A szőlő antioxidánsainak lehetséges rákellenes tulajdonságai

1 Táplálkozási és Élelmiszertudományi Tanszék, Wayne State University, Detroit, MI 48202, USA

2 Orvostudományi Tanszék, Emory Egyetem Orvostudományi Kar, Atlanta, GA 30322, USA

Absztrakt

1. Bemutatkozás

Szőlő (Vitis vinifera) a világ egyik legnagyobb gyümölcstermése. A szőlő a világon az egyik leggyakrabban fogyasztott gyümölcs, mind friss gyümölcs (csemegeszőlő), mind pedig feldolgozott gyümölcs (bor, szőlőlé, melasz és mazsola) formájában [1, 2]. Száznál több szőlőfaj létezik, amelyek 2 alnemzetségre vannak felosztva: Euvitis és Muscadinia. A fajok többsége Euvitis alnemzetségek [3]. A kereskedelemben termesztett szőlőt általában csemegeszőlőnek vagy borszőlőnek minősítik, a fogyasztás rendeltetésétől függően [4]. A csemegeszőlő általában nagy, mag nélküli gyümölcsöt viszonylag vékony héjú, míg a borszőlő kisebb, vastag héjú [5]. A szőlőről ismert, hogy jelentős mennyiségű egyszerű cukrot tartalmaz, különösen glükózt és fruktózt. Például a borszőlő általában 19 tömegszázalék vagy annál magasabb cukortartalmat tartalmaz friss tömegben [6]. Az epidemiológiai vizsgálatok és a randomizált, kontrollált humán vizsgálatok egyre növekvő száma a szőlő, a bor és a szőlőlé fogyasztását sokféle egészséget elősegítő hatással társítja, különös tekintettel a szív- és érrendszeri betegségek, a 2-es típusú cukorbetegség, a rák bizonyos típusainak csökkent kockázatára, és egyéb krónikus szövődmények [7–13].

2. Fenolos antioxidánsok szőlőben

3. A szőlőfenolos vegyületek antioxidáns tulajdonságai

A szőlőfenolos vegyületek antioxidáns aktivitását alaposan megvizsgálták in vitro és in vivo. Tőlünk és másoktól származó vizsgálatok azt mutatták, hogy a szőlőhéj, a mag és a törkölykivonatok erőteljes szabadgyök-eltávolító tevékenységekkel rendelkeznek, oxigéngyök-abszorpciós képesség (ORAC), 2,2-difenil-1-pikrilhidrazil (DPPH) és 2,2′-azino felhasználásával. -bis (3-etil-benzotiazolin-6-szulfonsav) (ABTS). A vizsgálatok és egyes komplex fenolok szintén jelentős kelátképző aktivitást mutatnak az átmenetifém-ionokon, amelyek a lipid-peroxidáció erős promoterei [18, 24, 27, 32]. A szőlőfenolok antioxidáns aktivitását különféle modellrendszerekben is bizonyították, például az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) védelme a Cu 2+ által okozott oxidációval szemben, oxigénközpontú gyököket generáló AAPH vagy peroxinitritet előállító SIN-1 in vitro rendszerek megakadályozzák a lépsejteket a hidrogén-peroxid (H2O2) által kiváltott DNS-károsodásoktól, és csökkentik az oxidatív stresszt a PC12 sejtekben Fe 2+ és

4. A szőlőfenolos vegyületek rákellenes tulajdonságai

Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) egy olyan típusú I tirozin-kináz receptor, amely a HER2, HER3 és HER4 receptorcsaládba tartozik. Az aberráns EGFR-aktiváció, amelyet elsősorban a génamplifikáció és az autokrin stimuláció változásai közvetítenek, kulcsfontosságú tényezőnek tűnik a tumorgenezisben, valamint a rákos sejtek agresszív növekedési viselkedésének alapvető mozgatórugója [72]. A szőlő antioxidánsairól kimutatták, hogy gátolják az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) expresszióját a fej és a nyak laphámsejtes karcinóma (HNSCC) sejtjeiben, ami szintén gátolta az extracelluláris szignál által szabályozott kináz (ERK1/2) foszforilációját, amely erősen konzervált Ras/mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) -függő út (az EGFR egyik fő downstream útvonala) [57]. Ezt a hatást egy másik tanulmány is alátámasztja, amely szerint a szőlőmag antioxidánsai gátolták a MAPK/ERK1/2 és a MAPK/p38 konstitutív aktiválódását az MDA-MB-468 sejtekben [73]. A szőlő antioxidánsainak a sejtciklus leállítására gyakorolt hatása a p21 (Cip1)/p27 (Kip1) fehérje G1 fázis leállításának elősegítésében játszik szerepet [74]. A szőlő antioxidánsok megcélozhatják a kappa B (NF-

B) a ráksejtek invázióját gátló DNS-kötő képességének gátlásával [75]. Friss in vitro és in vivo a szőlő antioxidánsok lehetséges rákellenes tulajdonságainak tanulmányozását az alábbiakban tárgyaljuk.

