A nyugati étrend súlyosbítja az idegsejtek sértését poszt-traumás agysérülés esetén: Az összjáték javasolt útjai

Abdullah Shaito

Biológiai és Kémiai Tudományok Tanszék, Libanoni Nemzetközi Egyetem, Bejrút, Libanon és Egészségtudományi Kar, Balamandi Egyetem, Bejrút, Libanon

Hiba Hasan

b Anatómiai és Sejtbiológiai Intézet, Justus-Liebig-University Giessen, 35392 Giessen, Németország

Karl John Habashy

c Orvosi Kar, Bejrúti Amerikai Egyetem, Bejrút, Libanon

Walaa Fakih

d Farmakológiai és Toxikológiai Tanszék, Orvosi Kar, Bejrúti Amerikai Egyetem, Bejrút, Libanon

Samar Abdelhady

e Orvosi Kar, Alexandria Egyetem, Alexandria, Egyiptom

Fatimah Ahmad

f Biokémiai és Molekuláris Genetikai Tanszék, Orvosi Kar, Bejrúti Amerikai Egyetem, Bejrút, Libanon

Kazem Zibara

g Biológiai Tanszék, Természettudományi Kar, I., Libanoni Egyetem, Bejrút, Libanon

Ali H. Eid

d Farmakológiai és Toxikológiai Tanszék, Orvosi Kar, Bejrúti Amerikai Egyetem, Bejrút, Libanon

h Egészségtudományi Főiskola, Orvostudományi Tanszék, Doha, Katar

Ahmed F. El-Yazbi

d Farmakológiai és Toxikológiai Tanszék, Orvosi Kar, Bejrúti Amerikai Egyetem, Bejrút, Libanon

i Farmakológiai és Toxikológiai Tanszék, Gyógyszerésztudományi Kar, Alexandria Egyetem, Egyiptom

Firas H. Kobeissy

f Biokémiai és Molekuláris Genetikai Tanszék, Orvosi Kar, Bejrúti Amerikai Egyetem, Bejrút, Libanon

Absztrakt

Rövidítések

1. A normális agyműködéshez egészséges anyagcsere-állapot szükséges

1.1. Agy-anyagcsere: egyedülálló anyagcsere-profil

Az agy egy energiaigényes szerv, amely felhasználhatja a glükóz- vagy ketontesteket energiaforrásként, a metabolitok rendelkezésre állásától függően. Ezért a metabolikus sebesség szabályozása különösen fontos a központi idegrendszerben (CNS). Következésképpen az agy működésének gyors torzulása következhet be bármilyen metabolikus egyensúlyhiány miatt, amely kompenzáló ketogén válasz nélkül veszélyeztetheti a glükóz hozzáférhetőségét, például a hiperinsulinémia vagy az inzulinrezisztencia esetén [1]. Érdekes módon a metabolikus diszfunkció közvetlen kockázati tényező a viselkedési, kognitív és hangulati rendellenességeknél [2]. Az elhízás a neurodegeneratív rendellenességek, például az Alzheimer-kór magasabb kockázatával is összefüggésben áll [3]. Nevezetesen, ezek az anyagcserezavarok és a neuronális változások a gyulladással, a mitokondriális diszfunkcióval és az inzulinrezisztenciával járó közös utakhoz kapcsolódnak, amint azt az alábbiakban tárgyaljuk.

1.2. Mitokondrium: hatás az agy működésére és a megismerésre

A mitokondriumok egyedülálló citoplazmatikus energiatermelő organellák, külön genommal, a mitokondriális DNS-sel (mtDNS) [4]. Az mtDNS a megnövekedett reaktív oxigénfajok (ROS) szintjének közelsége, hisztonhiánya, valamint korlátozott DNS-korrektúra és -javító képessége miatt hajlamosabb a károsodásra, mint a nukleáris DNS [5]. Az mtDNS károsodását metabolikus sértések, például redox homeosztázis egyensúlyhiány okozhatják, például zsírokban gazdag étrendek túlzott fogyasztása következtében. Érdekes módon a mitokondriális diszfunkció az inzulinrezisztencia kialakulásához vezethet, amelyet a következő szakasz tárgyal majd [6]. Az agy érzékeny a mitokondriális hibákra, tekintettel a mitokondriális funkciótól való függőségére a neurogenezis, a neurotranszmitter szintézis, a kalcium homeosztázis és az idegsejtek túlélése, plaszticitása és ingerelhetősége szempontjából [7]. Az irodalom valójában azt mutatja, hogy a mitokondriális diszfunkció számos neurodegeneratív betegség, például az Alzheimer-kór etiológiája mögött áll [8].

