A testtömeg-index hatása a terhesség kimenetelére a fagyasztás nélküli politikában: 22 043 első autológ fagyasztott-felolvasztott embriótranszfer-ciklus elemzése Kínában

Absztrakt

Háttér

A kóros BMI az IVF eredmények visszatartásával jár együtt a friss autológ vagy petesejt-donor ciklusokban, függetlenül attól, hogy ez a kapcsolat igaz-e a fagyasztott-felolvasztott embriótranszferen (FET) átesett nőkre is. Ezenkívül nem világos, hogy a kóros BMI káros hatással van-e az IVF kimenetelére a petefészek vagy az endometrium szintjén.

Mód

Egy retrospektív tanulmányban 22 043 első FET-ciklus vett részt mindazon nők körében, akik a 2010. januártól 2017. júniusig tartó időszakban átfogó lefagyasztási politikán estek át. Az embriótényező kontrollja érdekében elemzésünk csak jó minőségű embriótranszferrel rendelkező nőkre korlátozódott. A fő eredménymérő az embriótranszferenkénti élő születési arány volt. A másodlagos végpontok magukban foglalták a beültetés arányát, a klinikai terhességet, a többes terhességet és a terhesség elvesztését. Többváltozós logisztikus regresszióanalízist végeztünk a BMI élő születési ráta független hatásának kimutatására a fontos zavaró változók kiigazítása után.

Eredmények

A nyers elemzésben a reproduktív eredmények hasonlóak voltak az alsúlyú nők és a normál testsúlyú kontrollok között, míg az elhízásban szenvedő betegeknél az összes paraméter eredménye szignifikánsan rosszabb volt. Számos zavaró tényező kiigazítása után az alsúlyú nőknél a beültetés aránya (korrigált esélyhányados (aOR) 0,91; 95% CI 0,85–0,96), a klinikai terhesség (aOR 0,91; 95% CI 0,83–0,99) marginálisan szignifikánsan csökkent. és az élveszületés (aOR 0,91; 95% CI 0,83–0,99) a normál testsúlyú nőkhöz képest. Az elhízás szignifikánsan összefüggött a csökkent implantációval (aOR 0,80; 95% CI 0,73–0,87), a klinikai terhességgel (aOR 0,81; 95% CI 0,71–0,91) és az élő születési rátákkal (aOR 0,70; 95% CI 0,62–0,80). Sőt, a terhesség veszteségi aránya mind az első (aOR 1,46; 95% CI 1,15–1,87), mind a második trimeszterben (aOR 2,76; 95% CI 1,67–4,58) szignifikánsan magasabb volt az elhízás csoportjában, mint a referenciacsoport.

Következtetések

Azoknál a nőknél, akik első FET-t kapnak magas színvonalú embriótranszferrel, az alacsony BMI korlátozott hatással van a terhességre és az élő születési arányra. Épp ellenkezőleg, az elhízás rosszabb IVF-eredménnyel járt. Eredményeink azt is kiemelték, hogy az endometrium fogékonysága fontos szerepet játszott a kóros testsúlyú nők rossz reproduktív eredményeiben.

Háttér

Az elhízás prevalenciája riasztó mértékben növekszik. Világszerte több mint 1,9 milliárd felnőtt volt túlsúlyos 2016-ban, és ebből 650 millió elhízott. Az Egészségügyi Világszervezet statisztikája szerint Európában a nők becsült 54,3% -a volt túlsúlyos, és az elhízás a reproduktív korú nők körülbelül egynegyedét sújtotta [1].

Széles körben elfogadott, hogy az emelkedett testtömeg-index (BMI) káros hatással van a női termékenységre [2]. Az elhízás a reproduktív rendszer szinte minden elemét érintheti, a petesejtek kompetenciájától az embrió minőségén át a méh környezetéig [3]. A természetes fogamzási ciklusokban a spontán terhesség esélye lineárisan csökkent, mivel a BMI több mint 29 kg/m 2 volt [4]. Ezenkívül egy illesztett eset-kontroll tanulmány kimutatta, hogy az elhízás az első trimeszter és a visszatérő vetélés fokozott kockázatával jár [5]. Az IVF-kezelés során az emelkedett BMI-vel rendelkező nőknél a klinikai terhesség és az élő születési arány szignifikánsan alacsonyabb volt, és a normál kontrollhoz képest szignifikánsan magasabb volt a vetélési arány.

