A remény új korszaka a tüdőrákban

Melanie Padgett Powers

Mivel az immunterápia forradalmasítja a tüdőrák kezelését, a tudósok azt fontolgatják, hogyan lehetne ezt a betegség által érintettek számára jobban működtetni.

A PAM GRIFFITH FOTÓI UTASÁGA

Pam Griffith napjait napsütés, golf és utazás tervezése töltötte meg. Férjével, Randy-val nyugdíjas életében sütkéreztek, a floridai Lakewood Ranch-i Royal Lakes golfpályán éltek. Tehát, amikor a nyaggató köhögés nem tűnik el, szezonális allergiákat okozott neki, és megpróbálta figyelmen kívül hagyni. Végül is túl elfoglalt volt ahhoz, hogy orvoshoz menjen: heti három-négy napot golfozott barátokkal és más párokkal, Randy-val pedig éppen visszatértek számos útjuk egyikéről, az első folyami hajóútjukról a Rajna mentén. Folyó Németországban. "Nem akartam, hogy bármi megszakítsa az életmódunkat, ezért erre nem szántam időt, amíg muszáj volt" - mondja Griffith, 67 éves. "Nem maradunk a házban, és nem ülünk körül . ”

De a tartós köhögés hat hónapja után megemlítette a háziorvosának, aki pulmonológushoz irányította. A CT-vizsgálat tömegét mutatta a jobb tüdejének jobb alsó lebenyében 2013 márciusában. A lebeny és a daganat eltávolítására irányuló műtét után adenokarcinómát diagnosztizáltak neki sarcomatoid sejtekkel, a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) ritka kombinációjával. ) jellemzői, amelyek a múltban viszonylag rossz prognózissal társultak, mivel ezek a daganatok rezisztensek bizonyos típusú kemoterápiával szemben. Griffith kemoterápiát kezdett ciszplatinnal és etopoziddal, plusz sugárzással, a hét öt napján, hét héten át.

A kezelés nemcsak súlyos hányingert okozott, ami kiszáradáshoz vezetett, hanem a rák is gyorsan terjedni kezdett az egész testében. Látható jelek kezdtek felbukkanni: elváltozás a tarkóján, dudor a bal lapockáján, dudor a nyaka jobb oldalán. A kemoterápia nem működött, ezért férjével úgy döntöttek, hogy áttérnek a helyi onkológusról egy nagy tudományos rákközpontra. Scott J. Antoniához, a florai Tampai H. Lee Moffitt Rákközpont és Kutatóintézet mellkasi onkológiai osztályának elnökéhez fordultak.

Első Antoniában tett látogatásán, egy CT-vizsgálat után, "olyan híreket adott nekünk, amelyek teljesen pusztítóak voltak" - mondja Griffith. „Felénk fordult, és azt mondta:„ Már nem remélhetjük, hogy meggyógyítunk. ”És ez megdöbbentő volt. Az egész testem csak elzsibbadt. Az agyam versenyzett, de nem tudtam megmozdulni. ”

De Antonia egy reménysugarat ajánlott a Griffith-eknek: immunterápiás klinikai vizsgálatot. 2013 szeptemberében Griffith beiratkozott a CheckMate 057 vizsgálat 3. fázisába, és minden második szerdán kezdte kapni az Opdivo (nivolumab) gyógyszert. Ahogyan látta, ahogy a rák dudorai nőnek a testén, hamarosan nézhette, ahogy azok zsugorodnak. Végül nyoma sem volt a ráknak. Csaknem két évig maradt az Opdivo-n, egészen 2015 augusztusáig, amikor ízületi fájdalmai kezdtek szenvedni, és úgy gondolták, hogy ez a gyógyszer mellékhatása. Három havonta továbbra is kapja a CT-vizsgálatot, de a rák távol maradt. "A rákom halálos ítéletet jelentett" - mondja. "De ez most egy teljesen más labdajáték, mert az emberek túlélik, és az orvosok tanulnak, miközben mindannyian haladunk."

ÚJ Korszak

Az immunterápia forradalmasítja a tüdőrák kezelését, és a remény új korszakát nyitja meg azoknak a betegségnek, akik olyan betegségben szenvednek, amely az Egyesült Államokban a rákkal kapcsolatos halálozás fő oka mind a férfiak, mind a nők körében, és évente több embert öl meg, mint mellet, prosztatát és vastagbélt rákok együtt. Várható volt, hogy 2015-ben körülbelül 221 000 tüdőrákos esetet diagnosztizálnak, az esetek több mint 80 százaléka 60 évesnél idősebb betegeknél fordul elő.

