A testméret befolyásolja a késői reproduktív korú nők petefészek-tartalékának mértékét

Absztrakt

Célkitűzés

Az elhízás és a szérum közötti összefüggés vizsgálata és a petefészek-tartalék ultrahangmérései késői reproduktív korú nőknél.

Tervezés

Keresztmetszeti vizsgálat 36 egészséges, 40–52 éves nővel. A nőket a normál testsúly 1: 1 arányában toborozták (BMI 30). Korai follikuláris fázisú vérvétel, antropometriai mérések és transzvaginális ultrahang történt. A kimenetel mértéke a szérum anti-Mullerian hormon, a B-inhibitor, az ösztradiol, a tüszőstimuláló hormon és az ultrahang petefészek mennyisége, valamint az antrális tüszőszám volt.

Eredmények

Az átlagos antrális tüszők száma normál testsúly esetén 7,6, elhízott személyeknél 6,3 (p = 0,35). A normál testsúly (17%) és az elhízott egyének aránya (22%), akiknél az antral follikulus száma kevesebb, mint 4 volt, hasonlóak voltak. A petefészek mennyisége nem különbözött testméretenként. A kiigazított modellekben az elhízott nők anti-Mullerian hormonszintje átlagosan 77% -kal alacsonyabb volt, mint a normál testsúlyú nőknél (p = 0,02). Az inhibin B szint 24% -kal alacsonyabb volt az elhízott nőknél a normál testsúlyú nőkhöz képest (p = 0,08). A follikulusstimuláló hormon és az ösztradiol nem társult a BMI-vel.

Következtetések

Míg az antrális tüszők száma nem különbözött testméretenként, az anti-Mullerian hormon alacsonyabb volt az elhízottaknál, mint a normál testsúlyú késői reproduktív korú nőknél. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az elhízott, késői reproduktív korú nők alacsonyabb anti-Mullerian hormonszintje a csökkent petefészek-tartaléktól eltérő fiziológiai folyamatokból adódik.

Bevezetés

A reproduktív öregedést egy viszonylag rögzített számú petefészek-tüsző kimerülése jellemzi egy nő életében 1, 2. Klinikailag a reproduktív öregedés meddőséget, a vetélés kockázatának növekedését, a menopauza tüneteit és végül a menopauzát eredményezi. A petefészek-tartalék a fennmaradó petefészek-tüszőkészlet mennyiségét és minőségét képviseli. Míg több szérum- és ultrahangmérésről kiderült, hogy tükrözik a petefészek-tartalékot, és klinikailag használják a reproduktív állapot értékelésére, korlátozott adatok állnak rendelkezésre arról, hogy a testméret befolyásolja-e ezeket az intézkedéseket.

A petefészek természetes öregedése során a petefészek tartalékának következő mértékeit vizsgálták: anti-Mullerian hormon (AMH), inhibin B, follikulus stimuláló hormon (FSH), ösztradiol és antral follikulusszám (AFC). Az AMH, más néven mullerian gátló anyag, egy glikoprotein, amelyet a petefészek tüszőket körülvevő granulosa sejtek termelnek 3. Mivel az AMH túlnyomó részét az elsődleges és a preantrális tüszők választják ki, a szintek gonadotropin-függetlenek, és ezért következetesebb mértéke a petefészek-tartaléknak, mint más hormonok, például az FSH 4, 5. Az alacsony AMH-t a petefészek természetes öregedésével és meddőségével társították 6 - 8 .

Az Inhibin B egy heterodimer glikoprotein, amelyet a petefészekben lévő kis antral follikulusok termelnek. Az Inhibin B negatív visszacsatolást ad az agyalapi mirigy FSH-szekréciójához, és a legnagyobb a follikuláris 9 fázisban. Egészséges nőknél az inhibin B szintje csökken a reproduktív élet és a menopauza átmenet alatt 10 .

