozik az elhízott egyéneknél (3). A cukorbetegség akkor következik be, amikor az inzulinrezisztencia mellett β-sejtek diszfunkciója lép fel, ami relatív inzulinhiányhoz vezet. A cukorbetegség kialakulásának megakadályozásában hatékonynak bizonyított beavatkozások közé tartozik az életmód módosítása (4,5) és bizonyos farmakológiai szerek (4,6).

Az inzulinrezisztencia patogenezisében szerepet játszó egyik adipocita eredetű tényező a szabad zsírsav (FFA) (7). Bár az elhízás során az egyes zsírsejtekből származó FFA-k felszabadulásának mértéke nem nőhet, a zsírszövet megnövekedett mennyisége összességében megnöveli az FFA-k májba és vázizomba áramló fluxusát, a két szövetet, amely legszorosabban vesz részt a glükózkezelésben ( 8.) Amint az FFA-k bejutnak a célszövetekbe, azokat vagy trigliceridekként tárolják, vagy szubsztrátként hasznosítják a sejt mitokondriumai által történő oxidációhoz. A normál oxidációs folyamat eredményeként reaktív oxigénfajok (ROS) keletkeznek (9). Ezek a ROS potenciálisan károsak a sejtfunkciókra. Ezen káros hatások megelőzése érdekében a sejt egy komplex antioxidáns rendszert fejlesztett ki a ROS ártalmatlanítására. Az elhízott egyéneknél azonban csökken az antioxidáns koncentráció, és az ebből adódó egyensúlyhiány a ROS és az antioxidáns védekezés között oxidatív stresszt eredményez (10). Bár az oxidatív stressz és a cukorbetegséggel összefüggő bizonyos szövődmények közötti kapcsolatot szilárdan megalapozták (11), még mindig bizonytalan az inzulinrezisztencia kialakulásában betöltött szerepe.

A májnak jelentős szerepe van a glükóz homeosztázisában, és a máj inzulinérzékenysége rendkívül fontos az éhomi glükózkoncentráció meghatározásában. Longitudinális vizsgálatokban a plazma alanin transzferáz (ALT) és a γ-glutamil transzferáz (GGT) egyaránt megjósolja a cukorbetegség kialakulásának jövőbeli kockázatát (12). A Plasma GGT fontos intracelluláris antioxidáns aktivitással rendelkezik. A májenzimek szisztémás koncentrációja a májsejtek egészségét tükrözi. Az elhízott egyének emelkedett szintje valószínűleg az alkoholmentes zsírmájbetegséget tükrözi, amely maga az inzulinrezisztencia markere (13). Nem biztos, hogy az antioxidáns terápia javítja-e a keringő májenzim-koncentrációt elhízott egyéneknél.

Az antioxidáns terápia kimutatta, hogy javítja az inzulin jelátvitelt in vitro (14), és javítja a glikémiás kontrollt a megállapított 2-es típusú cukorbetegségben (15, 16). Nem világos azonban, hogy az E-vitamin alkalmazása túlsúlyos egyéneknél javítja-e az inzulinérzékenységet és/vagy az inzulinrezisztenciához kapcsolódó egyéb anyagcsere-paramétereket. Ezt a tanulmányt e problémák kivizsgálására tervezték.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Nyolcvanhat, 31–65 év közötti, 27 kg/m 2-nél nagyobb testtömegű egészséges személyt toboroztak a válaszadók egy újsághirdetésre. A kizárási kritériumok a cigarettázás, a gyulladáscsökkentő vagy más gyógyszerekkel végzett jelenlegi kezelés, az antioxidáns kiegészítők használata, súlyos betegségek, valamint az akut vagy krónikus fertőzés klinikai vagy biokémiai bizonyítékai voltak. Az alanyok klinikai vizsgálatot kaptak, antropometriai, egészségügyi és életmódbeli információkat gyűjtöttek. A résztvevők tájékozott és írásbeli beleegyezést adtak. A tanulmányt az Otago Etikai Bizottság jóváhagyta.