Az NSCLC a tüdőrák leggyakoribb formája, az esetek körülbelül 85 százalékát teszi ki. A kis cellák teszik ki a másik 15 százalékot. Az NSCLC két fő típusa létezik: laphámsejt és a gyakoribb nem-laphámsejt, amely elsősorban adenokarcinóma.

A gyorsan előrehaladni képes kissejtes tüdőrákot általában kemoterápiával és sugárzással kezelik, gyakran palliatív módon, a betegek többsége csupán néhány hónap alatt relapszálódik. Az NSCLC területén az 1. és 2. stádiumú betegséget általában a daganatok eltávolítására szolgáló műtéttel lehet kezelni, néha kemoterápiával és/vagy sugárzással. Mivel azonban a tüdőrák a 3. vagy 4. szakaszig gyakran nem tüneti, az emberek többségét későbbi szakaszokban diagnosztizálják, amikor a műtét általában nem lehetséges, mert a rák az egész testben elterjedt. Az NSCLC esetek 40 százalékában a rákot a 4. stádiumban diagnosztizálják; ebben a szakaszban a betegek kevesebb mint fele él egy évben, és csak 10 százaléka él túl két évet.

Az immunterápiát általában csak a 4. stádiumú NSCLC-ben alkalmazzák, és a legígéretesebb típus eddig az ellenőrző pont gátlói voltak. 2015-ben az egyik ilyen gyógyszer, az Opdivo, a Griffithet segítő terápia lett az első immunterápia, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) hagyott jóvá a tüdőrák kezelésében. Az Opdivo metasztatikus pikkelyes vagy nem pikkelyes NSCLC kezelésére engedélyezett, és a bőrrák melanóma kezelésére is engedélyezték. Az NSCLC-ben az FDA jóváhagyott egy második kontrollpont-gátlót, a Keytrudát (pembrolizumab), csak azoknak a betegeknek, akiknek tumorai expresszálják a PD-L1 fehérjét. Mindkét gyógyszert jelenleg csak másodvonalas terápiákként engedélyezik, amelyeket a kemoterápia leállása után kell kipróbálni.

A kemoterápia úgy működik, hogy megtámadja a gyorsan osztódó sejteket, beleértve a rákos sejteket is. De a szervezet normális sejtjeinek több típusa is megoszlhat, ami kemoterápiás mellékhatásokhoz vezethet, beleértve a hajhullást, a hasmenést és a vérkép csökkenését, ami viszont fokozott hajlamot okozhat a fertőzésekre és a vérzésre. Az immunterápia másképp működik. Aktiválja a szervezet immunrendszerét vagy T-sejtjeit az idegen betolakodók elleni harcban. A mellékhatások a legtöbb ember számára enyhék, és a túlhajtáson dolgozó immunrendszer okozza őket. "A rák fékezi az immunrendszert, [és az immunterápia] felszabadíthatja ezt a féket" - mondja Scott Gettinger, a Yale Cancer Center orvosi onkológiai docense és a Yale-i Opdivo-vizsgálatok fő kutatója.

Az Opdivo és a Keytruda anti-PD-1 gyógyszer. Megcélozzák a PD-1/PD-L1 néven ismert egyik „immunellenőrzési pont” útvonalat, amely általában vírus vagy baktérium kezelése után tompítja az immunválaszt, megvédve az embert a túlzott, kontrollálatlan gyulladástól. Egyes rákok azonban eltéríthetik a PD-1 útvonalat, az inaktiválódásukhoz az immunsejteken bekapcsolódva a PD-1-t, tompítva a tumorellenes immunrohamot. Azáltal, hogy blokkolja a PD-1 rák általi elkötelezettségét, az Opdivo és a Keytruda lehetővé teszi a tumorellenes immunsejtek számára, hogy megtegyék azt, amire hivatottak - megtámadják a rákot. A CheckMate 057 vizsgálatban az Opdivo-val kezelt betegek átlagosan 12,2 hónapot éltek, szemben a kemoterápiás gyógyszerrel docetaxellel kezelt betegek 9,4 hónapjával. Ezenkívül az Opdivo-ban részesülők 19 százaléka látta a tumor teljes vagy részleges zsugorodását, szemben a docetaxellel kezeltek 12 százalékával. Ezenkívül az Opdivo-kezelés lényegesen hosszabb ideig tartott - a medián időtartam 17,2 hónap volt, szemben a docetaxellel kezelt 5,6 hónappal -, és jóval kevésbé súlyos toxicitással (10 és 54 százalék). A gyógyszert 2015-ben hagyták jóvá előrehaladott pikkelyes NSCLC-s betegek kezelésében, akiknek betegsége a platina alapú kemoterápia ellenére is előrehaladt; ugyanebben az évben később a jóváhagyást kibővítették nem pikkelyes NSCLC-s betegek bevonásával.

