A preeclampsia klinikai megnyilvánulásainak kórélettana

A terhességek 5-7% -át bonyolítja a preeclampsia. A proteinuria és a magas vérnyomás uralja a klinikai képet, mivel a fő célszerv a vese (glomeruláris endotheliosis). A preeclampsia patogenezise összetett; számos genetikai, immunológiai és környezeti tényező kölcsönhatásba lép. Felvetődött, hogy a preeclampsia kétlépcsős betegség (1). Az első szakasz tünetmentes, az első trimeszterben előforduló rendellenes placenta fejlődés jellemzi placenta elégtelenséget és túlzott mennyiségű placenta anyag felszabadulását az anyai keringésbe. Ez pedig a második, tüneti szakaszhoz vezet, ahol a terhes nő jellegzetes magas vérnyomásban, vesekárosodásban és proteinuriában alakul ki, és fennáll a veszélye a HELLP-szindróma (hemolízis, megemelkedett májfunkciós enzimek és alacsony vérlemezkeszám), eklampszia és más vég- szervkárosodás. Ez az áttekintés az 1. és 2. szakasz patofiziológiájára összpontosít, majd megvizsgálja annak lehetőségét, hogy az oldható angiogén faktorok változásai a betegség folyamatának nagy részét megalapozhatják.

Placentációs rendellenességek (I. szakasz)

Az anyai szindróma (II. Szakasz)

A méh spirál arterioláinak trofoblaszt-átalakításának kudarcából eredő rendellenes placentáció feltehetően az anya keringésébe kerülő szekretált tényezők felszabadulásához vezet, amely a preeclampsia klinikai tüneteivel és tüneteivel végződik. A preeclampsia összes klinikai megnyilvánulása a glomeruláris endotheliosisnak, a megnövekedett érpermeabilitásnak és egy szisztémás gyulladásos válasznak tulajdonítható, amely végszervi károsodást és/vagy hipoperfúziót eredményez. Ezek a klinikai megnyilvánulások általában a terhesség 20. hete után jelentkeznek.

Magas vérnyomás

A normális terhességhez való alkalmazkodás magában foglalja mind a szisztolés, mind a diasztolés BP csökkenését a szisztémás érrendszeri rezisztencia csökkenésének eredményeként, elsősorban az értágulat miatt. A humán koriongonadotropin hatására a petefészkekből felszabaduló relaxin az endothelin endothelin B receptoron keresztül (13) upregulálja a nitrogén-oxid szintetázt (NOS) (12), az argintinból NO-t termelő enzimet. Preeclampsia esetén az endotheliális eredetű vazoaktív tényezők elvesztése az érösszehúzó anyagok (endothelin, tromboxán A2) túlsúlyát eredményezi az értágítókkal (NO, prosztaciklin) szemben. A magas vérnyomás, amelyet ≥140/90 Hgmm ismételt BP-mérésként definiálnak, abnormális vazokonstrikció eredménye.

A normális vemhesség patkányban az NO és annak második hírvivője, a ciklikus guanozin 3′5 ′ monofoszfát (14) megnövekedett termelésével jár együtt a konstitutív NOS vese-expressziójának párhuzamos növekedésével (12, 15). A vemhes patkányban kimutatták, hogy az NG-nitro-l-arginin-metil-észter (L-NAME), a NOS exogén inhibitora infúziója replikálja a preeclampsia néhány hemodinamikai jellemzőjét (16). Az l-arginin-pótlás megfordította az L-NAME terhességre gyakorolt káros hatásait, enyhítette a magas vérnyomást, jelentősen csökkentette a proteinuriát és csökkentette a sérült glomerulusok arányát (17). Emberekben azonban ellentmondásosak azok a bizonyítékok, amelyek alátámasztják a NO-hiány szerepét a hipertónia patogenezisében a preeclampsia során. Bár az aszimmetrikus dimetil-arginin, a NOS endogén gátlójának magas keringési szintje következetes megállapítás volt a preeclampsia által bonyolult terhességekben, a plazmakoncentráció jellemzően nagyon alacsony, az egészséges felnőttek között keskeny a megoszlás, ami a mennyiségi meghatározást rendkívül kihívást jelent és a klinikai jelentőséget a megállapítás bizonytalan (18–20). Ezenkívül az l-arginin-kiegészítés nem adott jelentős előnyt a preeclampsia által bonyolult terhességű nőknél (21, 22).

