A vedolizumab klinikai és szövettani remissziót ért el olyan tüdőrákos betegben, akinek szteroid-refrakter felső gasztrointesztinális sérülése volt a nivolumab-kezelés miatt

Cynthia Nguyen Tran, Hamzah Abu-Sbeih, Wenyi Luo, Yang Lu, Yinghong Wang; A vedolizumab klinikai és szövettani remissziót ért el tüdőrákos betegen, akinek szteroid-refrakter felső gasztrointesztinális sérülése volt a nivolumab-kezelés miatt. Journal of Immunotherapy and Precision Oncology 2019. május 1 .; 2. (2): 40–45. doi: https://doi.org/10.4103/JIPO.JIPO_18_18

Hivatkozási fájl letöltése:

Absztrakt

Bevezetés

Esetleírás

A jelenlegi betegség története

65 éves, áttétes, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő férfi beteg hányingerrel, hányással, epigasztrikus fájdalommal, étvágycsökkenéssel és 12 kilós súlyvesztéssel járt 16 nivolumab-kezelés után.

A betegnek kórelőzményében korábban emphysema, esszenciális magas vérnyomás, hiperlipidémia, gastrooesophagealis reflux betegség és prosztatarák volt leuprolid hormonális injekciós terápiával kezelve. Műtéti előzményei jelentősek voltak a korábbi kolecisztektómia és vakbélműtét szempontjából. Jelenleg dohányzó, 30 csomagév dohányzással. A családtörténet csak az apja számára volt jelentős, akinek gyomorrákja volt.

A tüdőrákjának korábbi kezelése kemoterápiát jelentett a pemetrexeddel és a karboplatinnal a diagnózis idején 2013-ban, amelyet egyidejűleg paklitaxel, karboplatin és sugárterápia követett. Megállapították, hogy a bal felső tüdő tüdejében progresszió lépett fel új retroperitoneális nyirokcsomókkal és magányos agyi elváltozással 2015-ben, és sztereotaktikus sugárkezelésen esett át további pemetrexeddel és karboplatinnal. 2017-ben kiderült, hogy progresszív betegségében retroperitoneális lymphadenopathia, több kis agyi elváltozás és lehetséges májáttétek szerepelnek. Ezt követően megkezdték a nivolumab (3 mg/kg dózisban) alkalmazását.

A nivolumab 13. ciklusát követően panaszkodott az émelygés és a hasi görcsök rövid időtartamára, amelyet ételintoleranciának tulajdonított. Abban az időben egy teljes test pozitronemissziós tomográfia/számítógépes tomográfia (PET/CT) nem mutatott progresszív rosszindulatú daganatra utaló jeleket, de diffúz felvételt mutatott a gyomorban, kompatibilis a fiziológiai vagy gyulladásos reakcióval. További három ciklust kapott, majd rossz étvágya volt, heti kétszer hányt, hasmenés és 12 kilós fogyás volt. A beteg az első kórházi kezelésig összesen 16 ciklus nivolumabot kapott a hipotenzióval és az epigasztrikus fájdalommal járó kezelhetetlen hányinger és hányás felső GI-tüneteinek előrehaladása érdekében. Tagadta a lázat vagy a beteg kapcsolatokat. A nivolumab-kezelést a GI toxicitása miatt abbahagyták.

A gyomor és a nyombél pre-vedolizumab patológiája. a) A gyomor pre-vedolizumab-kezelésének patológiai eredményei. Mérsékelten aktív krónikus gastritis, bőséges neutrofilekkel a hámban. b) A duodenum pre-vedolizumab-kezelésének patológiai eredményei. Aktív duodenitis hámkárosodással és kripta tályoggal.

Öt nappal a mentesítést követően a budesonid kezelés ellenére hányingerének és hányásának megismétlődéséről számolt be. Ezért 2 hétre prednizonra (napi 50 mg) váltott, kúpos terv alapján. A felső GI tünetei azonban megismétlődtek, amikor a prednizont a 6. hét körül napi 10 mg-ra csökkentették, ami a negyedik kórházi kezeléshez vezetett. A harmadik CT kimutatta a proximális duodenum submucosalis ödémáját, a vékonybél nyálkahártyájának fokozódását a fal megvastagodásával és a gyomor falának megvastagodásának csökkenését; gasztroenteritisre utaló jellemzők. Az ismételt vér lipázszint normális volt. Az intravénás metilprednizolont (40 mg 8 óránként) újraindították szteroidfüggő gasztroenteritis miatt. Azonnali tüneti javulást mutatott, és 2 napos kórházi kezelést követően napi 60 mg prednizonnal mentesítették.

Vedolizumab-beavatás

A gyomor és a nyombél patológiája 5 vedolizumab-dózist követően. a) A vedolizumab utáni gyomor patológiai eredményei. Reaktív/kémiai gasztropátia aktív gyulladás nélkül. b) A duodenum poszt-vedolizumab-kezelésének patológiai eredményei. Normális nyombél nyálkahártya gyulladás nélkül.

