A szacharózzal dúsított étrend részben a 12-lipoxigenáz útvonalon keresztül elősegíti az emlőmirigy tumorgenezisét.

Yan Jiang

1 Palliatív, Rehabilitációs és Integratív Orvostudományi Intézet, Texasi Egyetem, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

Yong Pan

1 Palliatív, Rehabilitációs és Integratív Orvostudományi Intézet, Texasi Egyetem, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

Patrea R. Rhea

1 Palliatív, Rehabilitációs és Integratív Orvostudományi Intézet, Texasi Egyetem, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

Lin Tan

1 Palliatív, Rehabilitációs és Integratív Orvostudományi Intézet, Texasi Egyetem, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

Mihai Gagea

2 Állategészségügyi és Sebészeti Osztály, Texas Egyetem, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

Lorenzo Cohen

1 Palliatív, Rehabilitációs és Integratív Orvostudományi Intézet, Texasi Egyetem, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

Susan M. Fischer

3 Epigenetikai és Molekuláris Karcinogenezis Tanszék, Texasi Egyetem, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

Peiying Yang

1 Palliatív, Rehabilitációs és Integratív Orvostudományi Intézet, Texasi Egyetem, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

Társított adatok

Absztrakt

Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az étrendi cukorbevitel jelentős hatással van az emlőrák kialakulására. Az egyik javasolt mechanizmus arra vonatkozóan, hogy a cukor hogyan befolyásolja a rák kialakulását, gyulladással jár. A jelenlegi tanulmányban többféle egérmodellben megvizsgáltuk az étkezési cukor emlőmirigy daganat fejlődésére gyakorolt hatását, az esetlegesen érintett mechanizmusokkal együtt. Megállapítottuk, hogy a szacharóz bevitele egerekben, összehasonlítva a nyugati étrend szintjével, fokozott daganatnövekedést és áttéteket eredményezett, összehasonlítva a nem cukortartalmú keményítő étrenddel. Ezt a hatást részben a 12-lipoxigenáz (12-LOX) és 12-hidroxi-5Z, 8Z, 10E, 14Z-eikozetetraénsav-12-HETE metabolitjának fokozott expressziójának tulajdonították. Megállapítottuk, hogy a szacharózból származó fruktóz felelős az emlődaganatok tüdőmetasztázisának és 12-HETE termelésének elősegítéséért. Összességében adatunk azt sugallta, hogy az étkezési cukor 12-LOX jelátvitelt indukál az emlőrák kialakulásának és az áttétek kockázatának növelése érdekében.

Bevezetés

Az emlőrák kialakulásának kockázati tényezőinek azonosítása továbbra is a közegészségügy prioritása. Különböző epidemiológiai vizsgálatokban az emlőrák kockázatát megnövelhetik a magas hozzáadott cukortartalmú étrendek, amelyeket akár glikémiás index, akár glikémiás terhelés határoz meg, amelyek fiziológiailag mérik az ételek képességét az étkezés utáni glükózszint növelésére (1–3). Az egy főre eső cukorfogyasztás az Egyesült Államokban évi 70 fontra nőtt (4), és a cukorral édesített italok fogyasztásának növekedését az elhízás, a szívbetegségek és a rák járványának jelentős hozzájárulójaként azonosították világszerte ( 5.) A glükóz, az inzulin és az azt követő Warburg-effektus volt a fő hangsúly a cukor, különösen a glükóz szerepének a rák kialakulásában betöltött szerepében; a gyulladásos kaszkád azonban alternatív út lehet a cukor által vezérelt karcinogenezis tanulmányozásához, amely további vizsgálatokat indokol. Korábbi vizsgálatok nem vizsgálták a cukorfogyasztás közvetlen hatását az emlőrák kialakulására mellrákos állatmodellek alkalmazásával vagy az állítólagos mechanizmusok vizsgálatával.

A különböző szénhidrátok különálló hatással lehetnek a tumorgenezisre. 1979-ben Hoehn és mtsai. kimutatta, hogy a 7,12-dimetilbenz (α) -antracin (DMBA) injekciója után a szacharóz/dextróz étrendet fogyasztó patkányoknál több emlődaganat alakult ki, mint a keményítővel táplált patkányokban (6). Ugyanakkor ugyanazt a patkánymodellt alkalmazva Klurfeld és munkatársai ellentétes eredményeket tapasztaltak, hogy a kukoricakeményítő étrend fogyasztása a legérezhetőbb és legnagyobb daganatokkal járt, mint a szacharóz- vagy laktóz-diétával táplált patkányok (7). Ezért az étrendi szacharóz és a keményítő hatása a melldaganat növekedésére még mindig nem meggyőző. Ezekben a tanulmányokban a szerzők nem számoltak be a szénhidrát-diéták melldaganat áttétekre gyakorolt hatásáról, amelyek hajlamosabbak lehetnek az étrendi tényezőkre.