Az AFC a petefészek öregedésének ultrahang markere 11. A reproduktív öregedéssel az őstüszőkészlet csökken. Míg az őshagymák nagyságát nehéz közvetlenül mérni, ez összefügg a növekvő 12, 13 tüszők számával. Ezeket a növekvő tüszőket ezután ultrahang segítségével lehet megjeleníteni. Az asszisztált reproduktív technológiával foglalkozó szakirodalomban az alacsonyabb AFC-t rossz petefészek-válaszhoz társították 14, 15. A gyenge petefészek-válasz előrejelzésében az alacsony AFC-hez különféle vágási pontokat írtak le, amelyek leggyakrabban kevesebbek, mint 4 vagy 6 .

Nemrégiben beszámoltunk arról, hogy az AMH és az inhibin B negatívan kapcsolódott a testmérethez a későn reprodukciós, 16, 17 éves nők kohorszában. A testtömeg-index (BMI) AMH-ra és B-inhibitorra gyakorolt megfigyelt negatív hatásának két lehetséges magyarázata van. Először is, a túlsúlyos és elhízott nők alacsonyabb AMH- és inhibin B-szintje tükrözheti a petefészek-tartalék csökkenését. Ezt az első magyarázatot támasztja alá az a megfigyelés, miszerint az elhízott nők kevésbé termékenyek (még ovulációs menstruációs ciklusok jelenléte esetén is) és hajlamosabbak a vetélésre, mint a normál testsúlyú nők 18 - 20. Ezenkívül az elhízott nőknél csökken a petefészek válasza a gonadotropin stimulációra a 21, 22 szuperovuláció során. Másodszor, az elhízás befolyásolhatja a petefészek hormonális termelését, szekvestrációját vagy 23, 24 clearance-ét .

A tanulmány általános célja az elhízás és a petefészek-tartalék mértéke közötti összefüggés további vizsgálata volt a késői reproduktív korú nőknél. Elsődleges célunk az volt, hogy felmérjük, hogy az antrális tüszők száma, a petefészek-tartalék ultrahangos markere változik-e testméretenként. Feltételeztük, hogy ha az elhízás csökken a petefészek-tartalékhoz, akkor az antrális tüszők száma alacsonyabb lesz az elhízott nőknél, mint a normál testsúlyú nőknél. Másodlagos célunk az volt, hogy megvizsgáljuk, hogy a petefészek-tartalék egyéb hormonális intézkedései (AMH, inhibin B, FSH és ösztradiol) testnagyság szerint változnak-e a későn reproduktív idős nők mintájában.

Anyagok és metódusok

Tárgyak

Harminchat késői reproduktív korú nőt toboroztak Philadelphia területéről. Huszonkét alany vesz részt a Penn Ovarian Aging Studyban, amely egy folyamatos népességalapú kohorsz. Ezek az alanyok külön mintát képeztek, mint az AMH, az inhibin és az elhízás közötti összefüggésekről szóló korábbi jelentéseink, és minden adatot kifejezetten ehhez a tanulmányhoz gyűjtöttünk. Tizennyolc nő normális BMI-vel (2), 18 nő pedig az elhízott csoportban volt (≥ 30 kg/m 2). A felvételi kritériumok között szerepelt a ≥ 40 éves kor, a menstruációs ciklusok a normális tartományban (22–35 nap), a BMI = 30 kg/m2, valamint az ép méh és petefészek. A kizárási kritériumok között szerepelt a hormonterápia, a fogamzásgátlás és a policisztás petefészek szindróma. Az alanyok általában egészségesek voltak. Számos személyt kezeltek a következő társbetegségek miatt: magas vérnyomás (n = 5), hiperkoleszterinémia (n = 2), hipotireózis (n = 2), nem inzulinfüggő diabetes mellitus (n = 1) és a tamoxifen mellrák története. (n = 1). A tanulmányt a Pennsylvaniai Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Testülete hagyta jóvá. Minden alany írásbeli hozzájárulást adott.

Intézkedések

A testtömeg-indexet súly (kilogrammban) számítottuk elosztva a magasság négyzetével (méterben). A BMI-t normál testsúlyú (2) vagy elhízott (≥ 30 kg/m 2) csoportokra osztottuk, a vizsgálatnak megfelelően.