5. In Vitro A szőlőfenolos vegyületek rákellenes tulajdonságai

A szőlő antioxidánsok, különösen a szőlőmag proantocianidinek (GSP) nagyon ígéretes gátló hatást mutatnak a rákos sejtek különféle területein. A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) a teljes tüdőrákos esetek körülbelül 80% -át teszi ki, ami a rákkal kapcsolatos halálozások fő oka. Kimutatták, hogy a GSP-k az NSCLC sejtek apoptózisát indukálják: az A549 és a H1299, amelyek a proapoptotikus Bax fehérje fokozott expressziójának, a Bcl2 és Bcl-xl antiapoptotikus fehérjék csökkent expressziójának, a mitokondriális membránpotenciál megzavarásának és a kaszpázok 9, 3 aktivációjának közvetítésével valósulnak meg. és poli (ADP-ribóz) polimeráz (PARP) [76]. A COX-2 és a prosztaglandinok (PG) túlzott expressziója sokféle emberi rákhoz kapcsolódik. In vitro Az NSCLC sejtek (A549, H1299, H460, H226 és H157) GSP-kkel történő kezelése jelentős növekedésgátlást és apoptózis indukciót eredményezett, amelyek a GSP-k gátló hatásaival társultak a COX-2 és a prosztaglandin (PG) E2 túlzott expressziójára receptorok (EP1 és EP4) ezekben a sejtekben [77].

A melanoma a bőrbetegség okozta halálozás legfőbb oka, és az emberi melanoma A375 és Hs294t sejtek GSP-kkel történő kezelése e sejtek inváziójának vagy sejtvándorlásának koncentrációfüggő gátlását eredményezte, ami a COX szintjének jelentős csökkenésével volt összefüggésben. -2 expresszió és PGE (2) termelés [79]. GSP-k in vitro orális laphámsejtes karcinómán (OSCC) is hatékonyak. Az OEC-M1 sejtek a sejtciklus leállításához vezetnek a p21 (Cip1)/p27 (Kip1) fehérje expressziójának növelésével a mitokondriumok által közvetített apoptózis működése nélkül, míg az SCC-25 sejteken a GSP mind a G1 fázis leállításán, mind a mitokondriumokon keresztül gátolja a sejtek proliferációját. mediált apoptózis dózisfüggő módon a Bcl-2 változásainak eredményeként [74]. Ezenkívül a GSP gátolhatja mindkét sejt migrációját és invázióját, amelyek a mátrix metalloproteinázok (MMP), az MMP-2 és az MMP-9 szuppressziójával járnak [74].

A szőlőtermékek emlőrákra gyakorolt hatását vizsgáló tanulmányok szintén ígéretes eredményeket mutatnak. A szőlőmagokból izolált, procianidinekben gazdag polifenolos frakció gátolja a MAPK/ERK1/2 és a MAPK/p38 konstitutív aktiválódását, és a CDKI Cip1/p21 indukcióját és a CDK4 csökkenését okozza az MDA-MB-468 sejtekben [73]. Kimutatták, hogy az ERK1/2 út konstitutív aktiválása összefügg az emberi mellrákokkal és az ellenőrizetlen növekedés érdekében levezetett sejtvonalakkal [80, 81]. A GSP ezen hatásai G1 leállást eredményeznek a sejtciklusban, amelyet a sejtek növekedésének visszafordíthatatlan gátlása követ [73]. Az aktivitást egy másik tanulmány is alátámasztja, amely szerint a GSE a p21 (Cip1) szabályozását az ERK1/2 út redox-közvetített aktiválásával és a poszttranszkripciós szabályozással eredményezi, amely sejtciklus leállításához vezet a vastagbél karcinóma HT29 sejtekben [82].

A GSE védelmet nyújt a prosztatarák ellen is, amelyről kimutatták, hogy gátolja a hiszton-acetil-transzferázokat (HAT) az LNCaP sejtekben, ami csökkent androgén-receptor (AR-) közvetítette transzkripcióhoz és rákos sejtek növekedéséhez vezet [83]. Ezenkívül a GSE csökkentheti az urokináz plazminogén aktivátor (uPA) és a kappa B nukleáris faktor (NF) transzkripciós faktor DNS-kötő aktivitását-