Az elhízás károsítja a reproduktív képességet, és ez kevésbé egyértelmű. Az elmúlt évtizedben folytatódik a vita arról, hogy a megnövekedett BMI káros hatása az IVF kimenetelére a petefészek vagy az endometrium szintjén hat-e. Számos tanulmány fordított kapcsolatot talált a BMI és a petesejt vagy embrió minősége között [7, 8]. Míg mások azt állították, hogy ilyen összefüggést nem figyeltek meg, ehelyett rámutattak, hogy az elhízott nők gyenge reproduktív teljesítményének fő szereplője az endometrium diszfunkciója [9, 10]. A témával foglalkozó szakirodalom főként az autológ friss vagy petesejt donor ciklusokra összpontosított. A friss autológ ciklusok adatai nem tudták felismerni az oocita és az endometrium tényleges szerepét, mivel a friss IVF során az ellenőrzött petefészek-stimulációból származó hormonális környezet torzíthatta az eredményeket [11]. A petesejt adományozási modell felbecsülhetetlen eszközt nyújt az endometrium hatásának elkülönítésére. Ennek ellenére a donor petesejtciklusok szisztematikus áttekintése és metaanalízise azt mutatta, hogy az elhízott recipiensek terhességi eredményei nem voltak alacsonyabbak a normális BMI-s tartományban lévőknél, ami azt is sugallja, hogy az elhízott nőknél az IVF negatív kimenetelének oka az oocita minősége, nem pedig az endometrium fogékonysága [ 12].

Az elmúlt években nagy figyelmet keltett a fagyasztott-felolvasztott embriótranszfer (FET), amely lehetővé teszi az embriók fiziológiásabb méhkörnyezetbe történő átvitelét [13]. Nagyon kevés tanulmány készült a BMI FET ciklusokra gyakorolt hatásának értékelésére. Egy újabb tanulmány, melyben 461 nő vett részt, akik azonos fagy/felengedés protokollon estek át, magas színvonalú blasztociszták transzferrel, nem tudott összefüggést találni a BMI és az implantáció, a terhesség vagy az élveszületés esélye között. Ennek ellenére ezt a vizsgálatot egy kis mintaméret korlátozta, csupán 59 nő volt az elhízás csoportjában és 9 nő az alsósúlyú csoportban [14]. Továbbá a nem megfelelő kiválasztási kritériumok megakadályozták abban, hogy szilárd következtetéseket vonjon le. A FET világszerte növekvő használatával a BMI-nek a FET-ciklusok reproduktív eredményeire gyakorolt hatásának feltárása létfontosságú.

Így a jelenlegi tanulmány célja a BMI terhességi kimenetelre gyakorolt hatásának azonosítása az első FET-cikluson áteső nők nagy csoportjában. A petefészek-faktorok ellenőrzésére tett kísérleteket csak a magas színvonalú embriótranszferrel rendelkező betegek vonták be.

Mód

A tanulmány megtervezése és népessége

Retrospektív vizsgálatot végeztek a Sanghaji Jiao Tong Egyetem Orvostudományi Karának Kilencedik Népi Kórház asszisztált reprodukciójának osztályán. Azokat a nőket vették nyilvántartásba, akik az első FET-cikluson estek át (az alábbiakban ismertetett) magas színvonalú embriótranszferrel, a 2010 januárjától 2017 júniusáig tartó időszakra vonatkozó fagyasztási politika után. A kizárási kritériumok a következők voltak: 40 évnél idősebb betegek; a visszatérő vetélés kórelőzménye (legalább 2 korábbi biokémiai/klinikai veszteségként definiálva); korábbi IVF-kísérletek az előzetes friss vagy fagyasztott embriótranszfertől függetlenül; a submucosalis mióma vagy polip, a 4 cm-nél nagyobb intramuralis mióma, a hydrosalpinx és a veleszületett méh fejlődési rendellenességei, háromdimenziós ultrahanggal és hiszteroszalpingográfiával meghatározva. A magas vérnyomásban, cukorbetegségben vagy pajzsmirigy diszfunkcióban szenvedő betegeket szintén kizárták.

