A TFEB által közvetített lizoszomális biogenezis kritikus szerepe az alkohol okozta hasnyálmirigy-gyulladásban egerekben és

Felhívjuk figyelmét, hogy az Internet Explorer 8.x verziója 2016. január 1-jétől nem támogatott. További információért lásd ezt a támogatási oldalt.

Letöltés PDF Letöltés

Sejtes és molekuláris gasztroenterológia és hepatológia

Add hozzá Mendeley-hez

Háttér és célok

Az alkoholfogyasztás a kísérleti és az emberi hasnyálmirigy-gyulladás fő oka, de a molekuláris mechanizmusok nagyrészt ismeretlenek. Vizsgáltuk az EB transzkripciós faktor (TFEB), a lizoszomális biogenezis fő szabályozójának szerepét az alkoholos pancreatitis patogenezisében.

Mód

Krónikus és akut alkoholfogyasztás (Gao-binge néven) egérmodell segítségével elemeztük a hasnyálmirigy sérülését, az autofág fluxust, a zimogén szemcsék eltávolítását, a TFEB mag transzlokációját és a lizoszomális biogenezist GFP-LC3 transzgénikus egerekben, az acináris sejtekre specifikus Atg5 kiütést ( KO) és TFEB KO egerek, valamint ezeknek megfelelő vad típusú egerek.

Eredmények

Megállapítottuk, hogy a Gao-alkoholos alkohol a hasnyálmirigy-gyulladás jellegzetes jellemzőit indukálta megnövekedett szérum amiláz- és lipázaktivitással, hasnyálmirigy-ödéma, gyulladásos sejtek beszűrődése, zimogén-granulátumok (ZG-k) felhalmozódása és gyulladásos citokinek expressziója esetén. Míg a Gao-alkoholfogyasztás növelte az autofagosómák számát, egyidejűleg gátolta a TFEB mag transzlokációját és a TFEB által közvetített lizoszomális biogenezist is, ami elégtelen autofágia kialakulását eredményezte. Az acinarsejt-specifikus Atg5 KO és az acinarsejt-specifikus TFEB KO egerekben súlyos gyulladásos és fibrotikus hasnyálmirigy-gyulladás alakult ki mind a Gao-alkoholt fogyasztó, mind a kontroll diétával táplált egerekben. Ezzel szemben a TFEB túlexpressziója gátolta az alkohol okozta hasnyálmirigy ödémát, a zymogen granulátum felhalmozódását, valamint a szérum amiláz és lipáz aktivitását. Egerekben tett eredményeinknek megfelelően csökkent LAMP1 és TFEB magfestés volt megfigyelhető az emberi alkoholos pancreatitis szövetekben is.

Következtetések

eredményeink azt mutatják, hogy a TFEB kritikus szerepet játszik a hasnyálmirigy-acináris sejtek homeosztázisának fenntartásában. A TFEB által közvetített lizoszomális biogenezis alkohol általi károsodása elégtelen autofágia kialakulásához vezethet, és elősegítheti az alkohol okozta hasnyálmirigy-gyulladást.

Grafikai absztrakt

Letöltés: Nagy felbontású kép letöltése (288 KB)
Letöltés: Teljes méretű kép letöltése

Előző kiadott cikk Következő kiadott cikk