A nivolumab által kiváltott felső emésztőrendszeri toxicitás súlyossága. A hányás fokozatát és a lipázszint emelkedését a mellékhatások 5. verziójának közös terminológiai kritériumai alapján értékelték. A kórházi felvétel (narancssárga négyzetek) és a vedolizumab infúziók (lila háromszögek) eseményeit a tünetek és a szteroid dózisához viszonyítva tartalmazzák.

A nivolumab által kiváltott felső emésztőrendszeri toxicitás súlyossága. A hányás fokozatát és a lipázszint emelkedését az 5. mellékhatások általános terminológiai kritériumaival értékelték. A kórházi felvétel (narancssárga négyzetek) és a vedolizumab infúziók (lila háromszögek) eseményeit a tünetek és a szteroid dózisának összefüggésében kell figyelembe venni.

Fludeoxiglikóz-pozitron emissziós tomográfia/a hasi számítógépes tomográfia képei pre-vedolizumab (a – f). Tegyen fel 3 adag vedolizumabot (g – i). Az a, d, g képek pozitronemissziós tomográfia, a b, e, h képek számítógépes tomográfia, a c, f, i képek fuzionált pozitronemissziós tomográfia/számítógépes tomográfia. (a – c) Diffúz megnövekedett fludeoxi-glükóz felvétel a gyomorban és a kapcsolódó falvastagodás, ami gyomorhurutra utal (nyilak). (d – f) Diffúz megnövekedett fludeoxi-glükózfrissülés mutatkozik a vékonybél hurokban, a kapcsolódó falvastagodásokkal, ami enteritisre utal (nyilak). (g – i) a rendellenes rendellenes fludeoxiglükóz felvétel és a fal megvastagodása a gyomorban (rövid nyilak) és a vékonybél hurkai (hosszú nyilak), utalva a gyomor- és bélgyulladás megoldódására.

Vita

Az ICI-k, beleértve a CTLA-4-et, a PD-1-t és a PD-L1-t, hatékony kezelésként jelentek meg számos fejlett rosszindulatú daganat esetén, kezelhető toxicitással. Az ICI által kiváltott nemkívánatos események bármilyen szervrendszert érinthetnek, amelyek közül a dermatológiai, a GI, a máj és az endokrin rendszer a leggyakrabban érintett. [1–4] A GI irAE-k gyakoriak és az ICI-kezelés megszakításához vagy akár abbahagyásához vezethetnek. [3,8–10] A GI irAE-ket értékelő legtöbb tanulmány megvitatta az alsó GI traktus káros hatásait, beleértve a vastagbélgyulladást és a hasmenést. [2–3,8–10] Néhány esettanulmány beszámolt a felső emésztőrendszer felső sérüléséről, amely nyelőcsőgyulladást, gyomorhurutot és duodenitist tartalmaz. Collins és mtsai. és Gonzalez és mtsai. számoltak be arról, hogy a felső GI-traktus endoszkópos gyulladása a 25 beteg 68% -ánál nyilvánvaló volt, akik EGI-értékelésen estek át GI-tünetek miatt. [11,12]

Az esetleges felső GI tünetek felmérésekor a különbség tág lehet; ezért alapos vizsgálat szükséges más állapotok körülhatárolásához, amelyek hozzájárulhatnak a tényezőkhöz vagy a tüneti megjelenés elsődleges okához. Ehhez a beteghez a tünetek okának meghatározásához diagnosztikai laboratóriumi vizsgálatokat, mikrobiológiai vizsgálatokat, számos képalkotó vizsgálatot, valamint endoszkópos és szövettani kiértékelést alkalmaztak. Pontosabban a GI-fertőzés, az elektrolit-zavar, a mechanikai obstrukció és a rosszindulatú progresszió értékelését végezték, mint tüneteinek lehetséges etiológiáját. Miután a felső GI tünetei miatt kizárták a többi versengő etiológiát, diagnosztikai laboratóriumi és képalkotó vizsgálatok alapján hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedtek. Hasonlóképpen diagnosztizált képalkotás és szövettani megerősítéssel végzett endoszkópos értékelés alapján immunmediált gasztroenteritist diagnosztizáltak nála. Ezért elengedhetetlen, hogy alapos diagnosztikai értékelést végezzünk a felső GI tüneteinek okának meghatározásához a megfelelő kezelési terv irányításához.

Az immunhiányos hasnyálmirigy-gyulladás az ICI terápia hátterében meglehetősen ritka. Michot és mtsai. beszámolt arról, hogy az anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiával kezelt 909 betegből álló kohorszban csak 0,3% -nál volt immunrendszeri hasnyálmirigy-gyulladás, amely nyilvánvaló volt a képalkotó vizsgálatok során. [14] Ezenkívül az ICI által kiváltott hasnyálmirigy-gyulladás klinikai bemutatását és eredményeit csak néhány esettanulmány írja le, és az immunrendszerrel összefüggő hasnyálmirigy-gyulladás kezelése nem eléggé megalapozott. [14–17] Az 1–2 mg/kg/nap vagy azzal egyenértékű metilprednizolon jelenlegi ajánlása kevés esettanulmányon alapul. [15] Így az ICI által kiváltott pancreatitis jellemzőit vizsgáló további vizsgálatok indokolttá teszik az ICI által kiváltott pancreatitis diagnózisának és kezelésének szisztematikus megközelítésének kidolgozását.

