Regeneráció romlása: Az izom mikrokörnyezet szerepe a rákos cachexiában

Absztrakt

Míg az izomfehérje szintézisének és lebomlásának változásai már régóta ismerten hozzájárulnak az izmok elpazarlásához, egy olyan szakirodalom született, amely azt sugallja, hogy az atrófiás izmok károsítják a műholdas sejt szabályozását és az azt követő regeneratív programot. A rákos cachexiából levont tanulságok arra utalnak, hogy ez a szabályozás egyszerűen nem következménye, hanem hozzájárul a pazarlási folyamathoz. A műholdas sejtek mellett a rákos cachexia egérmodelljeiből származó bizonyítékok arra is utalnak, hogy az izom mikrokörnyezetéből származó nem műholdas progenitor sejtek is érintettek. A sorozat ezen fejezete áttekinti a diszfunkcionális izomjavítás bizonyítékait többszörös pazarlási körülmények között. Ennek a diszfunkcionális regenerációnak a lehetséges mechanizmusait tárgyalják, különösen a rákos cachexia összefüggésében.

BEVEZETÉS

A testtömeg jelentős csökkenése, amelyet cachexiának neveznek, számos betegség állapota, köztük a vesebetegség, a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), a krónikus szívelégtelenség, a cukorbetegség és az előrehaladott rák gyakori mellékhatása [1–5]. Ezek a testtömeg-csökkenések gyakran súlyosak, és mind a zsírszövet, mind a vázizom elvesztéséből származnak [6]. A csontváz izomvesztése különösen problémás, mivel a beteg életminőségének csökkenésével jár [7]. Bizonyos betegségeknél, beleértve a rákot is, a vázizom-veszteség hozzájárul a betegek kezelési toleranciájának és túlélésének csökkenéséhez, és az összes rákkal kapcsolatos halálozás talán több mint egynegyede izomfogyasztás, nem pedig tumorterhelés következménye [8, 9].

A cachexia miatti vázizomzat elpazarlása az egyes izomrostok atrófiája miatt következik be. Évtizedes kutatások ellenére a vázizomzat rákos megbetegedéseinek teljes mechanizmusa továbbra sem ismert. Jelenleg az izomsorvadást kiváltó állapotok közötti izompazarlás elsődleges mechanizmusa az izomfehérje-szintézis és a lebomlás közötti egyensúlyhiányt feltételezi [10, 11]. Amikor az izomfehérje szintézise egyenértékű az izomfehérje lebontásával, az izomrost mérete állandó marad. Hasonlóképpen, az izomfehérje szintézisének csökkenése és az izomfehérje degradációjának növekedése egyaránt az izomrost keresztmetszetének csökkenéséhez vezet. A szerin-treonin kináz Akt (más néven protein kináz B, PKB) és annak alsó határa, beleértve a rapamicin (mTOR), a glikogén szintáz kináz-3béta (GSK-3β) és a Forkhead Box O (FoxO) fehérjék emlős célpontját, fontos szerepet játszanak az izomfehérje szintézis és lebontás egyensúlyának fenntartásában [12, 13].

Míg a rákos kachexiában szenvedő rágcsálókban az izomfehérje elvesztésének mechanizmusának legalább egy része érthető, a rákos betegek elveszítik az izomfehérjét. Számos tanulmány arról számolt be, hogy az izomfehérje szintézise csökkent a rákban szenvedő betegeknél [20–22]. Ellentétes bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy az izomfehérje szintézisét nem befolyásolja a rák [23]. Williams és munkatársai által végzett munka azt mutatja, hogy míg a rákos betegek fehérjeszintézise nem különbözött az éhomi állapotban lévő kontroll egyedektől, a rákos betegek nem tudták növelni a fehérjeszintézist az etetéshez hasonlóan, mint a kontroll alanyok [21]. Fontos, hogy ugyanezek a betegek szignifikánsan növelték a fehérjeszintézis táplálkozás utáni növekedését a gyógyító tumor reszekciót követően, egyértelmű bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy a tumorok megváltoztatják az izomfehérje szintézisét, legalábbis az etetésre adott válaszként. A rákos betegek izomfehérje-szintézisének változásáról szóló vitával összhangban az Akt jelátviteli utat általában úgy gondolják, hogy vagy nem szabályozott, vagy diszfunkcionális a rákos betegeknél, de az ezen út változásainak bizonyítékai nem kényszerítőek [24–26].

Az izomfehérje szintézisében bekövetkező változásokhoz hasonlóan továbbra sem tisztázott, hogy a rákos kachexiában szenvedő betegeknél fokozódik-e az izomfehérje lebontása. A daganatos betegek fehérjebontási arányát kiszámító tanulmányok eredményeik eltérnek, egyesek fokozott fehérjebontást jelentettek, mások pedig nem találtak jelentős változásokat [23, 27]. Egyes tanulmányok szerint az izomvesztéssel járó betegségekben szenvedő emberek izomzatában a proteaszóma génexpresszió fokozódik [28–30], de más, újabb kutatások, köztük cachexiás rákos betegeknél végzett vizsgálatok, nem tudják bizonyítani a ezeket a géneket általában a rákos cachexia rágcsálók modelljeiben látják [31, 32]. Továbbá, bár korlátozott adatok állnak rendelkezésre, úgy tűnik, hogy az autofágia markerek nem növekednek a cachexiás rákos betegeknél sem rágcsáló-vizsgálatok továbbra is ellentmondásosak. Nyilvánvaló, hogy további betegvizsgálatokra lesz szükség a kérdés tisztázásához.