Egy másik hipotézis annak a lehetőségét vizsgálta, hogy a terhességhez való normális alkalmazkodás korai terhességi túlzása felhasználható-e a preeclampsia azonosítására és patogén lehet (23). Egy longitudinális vizsgálat, amely során a Doppler-echokardiográfiát 400 primigravidában alkalmazták a terhesség alatt, szignifikánsan megnövekedett szívteljesítményt mutatott ki anélkül, hogy a perifériás vaszkuláris rezisztencia különbségeket mutatott volna abban a 24 nőben, akiknél végül preeclampsia alakult ki az egészséges kontroll alanyokhoz képest (24). Ezt a megnövekedett szívteljesítményt a szívteljesítmény jelentős csökkenése és a perifériás vaszkuláris rezisztencia növekedése követte a klinikai szindróma megjelenésével. A preeclampsia kialakulását előidéző nők hemodinamikai profiljának kereszteződésének ez a fogalma egy sor tanulmányt eredményezett, amelyek megelőző módon alkalmazták a β-blokkolókat (25–27). Ezek a vizsgálatok jellemzően kicsiek és/vagy kontrollálatlanok voltak. Továbbá csökkent magzati növekedést figyeltek meg azoknál a nőknél, akik a β-blokkolókat kapták, valószínűleg a szívteljesítmény túlzott agresszív csökkenése miatt (26,27).

Újabban a figyelem ismét a renin-angiotenzin rendszerre (RAS) fordult, hogy a preeclampsia hipertóniájának kórélettani megértését biztosítsa. Normális terhességben az RAS összes komponense fel van szabályozva, de az angiotenzin II (AngII) nyomóhatásainak való ellenállás normális vagy alacsony BP-értéket tesz lehetővé (18,19). Hasonlóképpen, a vese keringésének csökkent érzékenységét bizonyították vemhes patkányokban, mivel az AngII infúzió nem csökkentette a GFR-t, a vese plazma áramlását (RPF) és a vizelet áramlását (28). Ennek egyik magyarázata lehet az Ang (1–7), az AngII hatásos ellenszabályozójának megnövekedett plazmaszintje és vizeletürítési aránya, amelyet emberi terhesség dokumentál (29,30). Kimutatták, hogy az ang (1-7) szignifikánsan csökkent a preeclampsia-ban szenvedő nőknél a normál terhes kontroll alanyokhoz képest (29).

Érdekes, hogy a bizonyítékok alátámasztják a renin, az AngI és az AngII szintjének csökkenését a preeclampsiaban szenvedő nőknél a normális terhességhez képest (31). Ennek ellenére a preeclampsia-ban szenvedő nőknél fokozott vaszkuláris érzékenység figyelhető meg a RAS komponenseivel szemben. Az angiotenzin infúzióval szembeni fokozott vaszkuláris érzékenység azonosíthatja azokat a nőket, akiknek fokozott a kockázata a preeclampsia kialakulásában (32,33).

A legújabb tanulmányok kimutatták a preeclampsiaban szenvedő nők plazmájában az IgG alosztály autoantitestjét, amely képes stimulálni az AT1-receptort (34). Amikor preeklamptusos nők szérumát adtuk tenyésztett újszülött patkány szívizomsejtekhez, a lozartán blokkolni tudta a kronotrop hatást, megerősítve, hogy a hatást az AT1 receptor közvetítette (35). Ezenkívül az autoantitest stimulálhatja a heterodimerizációt az AT1 és a bradykinin B2 receptorai között (36). Ez fontos szerepet játszhat az angiotenzin iránti fokozott érérzékenységben. Ez reaktív oxigénfajok termelését is indukálhatja, amelyek gátolják a citotrofoflastok in vitro invázióját, és kapcsolódhatnak a sekély trofoblasztikus beültetésekhez, ezáltal számolva a preeclampsia számos klinikai jellemzőjével (37). Ez az autoimmun aktivitás a szülés után csökken (34). Újabban ezeket az antitesteket akut vaszkuláris kilökődésben szenvedő betegeknél is megtalálták (38), ami arra utal, hogy szerepet játszhatnak az endothelialis sérülés egyéb formáiban is.

Csökkent GFR

Az egészséges terhes nők jelentős glomeruláris hiperfiltrációt mutatnak, 40-60% -kal (39,40) tetőzve a normál, nem ravid szintet. Úgy tűnik, hogy ez a hiperszűrés elsősorban a glomeruláris kapillárisok plazma onkotikus nyomásának (πGC) depressziójából következik be. A terhesség alatti πGC csökkenése két jelenségnek tudható be. Az első egy hipervolemia által kiváltott hemodilúció, amely csökkenti a glomeruláris mikrocirkulációba belépő plazma fehérjekoncentrációját. A második az RPF emelkedett aránya. A glomerulusok hiperfúziója eltompítja azt a mértéket, amelyben az onkotikus nyomás a szűrlet képződése során növekedhet a glomeruláris kapillárisok mentén. Preeclampsia esetén a változó mértékű veseelégtelenség egy jellegzetes glomeruláris elváltozáshoz, „glomeruláris endotheliosishoz” társul.

