A stroke, mint a multile méhcsípés nagyon ritka szövődménye: Esettanulmány

Dmytro Filimonov 1,3, Stanislav Yevtushenko 3, Alexander Yeresko 2, Anna Fedorova1, Margarita Belotserkovskaya 1 és Nadezhda Trubnikova 1

1 Kísérleti Sebészeti Osztály, V.K. Gusak Sürgős és Rekonstruktív Sebészeti Intézet, Ukrajna

2 L.M. Litvinenko Fizikai Szerves Kémiai és Szénkémiai Intézet, Ukrajna

3 M. Gorkij Donyeck Nemzeti Orvostudományi Egyetem, Ukrajna

Dmytro Filimonov, PhD orvos, V.K. Gusak Sürgős és Rekonstruktív Sebészeti Intézet, Kísérleti Sebészeti Osztály, Donyeck, Ukrajna.

Kapott dátum: 2020. február 18 .; Közzététel dátuma: 2020. március 05

Absztrakt

Háttér: A legújabb tanulmányok szerint a pajzsmirigyhormonok különféle hatással lehetnek a stroke súlyosságára, lefolyására és kimenetelére, de ennek az összefüggésnek a mögöttes mechanizmusai még mindig nem tisztázottak.

Célkitűzés: A cél a pajzsmirigyhormonok kapcsolatának meghatározása volt a stroke kialakulásakor, a stroke súlyosságával és eredményével a klinikai vizsgálatban.

Mód: Ebben a vizsgálatban 168 akut ischaemiás stroke-ban szenvedő felnőtt beteget vontak be. A szabad T3 (fT3), a szabad T4 (fT4), a TSH és az alap stroke kockázati tényezők koncentrációit 24 órán keresztül értékelték a tünetek megjelenésétől kezdve. A neurológiai deficitet Scandinavian Stroke Scale (SSS) segítségével értékelték. A fogyatékosság hiányát az mRs pontszám ≥3-ként határozták meg a stroke után 6 hónappal.

Eredmények: Az ANOVA kimutatta, hogy az SSS pontszámok szignifikánsan magasabbak voltak a 4. kvartilis fT3-szinttel rendelkező betegeknél (≥5,35 pmol/l) a 2-3. Kvartilishez képest (SSS medián 48 vs. 37, p = 0,0481) és különösen az 1. kvartilishez (≤ 3 4050 pmol/l, SSS medián 48 vs. 30, p = 0,0018). Előzetes stroke nélkül (n = 124) szenvedő betegeknél a kiindulási SSS-pontszámot függetlenül befolyásolta az fT3 (korrigált R2 = 0,49, p Kulcsszavak: Iszkémiás stroke; Eredmény; Pajzsmirigyhormonok; Trijód-tironin

Rövidítések: AIS: akut iszkémiás stroke; fT3: szabad trijód-tironin; fT4: szabad tiroxin; TSH: Pajzsmirigy-stimuláló hormon; CRP: C-reaktív fehérje; CI: bizalmas időköz; ATP: adenozin-difoszfát; SSS: skandináv stroke skála; mRs: Módosított Rankin skála

Bevezetés

Az agyszövet túlélése az iszkémia alatt az anyagcsere intenzitásától, az oxigénigénytől, valamint a redoxpotenciál fenntartásának és a highenergikus vegyületek (ATP stb.) Szintézisének támogatásának képességétől függ. A legtöbb neuroprotektor hatásmechanizmusa az ezekre a folyamatokra gyakorolt hatásokon alapul [6,7]. Az elmúlt évtizedekben különös figyelmet fordítottak az endogén molekulák, például a VEGF, az eritropoietin, az agy neurotróf faktorának stb. Neuroprotektív tulajdonságaira. Ismert, hogy a tiriodin pajzsmirigyhormon aktív formája, a trijód-tironin elválasztja a szöveti légzést és az oxidatív foszforilációt. . Ez a folyamat a Krebs-ciklus megszakadásához, csökkent ATP-termeléshez, hipertermiához vezet, és potenciálisan negatív hatást gyakorol az akut agyi iszkémiában [8]. Másrészt ismert, hogy a trijód-tironinnak számos neuroprotektív hatása van - hozzájárul a neurotoxikus glutamát asztrociták általi megragadásához, a Na +/K + membráncsatornák stimulálásához az idegsejtekben, az intracelluláris pH helyreállításához [9]. Így a pajzsmirigy-anyagcserére gyakorolt szelektív terápiás hatás (a pajzsmirigyhormonok működésének stimulálása vagy gátlása) ígéretes potenciális célpont lehet az új megközelítések számára a stroke kezelésében.