1.3. Az inzulin szabályozza az anyagcserét és befolyásolja a megismerést

Az inzulin a fő hormon, amely szabályozza a vércukorszintet és a szöveti glükózfelvételt. A kóros vérinzulinszint a metabolikus szindróma fő jelzője [9]. A vér-agy gáton (BBB) való áthaladásának képessége miatt az inzulin neuropeptidként működik, és aktiválja a neuronális inzulinreceptor jelátvitelt, amely kritikus fontosságú az idegsejtek növekedése, túlélése és differenciálódása szempontjából [10]. Ezenkívül a neuronális inzulinjelzés fokozza a neurogenezist, növeli az idegsejtek túlélését és csökkenti az ideggyulladásokat [11]. A bizonyítékok összekapcsolják az agy inzulinrezisztenciáját a neurológiai betegségekkel [12] és a kognitív deficitekkel [13]. Valójában az inzulin által közvetített jelátviteli utak fontos szerepet játszanak az agy működésének szabályozásában normál és betegség esetén [9]. Például az Alzheimer-kórban szenvedő betegek inzulinkezelése javította a memória teljesítményét [14]. Ezek a megfigyelések arra a felfogásra vezettek, hogy az inzulinjelzés fokozása vonzó terápiás célpont lehet az agysérülés után.

2. A nyugati étrend (WD) megváltoztatja az agy anyagcseréjét

2.1. A nyugati étrend elhízáshoz, gyulladáshoz és mitokondriális diszfunkcióhoz vezethet

A WD (azaz telített zsírokban és finomított cukrokban gazdag étrend) felé történő elmozdulás összefüggésben van az anyagcserezavarok, köztük az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség fokozott előfordulásával [15]. Külön érdekesség, hogy a WD kimutatta, hogy károsítja a kognitív teljesítményt és a szinaptikus plaszticitást, valamint növeli a demencia kockázatát [16]. A bizonyítékok nagy része összefügg az elhízással a kognitív hanyatlással [17]. Ehhez járul még az a megállapítás, hogy az elhízás negatívan befolyásolja a frontális fej ütközésének kimenetelét, ahol az elhízott betegeknél nagyobb a valószínűsége a megnövekedett sérülési súlyosságnak vagy halálnak [18]. Figyelemre méltó módon az elhízás veszélyeztetheti és késleltetheti a betegek gyógyulását az agysérülés után, és megterhelheti a rehabilitációt [19].

Mechanikusan kimutatták, hogy a WD bevitelét és az elhízást szisztémás gyulladásos válaszok kísérik, amelyek kognitív hanyatlást okozhatnak és ronthatják az agysérülési eredményeket [17, 20]. Az adipociták gyulladásgátló mediátorokat választanak ki, amelyek elősegíthetik a metabolikus diszregulációt és az inzulinrezisztenciát [21]. Érdekes módon úgy gondolják, hogy a WD által kiváltott hiperinsulinémia és az inzulinrezisztencia kölcsönösen hajtja ezt a folyamatot az inzulin adipocitákra gyakorolt trofikus hatásán keresztül, mivel az ezt követő hipertrófia a túlzott kalóriabevitelre reagálva hipoxiához és gyulladásos sejtek beszivárgásához vezet [22]. A WD által általában indukált gyulladásgátló citokinek, mint például az IL-1β és az IL-6, megzavarhatják a kognícióban és az emlékezetben részt vevő idegi áramköröket [23]. Ezenkívül a bizonyítékok azt mutatják, hogy a WD fogyasztása gyulladásos változásokhoz vezet, ami az agy inzulinrezisztenciájához vezet [20]. A WD által kiváltott neuronális patológiákat súlyosbítja a mitokondriális diszfunkció, ideértve a citrát-szintáz és az I és III komplexek csökkent aktivitását [24] és a megnövekedett mitokondriális ROS-termelést [25].

