A neuront elpusztító fehérje kihasználja a mitokondriális páncélzat sebezhetőségét

2020. január 21., kedd

kihasználja

Sejtjeink energiát termelő mitokondriumai (a fenti képen) szigorú biztonságot nyújtanak annak biztosítására, hogy a káros anyagok ne zavarhassák döntő funkciójukat. Új IRP kutatás fedezte fel, hogy a neurodegeneratív betegségekhez kapcsolódó toxikus fehérje hogyan keresi meg ezeket a védekezéseket, hogy károsítsa a mitokondriumokat az idegsejtekben.

A The Simpsons régóta futó animációs sitcom rajongójaként szemtanúja lehettem annak, hogy Homer Simpson döcögve többször is olvadást okozott az atomerőműben, ahol dolgozik. Súlyos problémák merülhetnek fel az ilyen létesítményekben, amikor rossz személy jut hozzájuk, és ugyanez vonatkozik az energiatermelő mitokondriumokra, amelyek a sejtjeinket működtetik. Egy új IRP-tanulmány feltárta, hogy egy fehérje, amelyről ismert, hogy károsítja az idegsejteket, hogyan jut be a mitokondriumba annak érdekében, hogy sejtölő pusztítást végezzen. 1

A Parkinson-kór, egy súlyos neurológiai állapot, amely súlyos mozgásproblémákat okoz, a második leggyakoribb neurodegeneratív rendellenesség az Egyesült Államokban. A betegség az alfa-szinuklein nevű fehérje rendellenes felhalmozódásával jár, amelyet természetesen az idegsejtekben termelnek. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy amikor az alfa-szinuklein felépül a sejtekben, az valamiképp a mitokondrium belsejében mozog, és zavarja a túléléshez szükséges energiasejtek előállításának képességét. Azonban az alfa-szinuklein hozzáférési pont a mitokondriumba való belépéshez régóta rejtély.

Ennek a rejtvénynek a nyoma néhány évvel ezelőtt merült fel, amikor egy francia gyógyszergyár felfedezte, hogy az olesoxim nevű gyógyszer megvédi a mitokondriumokat az alfa-szinuklein feleslegének toxikus hatásaitól. 2 A vállalat tudósai azt is megállapították, hogy az olesoxim kötődik a mitokondriumok külső felületén található fehérjéhez, az úgynevezett feszültségfüggő anioncsatornának, vagy VDAC 3 -nak, amely átjáróként működik, lehetővé téve bizonyos molekulák be- és kikerülését a mitokondriumokba.

Ezek a megfigyelések érdekelték Tatiana Rostovtsevát, Ph.D., az IRP vezető nyomozójának, Sergey Bezrukov, Ph.D. laboratóriumának laboratóriumi munkatársát, mert laboratóriumi tanulmányai kimutatták, hogy az alfa-synuclein kölcsönhatásba lép a VDAC-val is. 4 Következésképpen Dr. Rostovtseva és laboratóriumi posztdoktori munkatársa, Amandine Rovini, Ph.D., annak megállapítására vállalkozott, hogy a VDAC részt vesz-e az olesoxim azon képességében, hogy megvédje a mitokondriumokat az alfa-synucleintól.

"Gondoljon a VDAC-ra, mint a mitokondrium külső membránjának nagy pórusára" - magyarázza Dr. Rostovtseva. „Olyan, mint egy ellenőrző pont. A mitokondriumokat feldolgozó vagy termelő anyagok többsége VDAC nélkül nem léphette át a külső membránt. ”

Dr. Rostovtseva (balról a második), Dr. Rovini (jobbról a negyedik) és kollégáik Dr. Bezrukov laboratóriumában

A saját laboratóriumuk tagjaival és a Parkinson-kór kutatóival dolgozó Mark Cookson, Ph.D. vezető kutató, Dr. Rostovtseva és Dr. Rovini laboratóriumában végül bebizonyosodott, hogy sejtésük helyes volt. A csapat az alfa-szinuklein túltermelésének indukálásával indult egy olyan sejttípusban, amelyet általában az idegsejtek működésének tanulmányozására használnak. A korábbi vizsgálatokkal összhangban azt találták, hogy az alfa-szinuklein feleslege elpusztította ezeket a sejteket, és hogy az olesoxim-kezelés drámai módon csökkentette a sejthalál mértékét azáltal, hogy egészséges volt a mitokondrium. Az IRP-csoport azt is megerősítette, hogy amikor a sejtek túltermelték az alfa-szinukleint, sokkal több alfa-szinukleint találtak a mitokondriumukban és a mitokondrium külső felületén a VDAC közvetlen közelében. Az olesoxim-kezelés azonban jelentősen csökkentette a VDAC közelében elhelyezkedő alfa-szinuklein mennyiségét, valamint a mitokondriumban lévő fehérje mennyiségét.