Az elmúlt években az irodalomban több publikáció jelent meg a pajzsmirigyhormonok lehetséges hatásáról az akut ischaemiás stroke kialakulásának kockázatára, súlyosságára és kimenetelére. Ennek ellenére a publikált művek eredményei meglehetősen ellentmondásosak [10]. Végül a hyperor hypothyreosis hatása a stroke lefolyására és kimenetelére még mindig nem világos.

Célok

Ennek a vizsgálatnak a célja a pajzsmirigy-működés markerei és az akut ischaemiás stroke neurológiai és funkcionális hiányának súlyossága közötti kapcsolat meghatározása volt.

Anyagok és metódusok

Ezt a vizsgálatot az egyetlen klinikai és kutatóközpontban végezték - V.K. Gusak sürgős és helyreállító sebészeti intézet (Donyeck). 168 beteget (nő - 71, férfi - 97) 42–78 éves korban, akut ischaemiás heterogén stroke-nal vontak be ebbe a vizsgálatba. Igazolt autoimmun pajzsmirigy-gyulladásban vagy rosszindulatú daganatos betegeket kizártunk a vizsgálatból. A stroke kialakulásától számított 24 órán belül elemezték az alapvető kockázati stroke tényezőket. A szérummentes trijód-tironint (fT3), a szabad tiroxint (fT4) és a pajzsmirigy-stimulátor hormont (TSH) ELISA módszerrel (CHEMWELL EIA-analizátor DRG-nemzetközi vizsgálati készletekkel) határoztuk meg. A vérmintavételt a stroke kialakulásától számított 24 órán át végezték. A neurológiai hiányt Scandinavian Stroke Scale (SSS) segítségével értékelték. A szélütés kimenetelét a módosított Rankin-skálán (mR) 3 vagy több pontként feltételeztük a stroke kialakulásától számított 6 hónap után. A pajzsmirigyhormonok és a TSH szintje 25 és 75 százalék fölött feltételezhetõen „alacsony”, illetve „magas”.

Statisztikai analízis

A statisztikai elemzést a MedCalc v14 szoftverrel végeztük. A nem normális eloszlású folyamatos adatokat mediánként és 95% -os CI-ként mutatjuk be. A neurológiai deficit variációjának elemzéséhez ANOVA módszert alkalmaztunk, és a betegeket alcsoportokba osztottuk T3 szintek szerint: „hipotireózis” (T3 25-percentilis alatt), „eutiroid” (T3 25–75 százalékban), „hipertireózis” (T3) 75 percentilis felett). A pajzsmirigyhormonok stroke kimenetelre gyakorolt hatásának meghatározásához logisztikus regresszió segítségével a betegeket dichotomizálták jó kimenetelű (mRs 0-2) és gyenge kimenetelű (mRs 3-6) alcsoportokban.

Eredmények

A carotis területén a stroke volt a leggyakoribb (az összes beteg 79% -a), az aterotrombotikus altípus a leggyakoribb (64%). A vezető alapvető kockázati tényezők az artériás hipertónia (65%), a dohányzás (42%), a szívkoszorúér-betegség (29%), a pitvarfibrilláció (27%) voltak. 49 betegnél (28%) korábban volt TIA vagy ischaemiás stroke, 119 betegnél alakult ki először ischaemiás stroke. A vizsgált betegek demográfiai jellemzőit az 1. táblázat mutatja be.

Asztal 1:A betegek arcfunkciói a kezelés előtt.

A laboratóriumi referenciamutatók szerint 112 beteg pajzsmirigyhormonszintje volt referencia tartományban, 36 beteg laboratóriumi hypothyreosisban, 20 beteg laboratóriumi hyperthyreosisban szenvedett. A pajzsmirigyhormonok szintjének megoszlását a 2. táblázat mutatja be.

A Spearman rang-korrelációs módszerrel végzett korrelációs elemzés pozitív statisztikailag szignifikáns összefüggést tárt fel a szabad trijód-tironin szintje és a neurológiai hiány súlyossága között az SSS skála szerint. Statisztikailag szignifikáns összefüggést találtak a szabad tiroxin szintje és a pitvarfibrilláció jelenléte között is. Egyéb tényezők mellett fordított összefüggést figyeltek meg a C-reaktív fehérje szintje és a neurológiai hiány súlyossága között az SSS skála szerint (R = -0,397, p = 0,0004). Nem találtak más szignifikáns összefüggést a pajzsmirigyhormonok, a neurológiai hiányosság súlyossága és a stroke alapvető kockázati tényezőinek jelenléte között. A korrelációs elemzés eredményeit a 3. táblázat mutatja be.

2. táblázat:A pajzsmirigyhormonok szintjének megoszlása.