2.2. A magas zsírtartalmú étrend nem egyenlő

Bár a jelen áttekintés a WD hatásaira összpontosít, körültekintő megkülönböztetni káros hatásait egy másik típusú magas zsírtartalmú étrend, a ketogén diéta (KD) védőhatásaitól. A KD zsírban gazdag étrend, alacsony fehérje- és szénhidráttartalommal. A WD-vel ellentétben a KD alacsony obesogén és addiktív potenciállal rendelkezik, és neuroprotektív [26, 27]. A KD csökkentett szénhidráttartalma utánozza a kalóriakorlátozás vagy az éhezés jótékony hatásait [28]. Ilyen körülmények között a test cukortárolói kimerülnek, és a glükoneogenezis sebessége nem elegendő ahhoz, hogy elég gyorsan biztosítsa a glükózt az agy energiaigényének kielégítésére. Az anyagcsere a zsírok, mint az elsődleges tüzelőanyag-felhasználás felé mozdul el, és a zsírsavak májkatabolizmusa fokozódik, ami a keton test szintjének későbbi emelkedéséhez vezet, amely alternatív energiaellátást jelent az agy számára [29]. A WD-vel ellentétben a KD csökkentheti az idegsejtek gyulladását [30], csökkentheti a depresszió viselkedési mintáit állatmodellekben [31], enyhítheti a kognitív rendellenességeket [32] és enyhítheti az idegsejtek sérülését [33].

2.3. Az alacsony zsírtartalmú hagyományos étrend elősegíti az agy egészségét

Számos bizonyíték támasztja alá az alacsony zsírtartalmú étrendi szokások hatékonyságát az életkorral összefüggő kognitív diszfunkció enyhítésében és az Alzheimer-féle demencia kockázatának csökkentésében [34]. Egy ilyen diéta, a mediterrán étrend (MD), a kognitív egészségre gyakorolt hatásának nemrégiben végzett longitudinális vizsgálata azt mutatta, hogy az MD-fogyasztás a demencia kockázatának csökkenésével, valamint a memória és a nyelvi teljesítmény javulásával járt [35]. Kisebb klinikai vizsgálatok alátámasztották az MD kognitív hatására vonatkozó következtetéseket [36, 37].

Állatkísérletek azt mutatták, hogy ezekben az étrendekben a gyümölcsökből és zöldségekből származó antioxidánsok és flavonoidok elnyomják az ideggyulladást azáltal, hogy csökkentik az oxidatív stresszt és az apoptózist az NF-KB-függő gyulladásos jelátvitel gátlásán keresztül [34]. A WD-vel ellentétben az MD kimutatták, hogy csökkenti a szisztémás inzulinrezisztenciát emberben, nem feltétlenül a testsúly modulációjának következményeként [38]. Más alacsony zsírtartalmú étrendi szokások is társultak inzulin-szenzibilizáló hatással [39]. Van azonban kevés olyan tanulmány, amely ezeknek a táplálkozási mintáknak az agy kognitív funkcióira gyakorolt közvetlen hatását vizsgálja.

3. Traumatikus agysérülés: osztályozás, másodlagos sérülés és az agy anyagcseréjének megzavarása

3.1. TBI súlyossága és másodlagos sérülés

A traumás agysérülés (TBI) életveszélyes progresszív agyi sértés, mechanikai hatás következtében, neurobehaviorális diszfunkcióhoz vezet. Évente becslések szerint ∼ 50 millió TBI fordul elő világszerte, összköltsége eléri a 400 milliárd USD-t [40]. A TBI besorolható a tompa vagy behatoló hatású fokális sérülésekbe, vagy a robbanási hullámok vagy a tehetetlenségi terhelés által okozott diffúz, nem behatoló sérülések közé. Klinikailag a TBI súlyosságát a Glasgow Coma skála segítségével osztályozzák, neuroimaging módszerekkel kombinálva [40]. Jellemzően a súlyos és mérsékelt TBI-k nyilvánvalóan durva szerkezeti károsodást és „gócos” rendellenességeket mutatnak, ideértve a subarachnoidális vérzést, a haematomákat és a neuroimaging segítségével észlelt vérzést. Az enyhe TBI (mTBI) vagy agyrázkódási sérülés azonban negatív képalkotási eredményeket mutat; mindazonáltal ez nem zárja ki a jövőbeni neurológiai hibákat [40].