Az FDA 2015 októberében gyorsított jóváhagyást adott a Keytruda számára, miután hatékonyságot mutatott egy 73 daganatos beteg alcsoportjában, amely magas PD-L1 expressziót mutatott. A daganatok a betegek 45 százalékában zsugorodtak, a válaszok fele legalább 12,5 hónapig tartott. A gyógyszer olyan betegek kezelésére engedélyezett, akiknek tumorai PD-L1-et expresszálnak és platina tartalmú kemoterápiával vagy annak után, vagy EGFR mutációval vagy ALK transzlokációval küzdenek, megfelelő célzott terápiák után.

Kis előrelépés történik a kissejtes tüdőrák (SCLC) immunterápiáinak tesztelésében is. Egy 2015-ös vizsgálatban a PD-L1-pozitív SCLC-ben szenvedő betegek jól tolerálták a Keytrudát, és a válaszarány - minden részleges válasz - 35 százalék volt.

Ezen eredmények ellenére a PD-1 blokkolók az NSCLC betegek csak körülbelül 20 százalékánál működnek. Általában hatékonyabbak azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1 túlzott mértékű expressziót mutat. Paradox módon néhány olyan beteg, akinek a daganatairól nem derül ki, hogy expresszálja a PD-L1-t, immunterápiával is jól jár. A PD-L1 nem mindig jósolja az eredményeket, és az onkológusoknak sokkal többet kell megtudniuk működéséről.

"A PD-L1 expressziója is nagyon változatos, attól függően, hogy a daganatból hol vettek mintát" - mondja Rathi Pillai, az Emory Egyetem Winship Cancer Institute Hematológiai és Orvosi Onkológiai Tanszékének adjunktusa. „Változás lehet a betegség különböző helyszínei között, függetlenül attól, hogy expresszálják-e a PD-L1-et, és számoltak be arról, hogy akár egyetlen daganaton belül is, a biopsziás daganat területétől függően, változékonyság lehet . Tehát nem egy tökéletes biomarker, amely egyértelműen megmondja, mi történik pontosan a beteg rákjával és immunrendszerének a rákra adott reakciójával. "

Az Opdivo és a Keytruda sikere azonban megnyitja a kaput az immunterápiás klinikai vizsgálatok előtt, mivel a kutatók minden szempontból tanulmányozzák az új kezelési lehetőségeket: Két immunterápia kombinációja jobban működik, mint egy? Az immunterápia működik-e bizonyos mutációkkal vagy specifikus biomarkerekkel? Jobban működik a kemoterápia előtt vagy azzal egyidejűleg, mint másodvonalas lehetőségként? Ugyanolyan hatékony a soha nem dohányzóknál, mint a dohányosoknál? Több kísérlet is megvizsgálja ezeket a kérdéseket.

Végül a kutatók kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápiát tesztelnek tüdőrákos betegeknél a 2. fázisú vizsgálatokban. Ez a stratégia magában foglalja a T-sejtek elvételét egy pácienstől, genetikai átalakítást egy laboratóriumban, hogy jobban felkészülhessenek a tüdőrák elleni küzdelemre, majd visszaadják őket a betegnek.

"Sokan úgy gondoljuk, hogy a PD-1 tengely gátlói az előrehaladott tüdőrák első vonalbeli kezelésének gerincévé válnak, akár önmagában, akár más terápiákkal kombinálva" - mondja Gettinger. Még akkor is, ha a PD-L1 jelátvitel kezdetben nem aktív, a tumor más szokásos terápiákra, például kemoterápiára vagy sugárzásra adott válasza PD-L1 expresszióhoz vezethet (amelynek célja a daganat megvédése a további támadásoktól).

A SZÁRMAZÁSOK KÖLTSÉGE

A betegek kis százalékában az immunterápia figyelemre méltóan működik. Az onkológusok megpróbálják meghatározni, mi teszi egyedivé ezeket az eseteket.

FOTÓ: KYLE STEVENSON

Sharon Long 2014 októbere óta szedi az Opdivót, és nem tervezi, hogy felhagy a droggal. 2014 februárjában adenokarcinómát diagnosztizáltak nála, miután 12 órás kórházi ápolói műszak után súlyos légszomj lett. - Valójában drogoztak, amikor elmondták. Ez elég sokat segített. ”- mondja Long (55), New Haven, Indiana, akinek a sürgősségi eljárás előtt Ativant (lorazepámot) kapták, hogy a szívében lévő nagy mennyiségű folyadékot elvezesse; a gyógyszer is ellazította, amikor rák diagnózist kaptak. "Azt hiszem, ez jobban megütötte, amikor orvoshoz mentem, és azt mondta, hogy" nincs műtét, nincs sugárzás ", mert a 4. stádium csak kemoterápiás."

