Progeszteron rezisztencia endometriózisban: eredet, következmények és beavatkozások

Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztály, Wake Forest Orvostudományi Kar, Winston-Salem, NC, USA

progeszteron

Odense Egyetemi Kórház Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztály, Odense, Dánia

Levelezés

Martin Rudnicki, Odense Egyetemi Kórház Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztálya, 5000 Odense, Dánia.

Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztály, Wake Forest Orvostudományi Kar, Winston ‐ Salem, NC, USA

Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztály, Wake Forest Orvostudományi Kar, Winston ‐ Salem, NC, USA

Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztály, Wake Forest Orvostudományi Kar, Winston-Salem, NC, USA

Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztály, Wake Forest Orvostudományi Kar, Winston ‐ Salem, NC, USA

Odense Egyetemi Kórház Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztály, Odense, Dánia

Levelezés

Martin Rudnicki, Odense Egyetemi Kórház Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztálya, 5000 Odense, Dánia.

Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztály, Wake Forest Orvostudományi Kar, Winston ‐ Salem, NC, USA

Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztály, Wake Forest Orvostudományi Kar, Winston-Salem, NC, USA

Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztály, Wake Forest Orvostudományi Kar, Winston ‐ Salem, NC, USA

Absztrakt

Rövidítések

Kulcsüzenet

Az endometriózist részben a progeszteron szignalizáció elvesztése okozza az eutópiás és az ektópiás endometrium szövetekben. A progeszteron inaktivitásának etiológiájának tisztázása lehetővé teszi a tünetek kezelésére és megelőzésére irányuló hatékony terápiák megfogalmazását.

Bevezetés

A progeszteron rezisztencia bizonyítéka endometriózisban

Az első publikált bizonyíték, amely alátámasztotta a progeszteronrezisztencia fogalmát, Attia és munkatársai megállapítása volt. 4 hogy a receptor PR-B mRNS és a fehérje szintje szignifikánsan csökkent az endometriózis elváltozásaiban, míg a PR ‐ A izoformákat általában megkímélték. Ezt követően az endometrium génexpressziós mikroszkópos vizsgálatai azt mutatták, hogy a progeszteronnal szabályozott gének [például glikodelin, N-acetil-glükózamin-6-O-szulfotranszferáz, 17β hidroxi-szteroid-dehidrogenáz 2 (17.βHSD2)] az endometriózis alanyaiból származó szövetekben alacsonyabb szintű szabályozást végeztek az endometriózis laparoszkópos bizonyíték nélküli nőkkel összehasonlítva 5 .

Amint azt fentebb jeleztük, a 17.βHSD2 az endometriózis számos tanulmányában az eutópikus endometriumban figyeltek meg 5. Ez az enzim kulcsfontosságú szerepet játszik a biológiailag aktív ösztradiol kevésbé erős ösztronná való átalakulásában, és csökkent expressziójának következménye az endometriotikus elváltozásokon belül fokozott ösztradiol aktivitás, még progesztin terápia jelenlétében is. Az endometriotikus elváltozások képtelenek felemelkedni 17.βHSD2 a progeszteronra adott válasz a PR-B csökkent expressziójának lehet a következménye ennek a szövetnek a sztrómasejtjeiben, ezáltal az ösztradiol aktivitást nem ellenőrizve ezekben a sérülésekben.

50% endometriában endometriózisban szenvedő nőknél. Az alacsony Cx43 expresszió következménye, hogy a sztróma sejt-sejt kommunikáció megszakad, és a decidua nem képes elfogadni az embrionális fogékonyság ideális fenotípusát 8 .

Az endometriózisban szenvedő betegeknél a progeszteron válasz gyengítésének pontos mechanizmusa (i) továbbra sem tisztázott. Egyes tanulmányok a szisztémás progeszteronszint 9 nem megfelelő emelkedését mutatják, míg mások nem mutatnak különbségeket 10. Ezt az ellenállást a mag progeszteron receptor PR-A és PR-B izoformák megváltozott expressziója, a szteroid receptor koaktivátorok és számos downstream 2, 5 effektor is bizonyíthatja. Ezenkívül, amikor a gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) agonista által elnyomott egészséges nőket exogén progeszteronnal egészítették ki, az alacsony méhszérum progeszteronszint mellett sem figyeltek meg szignifikáns különbségeket az endometrium szövettanában. Ennélfogva az endometriózisban szenvedő betegek endometriumában bekövetkező károsodott progeszteron-hatás valószínűleg az endometrium eredendő progeszteron-rezisztenciájának és nem a progeszteron-szekréció romlásának tudható be 11 .