3. táblázat:A pajzsmirigy működésének mutatói, a neurológiai hiány súlyossága és a stroke kockázati tényezői közötti összefüggés.

Az ANOVA-teszt azt mutatta, hogy az IV kvartilis fT3-szinttel (≥ 5,35 pmol/l; 95% CI 5,01 - 5,61) szenvedő betegeknél kevésbé volt súlyos agyvérzés (nagyobb SSS-pontszám), mint a II-III-kvartilis fT3-szinttel (SSS medián 48 pont Q4-ben, szemben 37 ponttal Q2-3-ban, p = 0,0481), és szignifikánsan különösen kevésbé súlyos agyvérzés azokhoz a betegekhez képest, akiknek T3-szintje az első kvartilisben volt (≤ 3,4050 pmol/l, SSS-medián 48 pont Q4-ben) vs Q1 30 pont, p = 0,0018). Az ANOVA teszt eredményeit az 1. ábra mutatja be.

Az ANOVA teszt eredménye arra utal, hogy az alacsony trijód-tironinszint súlyosabb neurológiai hiányhoz kapcsolódik, míg a magas szint potenciálisan neuroprotektív hatással járhat. Nem voltak statisztikailag szignifikáns eltérések az SSS pontszámban a betegek alcsoportjaiban az fT4 vagy a TSH szint szerint.

6 hónap elteltével 120 beteget rossz kimenetelű stroke-nak minősítettek, 48 betegnél pedig kedvező kimenetelű stroke volt. Az összehasonlító elemzés azt mutatta, hogy a rossz kimenetelű betegek idősebbek voltak, szignifikánsan alacsonyabb az fT3 szint, magasabb a CRP szint és alacsonyabb a freeT3 és a freeT4 arány (4. táblázat).

Szabad T3 - szabad trijódtironin, szabad T4 - szabad tiroxin, TSH - pajzsmirigy-stimuláló hormon. A neurológiai deficit súlyossága és a szabad trijód-tironin szintje közötti összefüggés tisztázása érdekében regressziós elemzést végeztek. Az egyváltozós regresszióanalízis azt mutatta, hogy a kardioembóliás stroke-ban szenvedő betegeknél az fT4 kedvezően befolyásolta a stroke súlyosságát az SSS skála szerint (R2 = 0,75, p = 0,0005), de ez az összefüggés csökkent a stroke egyéb kockázati tényezőihez (életkor, magas vérnyomás, carotis stenosis, glükózszint, C-reaktív fehérje, SSS pontszám).

4. táblázat:Pajzsmirigyhormonok, CRP-szint és a különböző stroke-kimenetelű betegek életkora.

Az egyváltozós regresszió nem mutatott összefüggést a neurológiai deficit súlyossága és a trijód-tironin szintje között. A korábbi stroke-ban szenvedő betegek kizárása után azonban a neurológiai deficit súlyosságának regressziós függését detektálták a szabad trijód-tironin szintjétől (F = 15,7920, p = 0,0002, korrigált R2 = 0,44). Nem voltak szignifikáns különbségek a pajzsmirigyhormonok szintjében, a CRP és az SSS-pontszámokban az első stroke-ban szenvedő betegeknél és a stroke-ban vagy TIA-ban szenvedőknél. Az fT3 szintnek a stroke súlyosságára gyakorolt független hatásának megerősítésére és a ko-faktorok hatásának kizárására egy többváltozós regressziós elemzést végeztek. A regressziós modell tartalmazta az alapvető kockázati stroke tényezőket (életkor, artériás hipertónia, artériás nyomás a belépéskor, pitvarfibrilláció, IHD, cukorbetegség, dohányzás), C-reaktív fehérjét, szabad tiroxint, TSH, szabad T3/szabad T4 arányt. Változók vezették be a regressziós modellt forward módszerrel.

A többváltozós regressziós elemzés azt mutatta, hogy a neurológiai hiányosság súlyosságát befolyásoló független tényezők azoknál a betegeknél, akiknek korábban nem volt stroke, a szabad trijódtironin szintje (p = 0,0035) és a C-reaktív fehérje szintje (p = 0,0035). A modell variációs együtthatója F = 17,45 (p

A hypothyreosisnak a stroke lefolyásával és kimenetelével való összefüggésének biológiai alapjait még nem vizsgálták véglegesen. Ebben az összefüggésben a pajzsmirigyhormonok új osztályának - a tironaminoknak (dekarboxilezett trijódtironin-származékok) - kutatása ígéretesnek tűnik. Ezek az anyagok az endogén szignálhormonok új osztálya, amelyek jelentős in vivo hatásokat mutatnak, mint például:

1. a bazális anyagcsere sebességének csökkenése, a légzési sebesség csökkenése [15];

2. gyors, mély és reverzibilis hipotermia [16];

3. fogyás [17];

4. negatív inotrop és kronotrop hatások a glükóz és oxigén felszívódásának megváltoztatása nélkül [18];

5. a Ca2 + szint csökkenése az endoplazmatikus retikulumban [19]

6. ischaemia-rezisztencia [20];

7. a nagy energiájú vegyületek szintjének növekedése a célsejtekben [21].