A petefészek térfogatát és az antrális tüszők számát transzvaginalis kismedencei ultrahangvizsgálattal határoztuk meg a menstruációs ciklus első négy napján. A medence ultrahangját elsősorban két képzett nőgyógyász végezte el, szabványos protokoll alkalmazásával. Mindkét petefészket a legnagyobb keresztirányú, elülső-hátsó és hosszanti átmérőben mértük. A térfogatot π/6 × 3 átmérőként becsültük meg. Összegyűjtöttük a morfológiai rendellenességeket. Az antrális tüszőket 2–10 milliméter átmérőjű tüszőként határoztuk meg. Az antrális tüszőszám a két petefészek antrális tüszőinek teljes számát jelenti.

Az életkort, a fajt, a dohányzási állapotot és az alkoholfogyasztást strukturált kérdőív segítségével gyűjtötték össze az önvizsgálat során az ultrahang idején, mint a testméret és a petefészek-tartalék mértéke közötti összefüggés lehetséges zavaróinak.

Teljesítményszámítás

Az elhízott és a normál testsúlyú nők közötti antrális tüszőszám különbség kimutatására szolgáló statisztikai teljesítmény becsléseit végeztük. Az alacsony AFC-t úgy határozták meg, hogy a follikulusszám kevesebb, mint 4. Az alacsony AFC előfordulását normál testsúlyú alanyokban 50% -nak feltételezték. Az I. típusú hibát 5% -ra állították be. Az elhízott és normál testsúlyú alanyok 1: 1 arányában összesen 30 alanynak kellett 80% -os erővel rendelkeznie a 2-es relatív kockázat kimutatásához, amikor az elhízott alanyok arányát összehasonlították a normális testsúlyú alanyok arányával, akiknél az 4. Az utólagos teljesítményszámítás megállapította, hogy ennek a vizsgálatnak 86% -os ereje volt a megfigyelt különbség kimutatására, ami 0,88 sd egységnyi vagy annál nagyobb hatásméretnek felel meg a két csoportban az antrális tüszők átlagos száma között.

statisztikai módszerek

Asztal 1

Demográfiai jellemzők, n = 36

Normál súly (BMI b n = 18p-érték

Életkor (átlag, tartomány) a	45,0 (40–52)	45,1 (41–46)	0,88
BMI (átlag, 95% CI) a, b	22,4 (21,6–23,2)	37,6 (34,2–40,8)	c, d	0,001
kaukázusi	15 (88%)	6 (33%)
afro-amerikai	2 (12%)	12 (67%)
A jelenlegi dohányzás c, e
Igen	2 (11%)	9 (50%)	0,01
Nem	16 (89%)	9 (50%)
# Cigaretta/hét (medián, tartomány)	0 (0–140)	5 (0–140)	0,02
A jelenlegi alkoholfogyasztás c, e
Igen	15 (83%)	4 (22%)	egy diák t-tesztje

Az elsődleges eredmény, az antrális tüszők átlagos száma hasonló volt a két csoport között (2. táblázat). Alacsony AFC esetén 4-es vágási pontot alkalmazva a normál testsúlyú alanyok aránya (17%) és az alacsony AFC-vel rendelkező elhízott alanyok aránya (22%) hasonló volt (p = 0,80). Az elhízott alacsony AFC relatív kockázata a normál testsúlyú nőknél 1,33 (95% CI 0,35–5,13). Az eredmények hasonlóak voltak, ha alacsony AFC esetén 3 vagy 5 vágási pontokat alkalmaztunk. A petefészek-cisztában szenvedő nők aránya magas volt (44%), de összehasonlítható a csoportok között. A petefészek térfogata nem volt szignifikánsan magasabb az elhízott csoportban a normál testsúlyhoz képest (p = 0,06).

2. táblázat

A petefészek tartalékának mérései a

A petefészek-tartalék hormonszintjét BMI-csoportonként a 2. táblázat szemlélteti. Az AMH és az inhibin B szignifikánsan alacsonyabb volt az elhízott nőknél. Az FSH és az ösztradiol hasonló volt a két csoport között.