A betegeket négy csoportba sorolták az ázsiai BMI besorolás szerint [15], nevezetesen alsúlyt (BMI 2), normál testsúlyt (18,5–22,9 kg/m 2), túlsúlyt (23–27,4 kg/m 2) és elhízottakat (BMI ≥) 27,5 kg/m 2). A BMI-t egy képzett nővér mérte meg a kezelés megkezdésekor. Ezt a vizsgálati protokollt a kórház etikai bizottsága hagyta jóvá (hivatkozási szám: 2017-211), és azt a Helsinki Nyilatkozattal összhangban hajtották végre. A visszamenőleges természet miatt nem volt szükség a tájékozott beleegyezésre, és a betegek adatait névtelenül használták fel.

Az endometrium előkészítése az embriótranszfer előtt

Módosított természetes ciklusokat alkalmaztak a rendszeres ovulációs ciklusban szenvedő betegeknél, amelyekben az ultrahang monitorozást a menstruációs ciklus 10–12. Napján kezdték meg. Amikor a domináns tüsző eléri az ≥ 17 mm átmérőt és az endometrium vastagsága eléri a 7 mm-t, az ösztradiol> 150 pg/ml és P

Eredmények

Összesen 22 043 beteg teljesítette a befogadási kritériumokat, és az első FET cikluson esett át a vizsgálati időszak alatt. Az átlagos BMI 21,75 ± 3,12 kg/m 2 volt, 11,5% alulsúlyos, 60% normális, 23% túlsúlyos és 5,5% elhízott. A betegválasztási folyamat folyamatábráját a 2. kiegészítő fájl mutatja: S1. Ábra. A BMI-csoportokra vonatkozó kiindulási jellemzőket az 1. táblázat mutatja be. A normál testsúlyú nők (31,36 ± 3,73 év) valamivel idősebbek voltak az alsósúlynál (30,56 ± 3,61 év) és az elhízott betegeknél (31 11 ± 3,79 év), és valamivel fiatalabbak voltak a túlsúlyosoknál (31,66 ± 3,79 év). A túlsúlyos és elhízott nőknél lényegesen hosszabb volt a meddőség, mint a normál kontrollnál. A PCOS prevalenciája a BMI növekedésével nőtt, míg az endometriózis és a csökkent petefészek-tartalom aránya csökkent. Nem volt különbség az inszeminációs módszerben az összes BMI kategóriában. A normál testsúlyú betegekkel összehasonlítva a túlsúlyos és elhízott kategóriába tartozó nők a FET előtt egynél több petesejt-felvételi (OPU) ciklust tapasztaltak.

A FET-ciklusokkal kapcsolatos részletes információkat a 2. táblázat foglalja össze. Az embriótranszfer napján nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az embriótranszfer számában, az embrió minőségében és az endometrium vastagságában a csoportok között. Az endometrium-készítmény típusát tekintve azonban enyhén stimulált és helyettesített ciklusokat hajtottak végre túlsúlyos és elhízott nőknél, mint a normál kontrollnál (mindkettő P 2. táblázat A FET ciklusjellemzői

A terhességi eredményeket BMI csoportonként a 3. táblázat mutatja. Nyers elemzésben az implantáció, a klinikai terhesség, a vetélés és az élveszületés aránya egyaránt hasonló volt az alsósúlyú és a normál testsúlyú csoportok között. Az elhízásban szenvedő betegeknél azonban minden kimeneteli paraméter szignifikánsan rosszabb volt. A beültetési arány a normál BMI kategóriában 37,5% és a ≥ 27,5 kg/m 2 BMI csoportban 35,3% között mozgott (P = 0,04), bár nem sikerült kimutatni a 23 és 27,4 kg/m 2 közötti BMI statisztikai szignifikanciáját (36,5%, P = 0,092). A vetélési arány szignifikánsan nőtt, a normál testsúlyú nők 11,8% -áról a BMI emelkedésével 18,9% -ra nőtt azoknál a nőknél, akiknél a BMI ≥ 27,5 kg/m 2 (P 3. táblázat Reprodukciós eredmények embriótranszferenként