Az egy hónapos befutási fázist követően a résztvevőket blokk randomizációval, nemek szerinti rétegzéssel randomizálták, hogy két 400 NE természetes E-vitamin kapszulát (GoodHealth Products, Auckland, Új-Zéland) kapjanak naponta (800 NE/nap) vagy két egyeztetést. napi placebo kapszula (amely csak az E-vitamin kapszulában található növényi olajat tartalmazza) 3 hónapig. Ezen időszak végén az E-vitamin dózisát 1200 NE/napra emelték, további 3 hónapig a placebóval megegyező mértékben növelték. Az alanyokat arra utasították, hogy étkezés közben vegyék be az E-vitamint és a placebót. A nemeknél rétegződés történt, hogy minden csoportban egyenlő arányokat biztosítsanak. A résztvevők és a résztvevőkkel kapcsolatba lépő kutatóápolók ápolták a kiosztást a vizsgálat során. Csak egy kutató (W.H.F.S.) volt felelős, aki nem lépett kapcsolatba a résztvevőkkel. A randomizálást hatos blokkokban hajtották végre. A résztvevőket arra utasították, hogy a vizsgálat során ne változtassanak életmódon. A kiértékeléseket a kiinduláskor, valamint a 3. és 6. hónapban végezték el, amikor vérmintákat, ismételt antropometriai méréseket és kapszulaszámokat végeztek a megfelelés értékeléséhez.

Laboratóriumi módszerek

Statisztika

Az értékeket mediánban (interkvartilis tartományban) adjuk meg, hacsak másképp nem jelöljük. Az adatokat a kezelési szándéknak megfelelően elemeztük. A 3. és 6. hónapban összegyűjtött kimenetelmutatók elemzéséhez egy véletlenszerű hatású regressziós modellt használtak, amely az adatok alapjául szolgáló kovariancia-struktúrát vette figyelembe és kiigazította az alapszintű mérésekhez. Minden változóhoz log transzformációkat használtunk, az eredményeket százalékos változásként és 95% -os CI-ként adtuk meg minden egyes időponthoz. Az adatokat STATA (2003) segítségével elemeztük. Spearman rangkorrelációs együtthatóit használtuk a változók közötti kapcsolatok tesztelésére.

EREDMÉNYEK

Hat alany személyes okokból esett ki a vizsgálatból, mielőtt megkezdte a tanulmányi gyógyszeres kezelést. A fennmaradó 80 résztvevő kiindulási jellemzőit az 1. táblázat mutatja be. A kiindulási helyzetben a két csoport között egyetlen változóban sem volt szignifikáns különbség. A kiinduláskor a plazma ALT-, GGT- és AST-koncentrációja a kiindulási értéknél> 35 NE/l volt 10, 7 és 14 alanynál. Az ön által bejelentett alkoholfogyasztás azt jelezte, hogy a résztvevők 55% -a nem fogyasztott alkoholt, 29% -a 1-3 egységet/hét, 12% -a 4-10 egységet/hét és csak 4% -uk fogyasztott> 10 egység/hét mennyiséget. Egy alany az első 3 hónapban abbahagyta az E-vitamin szedését, de a vizsgálat minden pontján vért adott. Három alany esett ki a vizsgálat utolsó 3 hónapjában (egy a kezelési csoportból és kettő a placebo csoportból). A pirulák száma azt mutatta, hogy az alanyok 84% -a az első 3 hónapban és 74% az utolsó 3 hónapban megfelelt a kezelésnek, ami a vizsgálat során kapott kapszulák 70% -ának felel meg.

A plazma E-vitamin koncentrációja szignifikánsan megnőtt azokban a résztvevőkben, akiket randomizáltak az E-vitamin kezelésre, és a placebót kapóknál nem változott szignifikánsan (1. ábra). Annak ellenére, hogy az E-vitamin adagja a vizsgálat utolsó 3 hónapjában megnőtt, a keringő E-vitamin koncentrációja nem nőtt.

A 2. ábra mutatja a plazma glükóz-, inzulin-, triglicerid-, FFA- és peroxidkoncentrációk és HOMA kezelés és placebo különbségének átlagos százalékát a résztvevők között a vizsgálat során. A 3. hónapban az éhomi plazma glükóz-, inzulin- és peroxidkoncentrációk átlagos kezelés-placebo különbségei szignifikánsan kisebbek voltak, mint nulla, és a megfelelő HOMA-különbség szignifikánsan nagyobb, mint nulla. A plazma triglicerid koncentrációja alacsonyabb volt az E-vitamin kezelés alatt, de nem szignifikánsan. A 6. hónapban ezen változók egyik kezelési-placebo különbsége sem különbözött szignifikánsan a nullától. A kezelés és a placebo különbségének átlagos százalékos aránya a plazma FFA-koncentrációban nem különbözött szignifikánsan a nullától a 3. és 6. hónapban a vizsgálat során.

Az átlagos kezelés-placebo különbségeket, százalékban kifejezve 95% -os CI-k mellett, a plazma ALT-, GGT- és AST-koncentrációk esetében a 3. és 6. hónapokban a 3. ábra mutatja. A plazma ALT különbségei 3. és 6. hónapban szignifikánsan eltér a nullától. A megfelelő különbségek a plazma GGT és AST tekintetében közel voltak ahhoz, hogy nulláról statisztikai szignifikanciát érjenek el.