Ezután megvizsgáltuk a klinikailag és statisztikailag szignifikáns vizsgálati változók közötti korrigált összefüggéseket az AMH-val és az inhibin B-vel lineáris regressziós modellekben. A BMI (p = 0,02) és az életkor (p = 0,003) az AMH független előrejelzői maradtak egy többváltozós modellben, amelyet a dohányzásra, az alkoholra és a fajra is korrigáltak (3. táblázat). A korrigált geometriai átlag AMH-szint alacsonyabb volt elhízott egyéneknél a normál testsúlyú alanyokhoz képest, 0,06 ng/ml (95% CI 0,03–0,13), illetve 0,28 ng/ml (95% CI 0,12–0,67). A dohányzás (p = 0,26), az alkohol (p = 0,43) és a faj (p = 0,71) nem volt szignifikánsan összefüggésben az AMH-val a modellben.

3. táblázat

A BMI és a faj kiigazítatlan a és kiigazított b asszociációi az AMH és a B inhibitorin geometriai átlagával

A BMI (p = 0,08) nem volt függetlenül társítva az inhibitor B-vel egy többváltozós modellben, amely magában foglalta az életkort, a dohányzást, az alkoholt és a fajt (3. táblázat). A korrigált geometriai átlagos inhibin B szint alacsonyabbnak tűnt az elhízott nőknél a normál testsúlyú alanyokhoz képest, 9,5 ng/ml (95% CI 8,0–11,3) és 12,5 ng/ml (95% CI 10,1–15,4), de ez a megállapítás nem éri el a statisztikai szignifikanciát. Az életkor (p = 0,2), a dohányzás (p = 0,82), az alkohol (p = 0,89) és a faj (p = 0,39) nem volt szignifikánsan társítva az inhibin B-vel. Az AMH és az inhibin B modellekben egyaránt teszteltük az AFC kölcsönhatását BMI és nem talált statisztikai szignifikanciát. Végül az AMH és az inhibin B modellek, kivéve a tamoxifen alanyokat, nem mutattak változást az egyes hormonok és a BMI közötti összefüggésben.

Vita

Ennek a tanulmánynak az volt a célja, hogy megvizsgálja, különböznek-e a petefészek-tartalék mértéke az elhízott és a normális testsúlyú nők között a késői reproduktív korban. Konkrétan átfogó értékelést végeztünk a petefészek-tartalék méréseiről, beleértve mind a szérum, mind az ultrahang méréseket. Feltételeztük, hogy a petefészek-tartalék minden mértékét befolyásolja a testméret. Megállapítottuk, hogy az elhízott nők átlagos AMH-szintje szignifikánsan alacsonyabb volt a normál testsúlyú nőknél, de más hormonszintek és ultrahang-mérések nem különböztek testméretenként 16, 17. Tudomásunk szerint ez a tanulmány az első, amely a késői reproduktív korú nők antrális tüszőszámát és testméretét vizsgálja. Ezek az eredmények nem támasztják alá azt az elképzelést, hogy az elhízott nőknél a petefészek-tartalék károsodott.

Bár az AFC valamivel alacsonyabb volt, és a petefészek mennyisége klinikailag nagyobbnak tűnt elhízott alanyokban a normál testsúlyú alanyokhoz képest, a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Kis mintanagyság esetén az átlagos petefészek-térfogatot befolyásolhatja a kiugró értékek jelenléte, amit széles konfidencia intervallumok bizonyítanak. A csoportok hasonló arányban voltak petefészek-cisztái, ezért a ciszták jelenléte nem zavarta meg az asszociációt. Mivel a legtöbb petefészek-cisztát két dimenzióban mérték, a részletesebb elemzéshez nem tudtuk levonni a petefészek-ciszta mennyiségét az összes petefészek-térfogatból. Mivel azonban több kötetet érintettek a nagy ciszták, a cisztatérfogatok levonása valószínűleg több hasonló petefészek-mennyiséget eredményezett volna a két súlycsoport között.