A felső GI irAE-k kezelése nem jól megalapozott. Jelenleg, tekintettel arra, hogy az irAE-ket általános immunológiai aktiváció közvetíti, a GI irAE-k kezelésére vonatkozó jelenlegi konszenzus iránymutatások 1-2 mg/kg/nap metilprednizolont vagy ennek megfelelőt javasolnak a 2. vagy annál magasabb fokú nemkívánatos események esetén. [3,8,10] A kortikoszteroid kezelés azonban szisztémás immunszuppressziót indukál, amely jelentős morbiditással jár együtt. Ebben a páciensben a kortikoszteroid kezelés következtében candida nyelőcsőgyulladásban és C. difficile fertőzésben szenvedett, és ezzel járó hosszan tartó kórházi ápolás. Továbbá, a GI irAE-k, mint ebben az esetben, lehetnek szteroid-refrakterek vagy szteroidfüggők, amelyek hosszú szteroid-kezelést igényelnek, ami megnövekedett terhet jelent a beteg számára. [3,8,10] Vita folyik a szisztémás immunszuppresszió lehetséges nemkívánatos hatásáról az ICI-kezelés daganatellenes hatására is, bár ez kicsi vizsgálatokban nem bizonyított. [18–23] Összességében a szteroidokkal járó lehetséges káros hatások kiemelik a hatékony szteroid-kímélő terápia fontosságát, amely biztonságos, anélkül, hogy szisztémás immunszuppressziót indukálna. Különösen a szteroid refrakter betegségek esetében az ilyen szer korai bevezetése fontos a nem kívánt morbiditás elkerülése érdekében.

A vedolizumab, az α4 β7 integrin elleni monoklonális IgG1 antitest, elősegíti a bélspecifikus immunszuppressziót, terápiás hatásának fokozatos megjelenésével. Gyulladásos bélbetegségek, Crohn- és fekélyes vastagbélgyulladások kezelésére engedélyezték. A közelmúltban a vedolizumabot az immunrendszeri enterocolitis kezelésére írták le egy esetsorban és egy esettanulmányban, mint az immunrendszeri enteritis kezelését. [22,23] Ebben az esettanulmányban a vedolizumab 2 héten belül tüneti megszűnéssel, végül teljes szövettani remisszióval társult. A vedolizumab bélspecifikus aktivitása ígéretes lehet a rák immunterápiájával együttes alkalmazásában, mivel nem változtatja meg a bélen kívüli immunitást. [22,23] A GI irAE kedvező eredményének másik zavaró tényezője ebben az esetben az immunterápia potenciálisan csökkenő hatása, amelyet a visszatérő rák bizonyítéka támaszt alá.

A mai napig ez az első esettanulmány, amely leírja a vedolizumab lehetséges hatékonyságát a felső GI irAE-k kezelésében. Az esettanulmányok jellegéhez fűződő jelentős korlátozás azonban kizár minden értelmes ajánlást a vedolizumab hatékonyságáról a felső GI irAE-k kezelésében. Ezért nagyszabású vizsgálatokra van szükség a vedolizumab hatékonyságának és biztonságosságának további vizsgálatához a felső GI irAE-k kezelésében.

Következtetés

A gasztroenteritis és a hasnyálmirigy-gyulladás nem gyakori mellékhatás az ICI kezelés során. Mindkettő nem specifikus bemutatása és az etiológiák tág különbsége ezen entitások téves diagnózisához vezethet. Ezért a megfelelő diagnózis elérése és a megfelelő kezelés biztosítása érdekében elengedhetetlen az alapos diagnosztikai értékelés, az ICI-toxicitások jellemzőinek magas szintű ismerete mellett. Bár a szteroidok az irAE-k legtöbb esetben bizonyítottan hatékony hatékonyságúak, a szteroid-refrakter esetek jelentős morbiditáshoz vezethetnek, ha a megfelelő kezelést nem nyújtják időben. Beszámoltunk a szteroid-refrakter felső GI-sérülés első esetéről, amely a nivolumab-kezelés miatt másodlagos hasnyálmirigy-gyulladással járt, amelyet sikeresen vedolizumabbal kezeltek, klinikai és szövettani remissziót elérve 7 hónapos követés után. A jelenlegi klinikai gyakorlatban az ICI-k növekvő számával ésszerűen várható, hogy az összes irAE előfordulása növekszik. Ezért elengedhetetlen, hogy minden klinikus értesüljön a lehetséges káros hatásairól a gyors diagnózis és kezelés érdekében.

Nyilatkozat a beteg beleegyezéséről

A szerzők igazolják, hogy megszerezték az összes megfelelő beteg beleegyező nyomtatványt. A beteg (ek) abban a formában megadta hozzájárulását, hogy képei és egyéb klinikai információi naplóba kerüljenek. A betegek megértik, hogy nevüket és kezdőbetűiket nem teszik közzé, és megfelelő erőfeszítéseket tesznek identitásuk elrejtésére, de az anonimitás nem garantálható.