A tironaminok széles körű potenciális neuroprotektív hatásokkal rendelkeznek, amelyek közül a legjelentősebb a hipotermia kiváltása és a bazális anyagcsere sebességének csökkenése. Kristian P. Doyle és munkatársai szerint a tironaminok intraperitoneális beadása laboratóriumi egereknek hozzájárul a testhőmérséklet 37-31 Celsius fok közötti csökkenéséhez, és jelentősen csökkenti az átmeneti agyi ischaemia utáni infarktuszónát. Ugyanakkor a megfigyelt hipotermia teljesen reverzibilis, és nem jár semmilyen mellékhatással, és kialakulása nem jár együtt a hőszabályozás ismert mechanizmusainak hatásával [22].

Figyelemre méltó, hogy a tironaminok, mivel az L-tiroxin származékai, antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, és a tironaminok metabolikus hatásai közel állnak a hypothyreosisban megfigyelt hatásokhoz. Lehetséges, hogy ez a jelenség okozza a pajzsmirigyhormonok neuroprotektív hatásait. A tironaminok neuroprotektív hatásainak igazolására a T0AM (tironamin) analógját szintetizálták munkatársaink az L. M. Litvinenko Fizikai Szerves Kémiai és Szénkémiai Intézetből (Doneck, Donbass régió) az állatkísérleti modellek kutatása céljából. Az előzetes eredmények azt mutatták, hogy a T0AM injekciója 50 mg/kg dózisban laboratóriumi patkányoknak (n = 6) a kísérleti állatok testhőmérsékletének statisztikailag szignifikáns csökkenéséhez vezet a kontrollokhoz képest (n = 6), függetlenül a többi hipotermiától (halotán). A tironamin injekció utáni testhőmérséklet-dinamikát a 3. ábra mutatja. Jelenleg a tironamin neuroprotektív tulajdonságainak vizsgálata a kísérleti stroke modellben Intézetünkben folyamatban van (3. ábra).

Annak ellenére, hogy az elmúlt években egyre több bizonyítékot szereztek arról, hogy a pajzsmirigyhormonok milyen mértékben befolyásolják az agyi érrendszeri betegségek kockázatát, lefolyását és kimenetelét, ennek a kapcsolatnak a természetét és biológiai alapját még nem sikerült véglegesen meghatározni. Ez volt az alapja az intézetünkben egy komplex klinikai és kísérleti vizsgálatnak, amelynek célja a pajzsmirigyhormonok és származékaik neuroprotektív terápiában történő alkalmazásának lehetőségének tanulmányozása akut ischaemiás stroke-ban.

Következtetés

A tanulmány kimutatta, hogy az alacsony szérum szabad trijód-tironinszint a stroke kezdete során negatívan befolyásolja a stroke súlyosságát az első stroke-os betegeknél, és előre jelezheti annak kedvezőtlen kimenetelét. Az alacsony szabad trijód-tironin és a kedvezőtlen stroke-kimenetel közötti összefüggés tendenciát mutatott 6 hónap után. Az eredmények arra utalnak, hogy a pajzsmirigy metabolizmusa nemcsak az ischaemiás stroke lefolyását befolyásoló tényező, hanem a terápiás korrekció lehetséges célpontja is. E megközelítés hatékonyságának megerősítéséhez további klinikai és kísérleti vizsgálatokat kell végezni. Indokolt nyomon követni a pajzsmirigyhormon szintjét a stroke során, míg a szérum szabad trijódtironin elemzésével meg lehet jósolni a kedvezőtlen stroke kimenetelének magas kockázatát. További kutatások szükségesek a további T3-kiegészítők lehetséges előnyös hatásainak meghatározásához ischaemiás stroke-os betegeknél.

Elismerés

Kutatócsoportunk őszintén hálás a fő tudományos tanácsadónak, Stanislav Yevtushenko professzornak, a VK Gusak sürgős és helyreállító sebészeti intézet igazgatójának, Fistal Emil professzornak, a VK Gusak sürgős és helyreállító sebészeti intézet kutatási igazgatóhelyettesének, Oleg Antonyuk professzornak a kritikai észrevételekért és támogatás. Külön köszönet Tatyana Sautkinának, a VK Gusak Sürgős és Helyreállító Sebészeti Intézet immunológiai laboratóriumának vezetőjének.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.