Az AFC vizsgálata a petefészek-tartalék egyéb hormonméréseivel azt mutatta, hogy az AFC szignifikáns, pozitív összefüggést mutat az AMH-val. Az AFC azonban nem volt társítva az inhibitor B-vel. Ez a megállapítás arra utal, hogy az AFC és az AMH egyaránt a korai, gonadotropin-független tüszők készletét tükrözi. Ezzel szemben az inhibin B kiválasztódik a gonadotropin-függő, toborzott tüszőkből, és kevésbé konzisztens mértéke lehet a petefészek tartalék medencéjének.

Ezek az eredmények együttesen azt jelzik, hogy a csökkent petefészek-tartalék nem az alacsony AMH-ok közvetlen oka elhízott, rendszeresen kerékpáros, későn reproduktív korú nőknél. Közzétett adatok szerint a csökkent petefészek-tartalék szérum- és petefészke-mutatói nem mutatnak következetes változásokat a 17, 26 - 28 testmérettel. A következetesség hiányának egyik magyarázata, hogy ezek az intézkedések nem ideális helyettesítői a petefészek tartalékának. Alternatív megoldásként a testméret megváltoztathatja a hormontermelést a petefészek szintjén, fokozhatja a szekvenálódást vagy a szérum hormonok eltávolítását 23-25. Például az a megfigyelés, miszerint az adiponektin inzulinnal és gonadotropinokkal együtt modulálja a petefészek szteroidogenezisét, közvetett bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az elhízás megváltoztatja a petefészek hormonális szintézisét 25 .

A vizsgálati alanyok több olyan társbetegséggel jártak, amelyek reprezentálják a nőket ebben a korcsoportban. Ezen alanyok bevonásával megállapításaink potenciálisan általánosíthatók. Az egyik alanynak emlőrákja volt, és tamoxifent szedett. A tamoxifen potenciális hatása miatt a petefészek-tartalék hormonális mértékére az elemzéseket újra elvégezték, kivéve ezt a vizsgálati alanyot 31. A jelentett eredményeinktől nem figyeltünk meg jelentős eltéréseket.

Végül, bár ennek a kísérleti tanulmánynak kis száma volt, elegendő erővel rendelkeztünk az érdekes kimenetelhez. Mivel BMI alapján vettünk mintát az alanyokból, a demográfiai különbségek, például a dohányzás és a faj, véletlenül adódtak. A BMI és az AMH összefüggése azonban fennmaradt, amikor kiigazítottuk ezeket a potenciális zavarókat, ami arra utal, hogy eredményeink robusztusak. Sajnos, míg az átlagos inhibin B szint alacsonyabbnak tűnt elhízott alanyoknál, mint normál testsúlyú alanyoknál a kiigazítást követően, az összefüggés ebben a korlátozott mintában már nem volt statisztikailag szignifikáns.

Összegzésként bemutatjuk az első jelentést a testméret és a petefészek antrális tüszőszám közötti összefüggésről. Míg bizonyos hormonszintek, mint például az AMH, csökkentek az elhízott nőknél, a petefészek-tartalék ultrahangmérései nem különböznek testméretenként. Ezért nem tűnik úgy, hogy az elhízott nők petefészek-tartaléka csökkent volna a normál testsúlyú nőkhöz képest. Ezek az eredmények elhízott nőknél a hormonok különböző metabolizmusának, megkötésének vagy kiürülésének függvényei lehetnek. A megfigyelések alapjául szolgáló mechanizmusok további vizsgálata indokolt. Fontos, hogy tekintettel ezeknek a hormonintézkedéseknek a klinikai gyakorlatban történő fokozott alkalmazására, a klinikusoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az elhízott nőknél a szint megváltozhat. A petefészek-tartalom, különösen az Inhibin B és az AMH szérumértékeit óvatosan kell értelmezni ezeknél a nőknél.

Köszönetnyilvánítás

Köszönetet mondunk Dr. Shiv Kapoornak, a Pennsylvaniai Egyetem Klinikai és Transzlációs Kutatóközpontjában minden hormonvizsgálatért.

Pénzügyi támogatás: NIH: RO1-AG-12745, Reproduktív epidemiológia T32 támogatás Pennsylvaniai Egyetem CTRC: RR 024134