Pontos fiziológiai méréseket alkalmaztak azonnali szülés utáni biopsziákkal együtt, hogy megvizsgálják a GFR determinánsait preeclampsiaban szenvedő nőknél, összehasonlítva az egészséges gravid kontroll alanyokkal (41). A GFR szignifikánsan lecsökkent, 91 ml/perc/1,73 m 2 -re preeclampsia-ban szenvedő nőknél, szemben a kontroll alanyok 149 ml/perc/1,73 m 2 -értékével. Érdekesség, hogy sem az RPF-ben, sem a πGC-ben nem találtak szignifikáns különbséget. A morfometriai elemzés jelentős ultrastrukturális különbségeket tárt fel, ideértve az endothelsejtek duzzadását, a szubendotheliális fibrinoid lerakódást és a mesangialis sejtek közbeiktatását (1. ábra). Pásztázó elektronmikroszkóppal jellemeztük az endotheliális fenestralis dimenziókat, lehetővé téve a szerzők számára azt a következtetést, hogy az endotheliális fenestrae sűrűségének és méretének csökkenése, valamint a fibrinoid lerakódások subendoteliális felhalmozódása erősen csökkentette a glomeruláris hidraulikus permeabilitást preeclampsiaban szenvedő betegeknél. A mesangiális sejtek beillesztése a szűréshez rendelkezésre álló felületet is csökkentette, ezáltal a Kf kumulatív depressziója következett be, amely pontosan arányos volt a GFR-rel. Vitatottabb következtetés volt, hogy a preeclampsia hipofiltrációjának nincs hemodinamikai alapja.

Egy reprezentatív glomeruláris kapilláris transzmissziós elektronmikroszkópiája, amely felsorolja a preeclampsiahoz kapcsolódó kóros változásokat: 1, endothelsejt test; 2. duzzadt, nem védett endothelium; 3. ábra: szubendoteliális fibrinoid lerakódás; 4. ábra: mezangiális sejtek közbeiktatása.

Proteinuria

1843-ban John Lever, a londoni Guy kórházból felfedezte az albumin jelenlétét azáltal, hogy terhes nők vizeletét forralta fel gyermekkori görcsökkel. A preeclampsia különbözik a terhességi magas vérnyomástól a proteinuria jelenléte által, és ez a leggyakoribb oka a nephrotikus szindrómának a terhességben. A vizelettel kiválasztódó fehérje mennyisége nagyban változik. A szignifikáns fehérjekiválasztás meghatározása ≥300 mg 24 órás vizeletgyűjtésnél, vagy legalább 1+ vizeletszintmérőnél két véletlenszerű vizeletminta tesztelésénél, amelyeket legalább 4 órás különbséggel gyűjtenek (47).

Számos tanulmány különféle módszereket használt a preeklamptikus vizelet biokémiai összetételének vizsgálatára, beleértve a fehérje szelektivitási indexeket, változó eredménnyel. Általában a preeclampsia vizelete gyenge szelektivitást mutatott, és nem különbözött szignifikánsan a primer vesebetegség egyéb formáitól (48 A közepes méretű glomeruláris fehérjéket, például az albumint, önmagukban vagy különféle fokú tubuláris fehérjékkel, például a B2-mikroglobulinnal kombinálva azonosították, tükrözve a súlyos preeclampsia során előforduló tubuláris károsodást (49,50).

A koraszülött (A) vagy a (B) preeclampsia korrigált esélyhányadosa az oldható fms-szerű tirozin-kináz 1: placenta növekedési faktor (sFlt1: PlGF) arányok és az oldható endoglin szintek szerint.

Következtetés

A preeclampsia továbbra is a terhesség gyakori szövődménye, amely elfogadhatatlanul növeli a magzati és anyai morbiditást és halálozást, különösen a kevésbé fejlett országokban. Az erőfeszítések továbbra is jobban megértik a betegség klinikai megnyilvánulásainak patofiziológiáját. A keringő antiangiogén faktorok szerepéről szóló legújabb megállapítások nagy optimizmust váltottak ki a betegség jobb előrejelzésében és a terápiás fejlődés előrehaladásában. Ha a későbbi kísérletek igazolják ezeket az elméleteket, akkor a jövőbeni munkának új erőfeszítésekhez kell vezetnie ennek a komplex betegségnek a magyarázatára és kezelésére.

Közzétételek

Dr. Karumanchi feltalálóként szerepel a Beth Israel Deaconess Medical Center által benyújtott, angiogén fehérjék preeclampsia diagnosztizálására és kezelésére történő felhasználására vonatkozó szabadalomban. Dr. Karumanchi a Johnson & Johnson, Abbott és Beckman-Coulter tanácsadója.