A derék kerülete (P = 0,82), a testsúly (P = 0,77), a BMI (P = 0,87), a vérnyomás és a koleszterin, a HDL-koleszterin, a HbA1c, a CRP, az IL-6 és a TNF-α koncentrációja nem változott szignifikánsan az E-vitamint kapó betegeknél a placebóhoz képest a vizsgálat során.

Az éhomi plazma inzulin koncentráció csökkenése szignifikánsan korrelált a plazma E-vitamin koncentrációjának növekedésével a vizsgálat első 3 hónapjában (r = −0,235, n = 80, P = 0,04). A plazma-peroxid koncentrációk szignifikánsan korreláltak a kiindulási plazma E-vitamin-koncentrációval (r = −0,272, P = 0,015, n = 80). A plazma-peroxid koncentráció csökkenése szignifikánsan korrelált a 6 hónapos plazma E-vitamin koncentráció növekedésével (r = −0,404, P = 0,01, n = 39). A lipidek standardizálása után az eredmények változatlanok maradtak, bár a kiindulási E-vitamin és a plazma-peroxidok közötti összefüggés már nem volt statisztikailag szignifikáns (r = −0,120, P = 0,29).

KÖVETKEZTETÉSEK

Az oxidatív stressz szerepet játszik az inzulinrezisztencia kialakulásában (9), és egyes tanulmányokban, de nem mindegyikben (20), az antioxidáns terápiák kimutatták, hogy csökkentik a ROS-t és javítják a glikémiás kontrollt a 2-es típusú cukorbetegségben (15, 16). Ezenkívül az antioxidáns koncentráció jelentősen csökken azokban az egyénekben, akiknél fokozott a cukorbetegség kockázata (10). Nem ismert azonban, hogy az antioxidáns terápia javítja-e az inzulinérzékenységet olyan nem cukorbetegeknél, akik elhízottak. Eredményeink arra utalnak, hogy az E-vitamin javítja az inzulinérzékenységet és az inzulinrezisztencia kapcsolódó jellemzőit a túlsúlyos egyéneknél.

Az éhomi plazma inzulin- és glükózkoncentrációk csökkenése, valamint a HOMA növekedése az E-vitamin-kiegészítés során javított inzulinérzékenységre utal. Ezenkívül az inzulinérzékenység ezen javulásának mértéke, amelyet az éhomi inzulinszint jelez, a plazma E-vitamin növekedésének nagyságától függ. Megalapozott, hogy az éhomi inzulin és a HOMA együttesen jó jelzője az inzulinérzékenységnek és jól korrelál az arany-standard hiperinsulinémiás-euglikémiás bilincs módszerrel (21). Más kis tanulmányok kimutatták az inzulinérzékenység javulását idős egyéneknél (22) és cukorbetegeknél, akik nagy dózisú E-vitamin terápiát kaptak (15), de nem jelentettek olyan tanulmányokat, amelyek ezt a hatást bizonyítanák elhízott, nem cukorbetegeknél.

A nagy dózisú E-vitaminnal történő kiegészítés javíthatja az inzulin működését és csökkentheti a plazma éhgyomri inzulin- és glükózszintet azáltal, hogy csökkenti a sejtek oxidáns stresszét, megváltoztatja a membrán tulajdonságait és csökkenti a gyulladásos aktivitást. Korábban feltételezték (23), hogy az E-vitamin krónikus adagolása farmakológiai dózisokban (900 NE/nap) javítja az inzulin hatást azáltal, hogy javítja a plazmamembránok kémiai-fizikai állapotát az oxidatív stressz csökkenése következtében. A vörösvértest membránjának folyékonysága csökkent az oxidált szérum és a csökkent glutation arányának csökkenésével, valamint az inzulinérzékenység növekedésével együtt 4 hónapos E-vitamin kezelés alatt idős egyéneknél (22). Ezenkívül a megnövekedett E-vitamin fokozhatja az endogén sejtes antioxidáns védekező rendszert és csökkentheti a mitokondriumok által termelt ROS szintjét. A megnövekedett FFA-szintek túlterhelhetik a mitokondriális oxidációs folyamatot, ami felgyorsult ROS-termeléshez vezet (7) és megnövekedett oxidáns stresszhez elhízott egyéneknél (10). A peroxidok ROS-k és zavarják az inzulin szignalizációt (24). Jelen tanulmányban a plazma-peroxidok csökkenése tehát hozzájárulhat az inzulinérzékenység javulásához 3 hónapos E-vitamin-kezelés alatt.