Függetlenül attól, hogy a fokozott fehérjebontás, a csökkent fehérjeszintézis vagy mindkettő kombinációja végső soron felelős-e az izomsorvadás kiváltásáért rákos betegeknél, az atrófia ezen mechanizmusainak szabályozása határozottan úgy tekinthető, hogy az izomrostokban található. Az elmúlt évtizedekben azonban ritka, de egyre növekvő számú szakirodalom azt sugallja, hogy az izomrostokat körülvevő események szintén fontos szerepet játszanak az izomrost atrófiájának folyamatában. A sorozat e fejezetében áttekintjük azokat a bizonyítékokat, amelyek rámutatnak az izom mikrokörnyezet fontosságára a rák okozta izomsorvadásban, különös tekintettel az izomregenerációs program szerepére.

Az izom extracelluláris környezete

Az izomrostokat körülvevő környezet a strukturális fehérjék, az erek és az idegek összetett keveréke, amelyek támogatják az izom elsődleges erőtermelési célját a mozgáshoz. Ezen összetevők mellett a vázizom extracelluláris mátrixában többféle mononukleáris sejt található. Sok ilyen sejttípusról kimutatták, hogy izomkárosodást követően szaporodnak, vagy képesek myogénné válni és hozzájárulni a vázizmokhoz, vagy nem-myogének maradni, de mindazonáltal támogatják az izomregeneráció folyamatát (áttekintve [33–35]). Az olyan sejtek, mint a műholdas sejtek, a periciták és a mezoangioblasztok, az oldalsó populáció sejtjei, a PW1 + sejtek és a CD133 + progenitor sejtek myogénné válhatnak és összeolvadhatnak sérült vázizmokba [36–47]. Ezenkívül a fibro-adipogén (FAP) sejtek támogatják az izom helyreállítását azáltal, hogy elősegítik más izom prekurzor sejtek differenciálódását [48, 49]. Fontos, hogy a Pax7 + műholdas sejtek rezidens populációja biztosítja az izom helyreállításához szükséges izomprekurzor sejtek többségét, míg más populációk kevesebb sejtet adnak hozzá a felnőtt izmok fiziológiai körülmények közötti regenerálásához [50–54].

A műholdas sejteket olyan környezet veszi körül, amely meghatározza ezeknek a rezidens őssejteknek a „fülkét”. Ennek a fülkének az összetétele fontos szerepet játszik a műholdas sejtek fenntartásában, aktiválásában és működésében [62]. Különösen a laminin szükséges a myoblast proliferációjához és differenciálódásához, míg a fibronektin elősegíti a műholdas sejtek proliferációját, de gátolja a differenciálódást, és valószínűleg szükséges az önmegújulás folyamatához [63–65]. Ezenkívül az izomprekurzor sejtek különösen érzékenyek a környezetük feszültségére, amelyet a kollagénszint szabályoz leggyakrabban [66]. A műholdas sejtfülke törései a javításra szoruló izomkárosodás gyakori jelét jelentik, amely a myogén program aktiválásához vezet. Bár kevésbé értékelik, mint a vázizomzat leggyakoribb akut sérüléseit, az izomsorvadás az izomkárosodással is összefügg, ezt a pontot a következő szakasz tárgyalja.

Izomkárosodás és regeneráció az atrófiában

Míg az izomsorvadás számos oka összefüggésbe hozható az izomregenerációs program elindításával, a szakterületen uralkodó hipotézis szerint az izomregeneráció károsodik az atrófiás izomzatban. Ez az ötlet számos olyan tanulmányból származik, amelyek arról számoltak be, hogy az atrofált izomzatban csökken a prekurzor sejtek száma [81–85]. Egy újabb munka alátámasztja ezt a hipotézist azzal, hogy demonstrálja, hogy a kardiotoxin sérülése előtt a hátsó lábszár felfüggesztésével atrófiás izom regenerációs blokkot mutatott, amely az akut sérülést követően akár hat héttel is rontja az izomtömeg növekedését [86].

A denerváció és a használaton kívül egyéb atrófiás állapotok, például krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) [87–92], krónikus vesebetegség [93, 94], égési sérülés [95, 96], cukorbetegség [97–102] és a rák [103–107] is társultak az izomregeneráció károsodásához. Hiányzik azonban ezekből a vizsgálatokból annak megértése, hogy az izomregeneráció károsodása egyszerűen az izomsorvadás következménye, vagy inkább az izomtömeg és a funkció elvesztéséhez vezető tényező. Bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a károsodott regeneráció valóban okozza az izom atrófiáját, a közelmúltban a cachexia rák által kiváltott izomsorvadási állapotában nyújtottak be bizonyítékot, amelyre a következő részben kitérünk. Az izomregenerációs program aktiválódását és diszfunkcióját bizonyító bizonyítékokat az izomsorvadást kiváltó körülmények között, beleértve a rákos kachexiát is, az 1. táblázat foglalja össze. .

Asztal 1

Bizonyíték a megváltozott izomregenerációra különféle atrófiás/cachexiás állapotokban