Ezután annak megvizsgálására, hogy a VDAC szükséges-e ahhoz, hogy az alfa-szinuklein bejuthasson a mitokondriumba, a tudósok drámai módon csökkentették a VDAC mennyiségét az alfa-szinukleint túltermelő sejtekben. VDAC nélkül rájöttek, hogy az alfa-szinuklein nem halmozódhat fel a mitokondriumokban, ami egy sejttípusban bizonyítja először, hogy a VDAC az az átjáró, amelyen keresztül az alfa-szinuklein belép a mitokondriumba. Ezenkívül további tanulmányok bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az olesoxim megvédi a mitokondriumokat az alfa-szinukleintől azáltal, hogy akadályozza az alfa-szinukleinnek a VDAC-on való áthaladásának képességét.

"Ez egy nagyon új mechanizmus, amelyet javasolunk" - mondja Dr. Rostovtseva. - Azt hiszem, ez sok mindent megmagyaráz, és valószínűleg nem is csak az alfa-szinukleinre vagy az olesoximra jellemző. A VDAC egy fő mitokondriális hely, amelyet számos neurodegeneratív betegség érint, és az olesoxim csak egy a számos neuroprotektív és rákellenes gyógyszer közül, amelyek kölcsönhatásba lépnek a VDAC-szal, így ez a mechanizmus alkalmazható az olesoximtól eltérő gyógyszerekre is. "

Például előfordulhat, hogy a rákellenes szerek gyakran idegkárosodást okoznak, az úgynevezett neuropathiát, mivel az alfa-szinukleinhez hasonlóan a VDAC-on átjutva károsítják a mitokondriumokat. Ha kiderül, hogy ez a helyzet, akkor Dr. Rostovtsevaéhez hasonló tanulmányok a lehetséges mellékhatások csökkentésére utalhatnak. Csapatának felfedezései fontos következményekkel járhatnak számos olyan neurológiai betegség kezelésében is, amelyek - mint például a Parkinson-kór - az idegsejtek halálából erednek, ideértve az ALS-t és a Huntington-kórt.

"Akár olesoximot használunk, akár nem ezeknek a betegségeknek a kezelésére, az olyan tanulmányok, mint a miénk, megmutatják, hova kell fókuszálni" - mondja Dr. Rostovtseva. „A VDAC nem nagyon érdekelt, mert ez csak egy lyuk, de az én szempontomból a VDAC-t és a mitokondrium külső membránjának más fehérjeit figyelmen kívül hagyták. Ha a hipotézisünk helytálló, ez azt jelenti, hogy arra kell összpontosítanunk a kutatói közösséget, hogy a VDAC-t a gyógyszerek farmakológiai célpontjának tekintsük. "

Iratkozzon fel heti hírlevelünkre, hogy naprakész legyen az NIH Intramural Research Program legújabb áttöréseivel kapcsolatban.

[1] Az olesoxim által közvetített neuroprotekció molekuláris mechanizmusa a mitokondriális VDAC-val történő a-szinuklein kölcsönhatáson keresztül. Rovini A, Gurnev PA, Beilina A, Queralt-Martín M, Rosencrans W, Cookson MR, Bezrukov SM, Rostovtseva TK. Cell Mol Life Sci. 2019. november 23. doi: 10.1007/s00018-019-03386-w.

[2] Az olesoxim védő szerepe a vad típusú α-szinuklein által kiváltott toxicitás ellen humán neuronálisan differenciált SHSY-5Y sejtekben. Gouarné C, Tracz J, Paoli MG, Deluca V, Seimandi M, Tardif G, Xilouri M, Stefanis L, Bordet T, Pruss RM. Br J Pharmacol. 2015. január; 172 (1): 235-45. doi: 10.1111/bph.12939.

[3] Olesoxim (TRO19622): új mitokondriális célú neuroprotektív vegyület. Bordet T, Berna P, J Abitbol, ​​Pruss RM. Gyógyszergyárak (Bázel). 2010. február; 3 (2): 345-368. doi: 10.3390/ph3020345