Számos zavaró tényező kiigazítását követően azonban az alacsony testsúlyú nőknél az implantáció kissé csökkent aránya (korrigált esélyhányados (aOR) 0,91; 95% CI 0,85–0,96), klinikai terhesség (aOR 0,91; 95% CI 0,83–0,99) ) és az élveszületés (aOR 0,91; 95% CI 0,83–0,99), míg a terhesség elvesztése és az alsúly közötti kapcsolat jelentéktelen volt. A normál súlyú kontrollokhoz képest az elhízott nőknél szignifikánsan csökkent az implantáció esélye (aOR 0,80; 95% CI 0,73–0,87), a klinikai terhesség (aOR 0,81; 95% CI 0,71–0,91) és az élveszületés (aOR 0,70; 95% CI 0,62–0,80). Továbbá a terhesség elvesztésének kockázata az első (aOR 1,46; 95% CI 1,15–1,87) vagy a második trimeszterben (aOR 2,76; 95% CI 1,67–4,58) vagy egészében (aOR 1,66; 95% CI 1,32–2,08) ) mind szignifikánsan magasabb volt az elhízott nőknél, mint a referencia kontrollokban. Az élő születési arány többszörös logisztikai modelljében a kovariált kiigazítás részleteit a 4. táblázat tartalmazza.

Tekintettel arra, hogy az endometrium előkészítése fontos közvetítő tényező a BMI és a terhesség kimenetele között, az adatokat külön elemeztük az endometrium primer protokolljának típusa szerint. Amint azt az 1. kiegészítő fájl: S2 táblázat mutatja, az elhízott nőknél megfigyelt csökkenés az élő születési arányban következetes maradt a rétegzett elemzés után.

A perinatális eredményeket BMI kategóriák szerint az 1. kiegészítő fájl mutatja: S3. Táblázat. A koraszülés és az alacsony születési súly esélye szignifikánsan magasabb volt az elhízási csoportból származó szingletekben, mint a normál testsúlyú kontrolloknál. Továbbá az emelkedett BMI-vel rendelkező nőknél nőtt a terhességgel összefüggő szövődmények aránya.

Vita

Ebben a nagy megfigyelési tanulmányban azt vizsgáltuk, hogy a BMI milyen hatással van a terhesség kimenetelére azoknál a nőknél, akik magas színvonalú embriótranszfert kapnak FET-en. Eredményeink azt mutatták, hogy a „lefagyasztás” politika alapján az alsúlyos állapot korlátozottan befolyásolja a reproduktív eredményeket, míg az elhízás a klinikai terhesség és az élveszületés csökkenésének arányával járt.

Korábbi megfigyelési vizsgálatok nem találtak összefüggést a káros reproduktív eredmények és a növekvő BMI között [19, 20]. Ezeknek a tanulmányoknak számos hátránya volt, például kis mintaméretek és módszertani hibák, amelyek megnehezítették az eredményeket a szilárd következtetések meghozatalához. Későig számos nagy vizsgálat javult a fent említett hibákon, egyértelműen gyenge IVF eredményeket mutattak ki az elhízott nőknél. A Society for Assisted Reproductive Technology (SART) nagy adatállományának elemzése 239 127 friss autológ ciklus alapján, a normál testsúlyú kortársakhoz képest magasabb BMI-vel rendelkező nőknél progresszív és rosszabb terhességi eredményeket tárt fel [21]. A Nemzeti ART Felügyeleti Rendszer adatai, beleértve a több mint 400 000 átviteli ciklust, kimutatták, hogy az elhízás negatívan befolyásolja az összes vizsgált ART és szülészeti eredményt [22]. Rittenberg és munkatársai munkája azt mutatta, hogy a ≥ 25 kg/m 2 BMI jelentősen megnövelte a terhesség 23 hete előtti klinikai vetélés kockázatát mind a friss, mind a krio-felolvasztott ciklusokban [23]. Kizárólag a FET-ciklusokra összpontosító tanulmányunk kiegészíti a jelenlegi irodalmat azzal, hogy azt sugallja, hogy a magas BMI káros hatását nem sikerült legyőzni az embriók fiziológiásabb méhkörnyezetbe történő átvitelével.

Eredményeinkkel ellentétben Farhi et al. megállapította, hogy a jó minőségű embriók átvitele legyőzte az elhízás implantációra és terhességre gyakorolt káros hatásait azoknál a nőknél, akik az IVF kezelésére hivatkoztak [24]. Mindazonáltal Farhi egyszerűen két csoportra osztotta az alanyokat: BMI ≤ 25 kg/m 2 és BMI> 25 kg/m 2, anélkül, hogy különbséget tenne a túlsúly és az elhízás között. Ezenkívül összesen 233 beteget vontak be ebbe a vizsgálatba, amelyek közül csupán 73 nő BMI-je> 25 kg/m 2 volt. A FET-ciklusokkal kapcsolatos újabb tanulmány nem talált összefüggést a BMI és az implantációs ráta között a magas színvonalú blasztociszta transzferekkel rendelkező ciklusok között, azonos hormonális endometrium-előkészítést követően. A szerzők azonban elismerték, hogy tanulmányuk alulteljesítette a különbségeket az alsúlyú és az elhízott kohorszokban: csak 8 alulsúlyos nő és 59 elhízott nő [14].