A TBI kórélettani eseményei primer és szekunder agyi sérülésekként fordulnak elő. Az elsődleges sérülés a közvetlen közvetlen mechanikai károsodást jelenti a sérülés helyén, beleértve a szövetkárosodást, az agyi véráramlás (CBF) károsodott szabályozását, subarachnoidális vérzést, epidurális haematoma, subduralis haematoma és zúzódást. A másodlagos sérülés (nem mechanikus károsodás) a primer sértés által elindított lefelé irányuló kölcsönhatásba lépő sejtes és molekuláris események kaszkádját jelenti [41]. A másodlagos agysérülés diffúz axonális sérüléssel, gyulladással, iszkémiával, excitotoxicitással és energiahiánnyal jár. Mind az elsődleges, mind a másodlagos sérülések kölcsönhatásban komplex mintát adnak a fejlődő károsodásról [42].

A fokális, nyitott fejsérülésnél az elsődleges és a másodlagos agykárosodás fázisa meglehetősen észrevehető. Ez a behatoló agyi trauma a vér-agy gát (BBB) megszakadásával, a vér által hordozott immunsejtek toborzásával és így a gyulladásos reakcióval társul a sérült idegsejtek helyén [43]. Ezzel szemben az mTBI sérülési fázisai homályosabbak, térbeli elválasztás nélkül, összehasonlítva a nyitott fejsérüléssel. Ez általában sportsérüléseknél figyelhető meg, amikor rotációs és lineáris gyorsulási erők hatnak az agyra, áthatolás nélküli sérülés nélkül [44, 45]. Ennek eredményeként az mTBI-k körülbelül 10–40% -a agyrázkódás utáni szindrómává és hosszú távú kognitív és viselkedési deficitekké alakul át, amelyek a fehérállomány sérülésével járnak, látszólagos idegsejt-degeneráció nélkül [46].

3.2. A TBI metabolikus és oxidatív stresszt vált ki: következményei a mitokondriális diszfunkcióra

Energiaválság alakul ki a TBI után, mivel a megnövekedett energetikai igény nem elégíthető ki a másodlagos sérülés előrehaladásához hozzájáruló mitokondriális diszfunkció miatt [47]. Sőt, a TBI-t követően a glükóz metabolizmusa megváltozik, részben az oxigénhiány miatt [48]. A laktát/piruvát arány emelkedése figyelhető meg a TBI után az anaerob anyagcsere felé történő elmozdulást jelezve állatmodellekben [49, 50] és humán személyekben [51]. Mint ilyen, rövid időn belül a TBI után az agy hiperglikolízis időszakot él át, amelynek során a glükóz kihasználtsága megnő, hogy megfeleljen a mitokondriális diszfunkcióval járó anyagcsere igényeknek [52]. Ez utóbbi a mitokondriális enzimek csökkent aktivitásának következménye lehet a TBI után. Valóban, a mitokondriális piruvát-dehidrogenáz komplex aktivitása csökken a TBI utáni [53], valamint az I. és IV mitokondriális komplexek enzimatikus aktivitása miatt, ami veszélyezteti az oxidatív anyagcserét és csökkent ATP/ADP arányhoz vezet [53].