Az E-vitaminnak számos olyan hatása van sejtszinten, amelyek nem függenek antioxidáns aktivitásától, és potenciálisan hozzájárulhatnak az inzulin jobb működéséhez. Például az E-vitamin nem-dioxidáns mechanizmus révén gátolja a protein-kináz C-t (25). Az E-vitamin felgyorsítja a diacilglicerin-kináz aktivitást is, ezáltal csökken a diacilglicerin szintje, amely a protein-kináz C alloszterikus aktivátora (26). A megnövekedett protein-kináz C-aktivitás nyilvánvalóan rontja az inzulinhatásokat azáltal, hogy foszforilálja a szerin- vagy treoninmaradékokat az inzulinreceptorra és az inzulinreceptor-szubsztrát-1 fehérjékre (27 Ez csökkenti az inzulinnal stimulált, foszfatidil-inozitol-3-kináz által katalizált tirozin-maradékok foszforilezését ezekben a fehérjékben, ami a hatékony inzulinhatáshoz szükséges. A legújabb bizonyítékok (28) arra utalnak, hogy az E-vitamin befolyásolhatja ezen enzimek aktivitását a plazmamembránok görbületének csökkentésével.

A máj fontos szerepet játszik a glükóz és az inzulin metabolizmusában. Ez a vér inzulinürítésének fő helye (29). Állatkísérletek (30) azt mutatják, hogy a máj inzulinreceptorainak genetikai kiütése súlyos inzulinrezisztenciát, hiperinsulinémiát, glükóz intoleranciát és súlyos májműködési zavarokat eredményez. A nem alkoholos zsírmájbetegség elhízott egyéneknél gyakori, és máj inzulinrezisztenciával (31) és a vérben lévő májenzimek emelkedett szintjével jár. Továbbá nem cukorbetegeknél a plazma ALT a testzsír százalékához, a máj inzulinrezisztenciájához és a máj glükóztermeléséhez kapcsolódik (12). A GGT fenntartja a sejtek antioxidáns védelmét azáltal, hogy szabályozza a glutation intracelluláris szintjét (32). A máj glükóz kibocsátása az éhomi vércukorszint fő meghatározója. A nagy dózisú E-vitamin terápia csökkenti a plazma májenzimek emelkedett szintjét a nem alkoholos zsírmájbetegségben szenvedőknél (33). Jelen tanulmányban az E-vitaminnal történő kiegészítés jelentősen csökkentette a plazma ALT-koncentrációját. Így lehetséges, hogy az éhomi inzulin és a glükóz szintjének egyidejű csökkenése legalább részben a hepatocelluláris funkció javulásának, valamint a máj inzulinrezisztenciájának és a glükóztermelés csökkenésének tudható be.

Az adipocita eredetű citokinek, köztük a TNF és az IL-6, fokozott gyulladással és inzulinrezisztenciával társultak (3). Laboratóriumunkból (34) és másutt (35) végzett vizsgálatok arról számoltak be, hogy a cukorbetegeknél csökkent a szisztémás gyulladás magas dózisú E-vitaminnal kiegészítve. Jelen tanulmányban azonban nem mutattunk ki szignifikáns változást ezekben a gyulladásos markerekben és a plazma CRP-ben., a szisztémás gyulladás érzékeny markere az E-vitamin-kiegészítés során. Ezek a megállapítások arra utalnak, hogy a gyulladásos állapot változásai nem járultak hozzá az E-vitamin kezelés során észlelt inzulinérzékenység javulásához.

Számos egyéb jellemzőt írtak le inzulinrezisztenciával összefüggésben. Számos erőteljesebb asszociáció okozta a metabolikus szindrómát (36). Bár ebben a vizsgálatban az alanyok nem feltétlenül teljesítették a metabolikus szindróma kritériumait, értékelték az E-vitamin összetevőjére gyakorolt hatásokat. Az inzulinérzékenység javulásának megfelelően a plazma trigliceridek számának jelentős csökkenését mutattuk 3 hónap múlva. Ez a hatás 6 hónappal megszűnt, ami összhangban van az E-vitamin-terápia idővel csökkenő hatásával. Míg az egyéb lipidparaméterek javulásának tendenciáját azonosították, ezek nem voltak szignifikánsak. Az E-vitamin terápiával nem azonosítottak vérnyomás-változást. A súlycsökkenés hiánya a két csoport között valószínűtlenné teszi, hogy más tényezők befolyásolják jelentősen ezt a megállapítást.

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy az E-vitamin javítja az inzulinérzékenységet és számos kapcsolódó paraméterét a túlsúlyos egyéneknél, de a kezelés hatása nem marad fenn. Ezenkívül az E-vitamin a teljes vizsgálati időszak alatt csökkentette az ALT, a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázati tényezőjének keringési szintjét. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az E-vitamin szerepet játszhat a cukorbetegség kialakulásának késleltetésében a veszélyeztetett egyéneknél.