Azt a mechanizmust, amellyel az elhízás megzavarta az endometrium működését, még nem sikerült teljesen tisztázni. Az elhízással összefüggő anyagcsere-rendellenességek, mint például a megváltozott glükóz-anyagcsere és az inzulinrezisztencia-károsodott endometrium fogékonyság, implantációs kudarcot és visszatérő spontán abortuszt eredményeztek [28, 29]. Az azonosított elhízás elemzés az elhízást jelentősen megváltoztatta a méhnyálkahártya génexpressziójával az implantáció időtartama alatt meddő elhízást szenvedő nőknél, összehasonlítva a terméketlen normál testsúlyú kontrollokkal. Az ilyen géndezreguláció hozzájárulhat az elhízásban szenvedő betegeknél megfigyelt gyenge IVF-eredményekhez [30]. Egy nemrégiben végzett előzetes tanulmány azt vette észre, hogy az endometrium decidualizációja, amely a sikeres beültetés és a placentáció kulcsfontosságú lépése, károsodott az étrend okozta elhízási egerekben [31]. Hasonló jelenséget találtak az elhízástól szenvedő nőktől izolált endometrium sztrómasejtekben is. A szerzők új felismerést nyújtottak be arról, hogy a csökkent decidualizáció és az elhízással kapcsolatos szubfertilitás az autofágia hibáinak tulajdonítható.

A testtömeg másik végleténél az alsúlynál gyakorlatilag hasonló volt az implantáció, a klinikai terhesség és a vetélés aránya. Még akkor is, ha az élő születési arány statisztikailag szignifikáns volt a potenciális zavarókra történő alkalmazkodás után, a különbség túl kicsi volt ahhoz, hogy klinikailag releváns legyen. Hasonlóképpen, a normál testsúlyú és a túlsúlyos csoportok között kevés különbség volt a terhességi eredményekben, kivéve a túlsúlyos nőknél megfigyelt marginális élő születési arány csökkenést. A túlsúlyos személyeknél azonban a terhességgel összefüggő szövődmények esélyei megnőttek a normál súlyú kontrollokhoz képest.

Felvetődött, hogy a BMI, a testzsír százalékos aránya és a testzsír-eloszlás közötti összefüggés a populációk között különbözik [32]. Pontosabban, az ázsiaiak testzsírja általában magasabb, de alacsonyabb a BMI-je, mint az azonos korú és nemű fehér embereknél [15]. Így Ázsia kritériumai alapján a BMI-határértékeket használtuk. Figyelemre méltó, hogy az adatokat kaukázusi BMI-cutoffok segítségével elemeztük, és ugyanazokat az eredményeket találtuk.

Következtetések

Összefoglalva, tanulmányunk új információkkal egészíti ki az ATR és a BMI kutatás területeit, bizonyítva, hogy az elhízás káros az IVF kimenetelére. Megállapításunk rávilágít arra, hogy a testfelesleg negatív hatása az endometrium szintjén jelentkezhet. Jövőbeli leendő kutatások szükségesek eredményeink további igazolásához.

A magas BMI-vel rendelkező nők nemcsak rossz terhességi eredményeket tapasztalnak, hanem nagyobb a káros szülészeti és újszülöttkori szövődmények, például a koraszülés, a terhességi cukorbetegség és az újszülöttek rendellenes születési súlyának nagyobb kockázata [3]. Ami a legfontosabb, hogy ezek az anyai és újszülöttkori komplikációk hosszú távú egészségügyi következményekkel járnak mind az anya, mind a gyermeke számára [32]. Ezért a klinikusoknak megfelelően tanácsot kell adniuk a betegeknek a megemelkedett BMI terhességi kimenetelére és az ebből eredő csecsemőkre gyakorolt rövid és hosszú távú hatásairól, és a termékenységi kezelés előtt tovább kell ösztönözniük őket a normális testsúly elérésére.

Az adatok és anyagok rendelkezésre állása

A jelenlegi vizsgálat során felhasznált és/vagy elemzett adatkészletek ésszerű kérésre a megfelelő szerzőtől elérhetőek.