A TBI utáni mitokondriális diszfunkció a Ca 2+ puffer funkcióból is származhat. Normál fiziológiai körülmények között a neuronális Ca 2+ homeosztázist mitokondriumok tartják fenn [7]. A TBI-t követően a neurotranszmitterek, beleértve az ingerlő glutamátot is, aberráns felszabadulás megy végbe, ami excitotoxicitáshoz vezet [54]. Az excitotoxicitást elsősorban a feszültségtől függő kalciumcsatornák patofiziológiai aktiválása és az azt követő Ca 2+ felhalmozódása közvetíti az idegsejtekben. Következésképpen a mitokondriumok túlzott mértékben veszik fel a Ca 2+ -ot, ami Ca 2+ toxicitást okoz. Ez megnövekedett mitokondriális membrán permeabilitáshoz, diszfunkcionális mitokondriális enzimekhez és mitokondriális DNS károsodáshoz vezethet [55]. Ezenkívül a TBI aberráns transzlokációja után a mitokondriális kódolású protein-dinaminnal kapcsolatos fehérje 1 (DRP 1) a külső mitokondriális membránhoz túlzott mitokondriális hasadáshoz vezet. Ez hatékonyan csökkenti a mitokondriumok számát, ami esetleg neurodegenerációhoz vezethet [56].

3.3. A TBI-re adott válasz egyéni különbségei

A betegek körében különbségeket figyeltek meg a TBI-re adott válaszban, ahol egyesek súlyos és tartós kimenetelektől szenvedhetnek, míg mások nem. [57] Számos fiziológiai és pszichológiai tényező hajlamosíthatja az egyéneket e tünetek valószínűségére. Ide tartoznak: meglévő pszichológiai problémák, nem, idősebb életkor és korábbi fejsérülések 58, 59, 60.

Az mTBI-ben szenvedő betegek körében végzett prospektív kohorszvizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a negatív mTBI-észleléssel, stresszel, szorongással és depresszióval rendelkező betegek rosszabb kimenetelűek voltak [57]. Számos tanulmány készült az életkor kockázati tényezőjeként a TBI utáni rossz prognózis szempontjából. Egy tanulmányban a 60 év feletti felnőtteknél volt a legmagasabb a TBI-vel kapcsolatos kórházi kezelés és halálozás aránya [59, 60].

Számos tanulmány nemi különbségről számolt be a TBI kimeneteleiben. Figyelembe véve, hogy a TBI előfordulása nagyobb a férfiaknál, az állat- és klinikai vizsgálatok többsége a férfi populációra összpontosít [61]. Valójában számos tanulmány arról számolt be, hogy a nők jobb eredményeket mutatnak a TBI után. Ez a megfigyelés összefüggésben volt a női hormonokkal és azok képességével, hogy neuroprotektív szerként működjenek [62, 63]. Mindazonáltal más tanulmányok szerint a nőknél a TBI rosszabb kimenetelű volt az agyrázkódást követően, több tünettel és tartósabb következményekkel [59, 60].

4. A WD, de nem a KD, rontja az agy funkcionális és metabolikus eredményeit a TBI után

4.1. A WD súlyosbítja a TBI okozta sérülést

Figyelemre méltó, hogy a TBI utáni káros eredményekhez kapcsolódó összes WD-kombinációnak (1. táblázat) nem ketogén összetétele van [27]; magas rafinált cukor- és szénhidráttartalom, ami elengedhetetlen tényező a hiperinzulinémia és az inzulinrezisztencia kiváltásában. Lényeges, hogy az ismételt TBI-nek kitett elhízott egerek a PKB/Akt-aktiváció elhúzódó csökkenését mutatták, amely az inzulinszignalizáció downstream effektor útvonala [70]. Ebben az összefüggésben felmerül a nemek közötti különbségek kérdése. Adott BMI esetén a nők inzulinérzékenyebbek, mint a férfiak [71]. Ráadásul a vizsgálatok azt mutatták, hogy a nőstények kevésbé hajlamosak inzulinrezisztencia kialakulására WD etetés után [72]. A WD emellett a nőknél is kevesebb gyulladásos változást váltott ki a férfiaknál [73]. Ez részben megmagyarázhatja a nemi torzítást a TBI kimenetelében a WD-ben szenvedő betegeknél.

Asztal 1.

A HFD káros hatásai a kísérleti állatok traumásan sérült agyának anyagcseréjére és megismerésére.