Miután a karboplatin és a pemetrexed kemoterápiájának kombinációja kudarcot vallott, Long csatlakozott egy Opdivo-vizsgálathoz, a CheckMate 153-hoz, és daganatai - túl sokak ahhoz, hogy számolni lehessen - csökkenni kezdtek. Most már csak egy kis daganata van a jobb tüdejében, egy csomópont a pajzsmirigyén és egy kis daganata a bal mellékvese, amelyek mind körülbelül egy éve stabilak. "Csodálkozom, hogy két és fél évet csináltam" - mondja Long. "Új unokám van, és az első 3 éves lett. Elköltöztünk, és most kaptam egy házat, amiben hátradőltem és pihentem. Nagyon boldog helyen vagyok."

Sajnos sok beteg nem jár olyan jól, mint Long.

"A válaszadók kisebbsége hosszú távon túlélő, és egyelőre nem tudjuk, miért" - mondja Chandra Belani, a Penn State Hershey Cancer Institute transzlációs és klinikai vizsgálatok igazgatója. "A hosszú távú túlélési arány lesz a legjobb paraméter a különféle szerek összehasonlítására és e prediktív biomarkerek validálására."

Egy másik probléma az, hogy egyes betegeknél kialakul a rezisztencia a gyógyszerrel szemben, de az onkológusok remélik, hogy a kombinált terápia csökkenti a rezisztencia kockázatát azáltal, hogy egyszerre különböző mechanizmusokkal küzd a rákkal - mondja Yanis Boumber, a Belgyógyászati Klinika Hematológiai Osztályának adjunktusa Onkológia, a New Mexico Egyetem Orvostudományi Karán. Ezenkívül egy kombináció hozzájárulhat a hatékonyság növeléséhez azoknál a betegeknél, akik PD-L1 negatívak, akik általában nem csinálják olyan jól vagy olyan sokáig a PD-L1 inhibitorokat, mint azok, akik PD-L1 pozitívak - mondja.

A mellékhatások is megzavarhatják az immunterápia sikerét. A legtöbb beteg esetében az immunterápiás mellékhatások sokkal kevésbé súlyosak, mint a kemoterápia által generált mellékhatások, beleértve a fáradtságot, a pajzsmirigy diszfunkcióját, a mozgásszervi fájdalmat, a köhögést, a székrekedést és az étvágytalanságot. E mellékhatások többsége enyhe és hatékonyan kezelhető gyógyszerekkel, mondja Boumber.

- Ez a gyógyszer nem betegített meg; Nem vesztettem el a hajam, egyik sem - mondja Griffith. Minden kezelés után vörös kiütés jelenik meg a lába tetején, de néhány nap múlva eltűnik. De egy év után az Opdivo-nál gyulladás és fájdalom jelentkezett az ízületeiben, és a gyógyszer szedését csaknem kétéves határon hagyta abba. Egy ízületi gyulladással foglalkozó szakemberhez fordul az ízületi gyulladás kezelésére, amely az Opdivo ismert lehetséges mellékhatása. Nem ismert, hogy a gyulladás végül alábbhagy-e.

Más súlyos mellékhatások, mint például a tüdő vagy a vastagbél gyulladása, szintén a betegeket abbahagyhatják az immunterápia alkalmazásában. Végül a tudósok abban reménykednek, hogy több tüdőrákos beteget hoznak azok körébe, akik részesülhetnek az immunterápiában.

"Az ötlet az, hogy ha a tüdőrákot krónikus állapotba tudjuk alakítani, akkor a betegeket sokáig tarthatjuk ezeken a gyógyszereken, és tovább élhetjük őket" - mondja Boumber. „Ez csak egy új korszak kezdete. Az előrejelzések szerint 10 év múlva az immunterápia az összes onkológiai gyógyszer több mint 50 százaléka lesz. Ez egy forradalom az onkológiában. ”

Az Opdivo és a Keytruda csak a jéghegy csúcsa - teszi hozzá Gettinger. „A PD-1 ellenőrzőpont-gátlók korai sikere csak bepillantást engedett az immunrendszer rákos megbetegedésében és ellenőrzésében rejlő lehetőségeibe. A rákellátás új korszakába léptünk, amelyben a beteg saját immunrendszerét egyre inkább kiaknázzák a rák kezelésére, ami hosszú távú túléléshez és jó életminőséghez vezet. "