Anyagok és metódusok

Az FVB/N-Tg (MMTVneu) 202Mul/J törzs egereit a Jackson Laboratóriumtól (Bar Harbor, Maine) vásároltuk, tenyésztettük és az MD Anderson Cancer Center állattartó létesítményben tartottuk. Az MDA-MB-231 ortotóp egér modellhez 6–8 hetes egereket szállítottak MD Anderson Kísérleti Sugárzási Onkológiai Osztályától, és 3 napig hagyták őket akklimatizálódni a vizsgálat megkezdése előtt. Az egereket AIN-76 diétával (Harlan Laboratories, Livermore, Kalifornia) és vízzel etettük. Az MDA-MB-231 sejteket (1,5x106) injektáltuk a negyedik emlőzsírba (ágyék emlőzsír). A 4T1 ortotóp modellhez BALB/c egereket vásároltunk a Charles River Laboratories-tól (Wilmington, MA) 5 hetes korban. 1 hétig akklimatizálódtak, mielőtt 4T1 egér emlőrák sejtekkel (egérenként 10 000 sejt) injektálták őket a negyedik emlőzsír-párnájukba.

Fogyókúrák

A négy vizsgálatban szereplő egereket randomizáltuk különböző étrendcsoportokba, és a négy étrend egyikével etettük (S1 kiegészítő táblázat). A keményítő-kontrollt és a szacharózzal dúsított étrendet a Research Diet, Inc. (New Brunswick, NJ) készítette, és érkezéskor hűtőszekrényben tartotta. 15 tömeg% zsírtartalmúak voltak, ami az emberek napi 30% -ának felel meg. A szacharóz mennyiségét 0 g/kg-ról (kontroll) 62,5 g/kg-ra, 125 g/kg-ra, 250 g/kg-ra és 500 g/kg-ra növelték.

Eikozanoid elemzések

A fagyasztott emlődaganatszövetben (20–25 mg) az eikozanoid szinteket elemezték egy korábban leírt módszer módosításával (14).

Tanulmány jóváhagyása

Minden állatkísérletet a Texasi Egyetem MD Anderson Rákközpont Állattenyésztési és Felhasználási Bizottsága hagyott jóvá.

Statisztikai analízis

A GraphPad Prism-et használtuk statisztikai tesztek (t-teszt vagy ANOVA) elvégzésére. A 0,05 alatti P-értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Minden adatot átlag ± SEM-ként adunk meg. * p 1a. ábra), jelezve, hogy a szacharóz nemcsak lerövidítette az emlődaganatok megjelenését, hanem növelte az emlődaganatok sejtjeinek szaporodását is. A szövettani vizsgálat kimutatta, hogy a keményítő-kontroll étrendben táplált egereknek emlőmirigyeikben kisebb mértékű hiperpláziája volt, míg az 500 g/kg szacharóz-diétát folytató egereknek már 3 hónapos korukban adenómák voltak. Érdekes módon az étrendi szacharóznak 7 hónapos kezelés után nem volt statisztikailag szignifikáns hatása a testtömegre (S1. Kiegészítő ábra). Ez összhangban áll az irodalom azon jelentéseivel, miszerint a szacharóz nem befolyásolja a rágcsálók testtömegét (15,16).

a. Tumorfejlődés MMVT/neu egér modellben. Bal felső sarokban: A tumor előfordulása 6 hónapos korban (n ≥12). Jobbra fent: A daganat súlya. Alul: a normál emlőmirigy (balra) és a hiperplázia (középső) H&E festése kontroll étrenddel etetett egerekből és az adenómák azokból az egerekből, amelyek 500 g/kg szacharóz-diétával táplálkoztak (jobbra) 3 hónapos korban. b. A szacharóz fokozta az emlőmirigy daganatának elsődleges növekedését és a tumor metasztázisát a 4T1 sejthordozó egerekben (n ≥ 3). Bal felső: Daganat súlya. Jobbra fent: Tüdődaganat áttét (mikro- és makroáttétek együttesen). Alul: Tüdőcsomók kontrollban (balra), 62,5 g/kg szacharózzal kezelt (középső) és 125 g/kg szacharózzal kezelt (jobb) egerekben, ami azt mutatja, hogy a daganat mérete nagyobb volt a tüdőben a cukorral kezelt egereknél a kontroll egerek. c. Daganat tömege MDA-MB-231 daganatos egerekben (n ≥ 5). Az adatok átlag ± s.e.m. * p 1b ábra). Az átlagos tumorsúly 784,0 ± 153,1 mg volt a 250 g/kg szacharózcsoportban, szemben a keményítő kontrollcsoport 389,4 ± 64,3 mg-mal (p. 1c. Ábra). Ismét mindkét modellben a szacharózzal dúsított étrend nem vezetett a testtömeg változásához a kontroll egerekhez képest (S1. Kiegészítő ábra). A három emlőrák modell adatai következetesen azt mutatták, hogy a szacharózzal dúsított étrend a keményítőalapú kontroll étrendhez képest nemcsak lerövidítette az emlőmirigy daganatok megjelenését és fokozott proliferációját, hanem jelentősen növelte az emlő karcinóma tüdő áttétes potenciálját is. A cukrot összefüggésbe hozták a rák megnövekedett kockázatával (17,18); az emlőrák ilyen kapcsolata azonban még mindig ellentmondásos. Állatunkra vonatkozó adatok alátámasztják a cukor daganat-elősegítő hatását az emlőrák kialakulásában és az áttétekben.

a. MMTV/neu egér tumorok; b. 4T1 daganatos egerek; c. MDA-MB-231 daganatos egerek. Az adatokat átlag ± s.p.