A progeszteron rezisztencia okai endometriózisban

Veleszületett

Gyulladás

Más citokinek szintén fontos szerepet játszanak a progeszteron rezisztenciában a PR-k megváltoztatása révén. A tumor nekrózisfaktor (TNF) -α és az interleukin (IL) -1β közvetlenül csökkenti mindkét PR izoformának szintjét, valószínűleg epigenetikus módosítások révén. Például a TNF-α expozíció a PR-B izoform promóter hipermetilációjához vezet az endometriotikus sejtekben, ami az expresszió csökkenését és a PR ‐ A/PR ‐ B arány növekedését okozza 20. A gyulladásos citokinek a szteroid receptor chaperone fehérjék, például az immunofilin FK506 kötő fehérje 5 (FKBP5) és a receptor koaktivátorok, például a hidrogén-peroxiddal indukálható 5-ös klón/androgén receptor koaktivátor 55 (HIC ‐ 5/ARA55) megváltoztatásával is megzavarhatják a receptor működését. 21. Más mechanizmusok, amelyek révén a proinflammatorikus citokinek megzavarják a PR működését, a receptorkegulátorokért folytatott közvetlen verseny, vagy a PR-ket összekötő funkcionális hidak és más transzkripciós faktorok, például a FOXO1 közötti interferencia, amelyek elengedhetetlenek a kulcsfontosságú PR célgének expressziójához 18. A PR funkciót sejt- és kontextus-specifikus módon módosíthatja egy sor poszttranszlációs módosítás, beleértve a szerin-foszforilezést, az ubiquitinációt és a szumoilációt, amelyek viszont befolyásolják azok stabilitását, felezési idejét, kereskedelmét, transzkripciós aktivitását és a célgén szelektivitását .

Retrográd menstruáció

A retrográd menstruáció önmagában progeszteronrezisztencia állapotot indukálhat, részben peritoneális gyulladás révén. A műtéti úton kiváltott endometriózis nem humán főemlős modelljében, ahol a menstruációs endometriumot operatívan átültetik az egészséges páviánok medenceüregébe, az eutopikus endometrium gén expressziójának mintázata megváltozott 22. Míg egyes gének továbbra is szabályozatlanok maradtak a kísérletek 16 hónapos lefolyása alatt, mások úgy tűnik, hogy autokorrigálódnak az akut, átmeneti uregeguláció után (például a c-fos, amelyről feltételezik, hogy gátolja a PR által közvetített gén expressziót). Ez a megállapítás arra utal, hogy ismétlődő, ciklikus retrográd mensekre lehet szükség a krónikus gyulladásos környezet fenntartásához a hashártya üregében a hosszú ideje fennálló progeszteron-rezisztencia elérése érdekében. Alternatív megoldásként a spontán endometriosisban szenvedő nők és nem emberi főemlősök hordozhatnak endometrium sejtek olyan populációit, amelyek lényegében érzéketlenek a progeszteronra, amint azt a fentebb tárgyalt többi hipotézis némelyike ​​jelzi.

Dioxin

A környezeti toxikus anyagok szerepe az endometriózis kialakulásában jelentős érdeklődést mutat. A progeszteron-rezisztencia és az endometriózis kiváltására a polikolorofenileket, különösen a dioxint [2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin (TCDD)] feltételezik. A dioxinszerű vegyületek perzisztens szerves szennyezők, amelyek a mezőgazdasági növényvédő szerek és hulladékégetés melléktermékeiként kerülnek a környezetbe. Ezek a vegyületek ellenállnak a lebomlásnak, és bioakkumulatívak, különösen élelmiszer-forrásokban 24. Az eddigi bizonyítékok nagy része, amelyek ezeket a vegyületeket bevonják az endometriózis kialakulásába, anekdotikusak voltak, és eredetileg azon a tényen alapultak, hogy Belgiumban mind az endometriózis nagyon magas előfordulási gyakoriságát, mind a TCDD magas szennyezettségét megállapították. Ennek a lipofil vegyületnek az emberi test zsírban gazdag szövetekben való felhalmozódási hajlandósága miatt az anyatej magas szintű TCDD-t tartalmazhat 23. A nem emberi főemlősök modelljei megerősítik az endometriózis korrelációját a TCDD expozícióval. Az egyik tanulmány az endometriózis szignifikánsan megnövekedett előfordulását állapította meg négy évig TCDD-nek kitett rhesus majmokban 25 .