B) nagymértékben metasztatikus androgénfüggetlen PC3 prosztatarákos sejtekben, és ezért gátolja a sejtek invázióját [75]. Tanulmány megállapította, hogy a vadszőlő magjaiból származó procyanidinek az Nrf2-n keresztül szabályozhatják az ARE által közvetített enzim expressziót P38 és PI3K/Akt útvonallal párosítva a HepG2 sejtekben, és potenciális természetes kemopreventív szerként alkalmazhatók az Nrf2/ARE által közvetített II. Fázisú méregtelenítő/antioxidáns enzimeken keresztül. indukció p38 és PI3K/Akt útvonalon keresztül [84]. Bizonyos vastagbélrákos sejtek növekedését gátolja a GSE is, amely antiproliferatív és apoptotikus hatást gyakorol a Caco2 és HCT-8 vastagbélrák sejtekre, és gátló hatása erősebb volt, mint az izolált procyanidinek, ami a szőlőmag komponensek potenciális additív vagy szinergikus hatására utal [85]. Egy másik tanulmány megállapította, hogy a resveratrol, a szőlő bőrének egyik kiemelkedő összetevője és a szőlőmag kivonat kombinációja sokkal hangsúlyosabb apoptózist indukál a vastagbélrák sejtjeiben, ami szoros összefüggésben van a p53 szinttel és a Bax: Bcl-2 aránnyal [86].

6. In Vivo A szőlőfenolos vegyületek rákellenes tulajdonságai

A legtöbb in vivo a szőlő komponensek rákellenes tulajdonságainak vizsgálata a GSE-re vagy a GSE proantocianidin-frakciójára (pl. GSP-k) összpontosított. 1999-ben Agarwal és munkatársai alapos felülvizsgálatot végeztek a témában in vivo a GSE és a szőlőalapú termékek hatékonysága és lehetséges működési mechanizmusai a különböző rákok ellen [87]. Ezért ebben a cikkben megvitattuk a in vivo 1999 óta folytatott vizsgálatok. A GSE étrendi bevitele (0,2% GSE wt/wt étrendben) 67 és 65% -kal csökkentette a HNSCC Detroit 562 és a FaDu xenograft tumor növekedését (

), ill. A GSE-vel táplált csoportokból származó xenograftok csökkent proliferációt mutattak, de fokozódtak a DNS károsodásai és az apoptózis [78]. A pontos molekuláris mechanizmusokat azonban még tisztázni kell. Az egerek 50, 100 vagy 200 mg GSP-k/testtömeg-kg adagolása szájon át történő szoptatással (5 d/hét) jelentősen gátolta az NSCLC A549 és H1299 tüdődaganat xenograftumok növekedését atmikus meztelen egerekben, ami összefüggésben volt apoptotikus indukcióval. sejthalál, a Bax fokozott expressziója, az antiapoptotikus fehérjék csökkent expressziója és a kaszpáz-3 aktiválása tumor xenograft sejtekben [76], ami arra utal, hogy következetesség áll fenn a in vitro és in vivo tanulmányok. Az étrendi GSP-k növekedésgátló hatását (0,5%, w/w) az NSCLC xenograftokon is kimutatták, és a gátlás a COX-2, PGE (2) és PGE (2) receptorok (EP1) gátlásával társult., EP3 és EP4) tumorokban [77]. A GSE hatékony lehet bizonyos típusú rákok megelőzésében is. Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a szőlőmag-kivonat étrend-kiegészítése (0,25 vagy 0,5% (w/w) erős kemopreventív hatást váltott ki a Fischer 344 patkányokban az azoximetán- (AOM-) indukálta aberrált kriptagócok (ACF) képződésével szemben (akár 60%) az ACF számának csökkenése és a kripták sokaságának 66% -os csökkenése) [88].

A különféle adatbázisokban végzett szakirodalmi kutatás csak egy emberi vizsgálatot talált a szőlőtermékekkel és a rákkezeléssel kapcsolatban, amely a szőlőtermékek, kifejezetten a szőlőmag proantocianidin kivonat szerepét vizsgálta a mellrák sugárterápiáját követő mellkeményedésben szenvedő betegeknél, és nem talált jelentős hatást. A megelőző hatást illetően egy emberi tanulmány kimutatta, hogy a szőlőlé 8 hetes étrend-kiegészítése (480 ml/nap) csökkentette a limfocita DNS károsodását azáltal, hogy akár 15% -kal is csökkentette a reaktív oxigéncsoportok képződését [81], ami arra utal, hogy egy a szőlőtermékek potenciális rákellenes hatása az antioxidáns védelem biztosításával.

Összefoglalva, ami a rák megelőzését és kezelését illeti, a szőlőmag-kivonatok vagy azok proantocianidinjei kapták a legtöbb vizsgálatot lehetséges rákellenes tevékenységeik miatt. Egyes tanulmányok szerint a GSE rákellenes szerként nagyon ígéretes lehet. A legtöbb rendelkezésre álló jelentés azonban ezekre összpontosít in vitro tevékenységek és mechanizmusok. Mivel ezeknek a fenolos vegyületeknek a felszívódása korlátozott, az állatokban és az emberekben meg kell határozni a GSE és alkotórészeinek dózisválaszait, valamint annak in vivo mechanizmusok. A szőlőhéj és a magkivonatok potenciális felhasználása a rák megelőzésében nagy lehetőségeket rejt magában, és indokolt további vizsgálatok ezen az izgalmas területen.