Mesenchymális őssejtek

Genetika

Epigenomika és epigenetika

További bizonyíték arra, hogy az epigenetikus környezet megváltozik az endometriózisban, a DNS-metilációt katalizáló DNS-metiltranszferázok (például DNMT 1, 3A és 3B) túlzott expressziója bizonyítja. Wu és munkatársai arról számoltak be, hogy a DNMT1, a 3a és a 3b túl expresszálódik a betegségben szenvedő betegek méhen kívüli méhnyálkahártyájában az eutópiás méhnyálkahártyához képest, ami az ektópiás méhnyáldát fogékonnyá teszi a legfontosabb transzkripciós faktorok hipermetilációjára. Az epigenetikus módosítások egyéb bizonyítékai közé tartozik a szteroidogén faktor -1 (SF-1) transzkripciós faktor, ahol az endometriotikus sejtek génpromóterében a csökkent metiláció fokozott SF-1 expresszióhoz vezet az ektopiás implantátumoknál, és az aromatáz magas lokális termelését adja. Ezenkívül az ER-β promóter hipometilezett az endometriotikus implantátumokban, ami megkönnyítheti az ösztrogén jelátvitelt és a sejtek ellenőrizetlen szaporodását ezekben az implantátumokban 40. Ezzel szemben a hipermetiláció feltételezhető oka lehet a motilitás-elnyomó sejtadhéziós E-kadherin fehérje expressziójának jelentős csökkenésének az endometriotikus sejtekben. A hiszton-deacetiláz inhibitorral, a trichostatin A-val végzett kezelés helyreállítja az E-kadherin expresszióját és gyengíti az endometriotikus sejtek invazivitását 41 .

MicroRNS-ek

Retinoid rezisztencia

(CRABP2) és zsírsavat megkötő fehérje, epidermális (FABP5), amelyek felelősek a RARα/RXRα retinoid receptorokba (retinsav és retinoind X receptorok α) és PPARβ/δ (peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok β és δ), illetőleg. A CRABP2 szintje drasztikusan csökken, míg a FABP5 szintje minimálisan csökken, ami az RA preferenciális transzferjéhez vezet PPARβ/δ-re. Úgy találták, hogy az összes ismert RA receptor expressziója csökkent az endometriotikus szövetekben 47. Fordítva, az RA katabolizmusáért felelős enzimek, például az RA-metabolizáló tag B1 P450 szupercsalád, jelentősen megnövekszik.

A progeszteron káros hatása valószínűleg felelős az endometriotikus szövet stromális sejtjeiben bekövetkező megváltozott RA funkcionalitásért. Az STRA6-ot és a CRABP2-t a progeszteron aktiválja a sztrómasejtekben, és a knockout vizsgálatok kimutatták, hogy a csökkent expresszió antiapoptotikus, proliferatív fenotípushoz vezet. Ezenkívül a progeszteronrezisztencia miatt az RA preferenciális shuttle-je van PPARβ/δ-re, amint azt korábban említettük, ami elősegítheti a sejtek túlélését 48. Összességében ezek a megállapítások azt szemléltetik, hogy a progeszteron képtelensége feljavítani az RA hatását proliferatív állapotot eredményez minimális differenciálódással, ezáltal elősegítve az endometriotikus sejtek túlélését. A felmerülő bizonyítékok alapján az RA és az RA agonisták terápiás szerepet játszhatnak a kezelésben, mivel a betegség állapotában képesek felülmúlni a progeszteron rezisztenciát. Valójában kimutatták, hogy az endometriotikus sejtek fenretiniddel, egy szintetikus retinoid analógdal történő kezelése fokozza az apoptózist és csökkenti a sejtek proliferációját 49. További vizsgálatokra van szükség az RA terápiás szerepének szilárd megalapozásához endometriózisban, szem előtt tartva e gyógyszercsoport teratogén potenciálját.

A progeszteron rezisztencia korrekciója

Szintetikus progesztinek, dienogeszt és alternatív adagolási módok

Egyéb stratégiák

Következtetések