A visszahúzódó hiperszekréció a gyomorsav-szekréció gátlása után

Orvosi Osztály, Gasztroenterológiai Szakosztály, St. Olavs Kórház, Trondheimi Egyetemi Kórház, N-7006 Trondheim, Norvégia

A levelezés szerzője: Gunnar Qvigstad, Orvosi Osztály, St. Olavs Kórház, Trondheimi Egyetemi Kórház, N-7006 Trondheim, Norvégia (fax: +47 73867546, e-mail: [email protected]). További cikkeket kereshet ezzel szerző

Orvosi Osztály, Gasztroenterológiai Szakosztály, St. Olavs Kórház, Trondheimi Egyetemi Kórház, N-7006 Trondheim, Norvégia

Absztrakt

Absztrakt: A gyomorsav-szekréciót gátló gyógyszereket széles körben használják a savval kapcsolatos rendellenességek magas előfordulása miatt. A klinikai tapasztalatok alapján azonban úgy tűnik, hogy a tünetek visszaesése gyakori ezeknek a gyógyszereknek a megvonása után. Kísérleti és klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a hisztamin 2 receptor antagonistákkal vagy a protonpumpa gátlókkal végzett kezelés után fokozott savszekréció következett be. A visszapattanó hiperszekréció valószínűleg a következő eseménysorozatot tükrözi: A savkibocsátás hosszú távú gátlásához emelkedett szérum gasztrinszint társul, ami enterokromaffin-szerű sejtek aktiválódásához és proliferációjához vezet, ami megnövekedett hisztaminmennyiséget mozgósít ezekből a sejtekből a stimulálás érdekében. a parietális sejtek. A visszapattanó hiperszekréció klinikai következményeit nem sikerült rendezni.

A gyomorsav szekréciójának szabályozása

Az ECL sejteket eredetileg a hisztamint tároló fő sejtként fedezték fel a patkány gyomornyálkahártyájában (Håkanson & Owman 1967). Később megerősítették, hogy ezek a sejtek hisztamint tartalmaznak a legtöbb vizsgált fajnál, beleértve az embert is (Håkanson et al. 1986b; Håkanson és Sundler 1987). Az ECL sejtnek fontos funkciója van a gyomorsav-szekréció szabályozásában (Waldum et al. 1991b) és a gasztrin irányítása alatt működik (1. ábra), amely serkenti mind a sejt működését, mind a proliferációt (Håkanson et al. 1994). Az ECL sejt tartalmazza az általános neuroendokrin markert, a kromogranin A-t (CgA) is, és a CgA-eredetű peptid pancreastatin szérumkoncentrációja korrelál a patkány ECL sejt tömegével (Håkanson et al. 1995). Így a szérumban található CgA-eredetű peptidek megbízható vizsgálatot nyújthatnak az ECL sejtek hiperpláziájának monitorozására (Håkanson et al. 1995; Waldum et al. 1996; Sanduleanu et al. 2001).

A gerincesek savtermelésének képessége fennállt a filogenezis során, elképzelhető, hogy védelmet nyújt a bevitt mikroorganizmusokkal szemben (Koelz 1992). Ezért nem meglepő, hogy a gyomor hatékony szabályozó mechanizmusokkal rendelkezik a gyomor savasságának fenntartására. A gyomor lumenében a pH általában 4 alatt van. A gyomornedv baktericid hatása, valamint a pepszin proteolitikus aktivitása ezen pH felett romlik. A gasztrin serkenti a savszekréciót, és a gasztrin felszabadulásának savas visszacsatolása gátolja a keringő gasztrin csökkent szintjét. A megemelkedett gyomor-pH (például antiszekretagógokkal történő kezelés után) hipergasztrinémiához vezet. A savszekrécióra gyakorolt hatása mellett a gasztrin az oxyntikus nyálkahártya növekedésének fő fiziológiai szabályozója. A tartós hypergastrinaemia ezért az oxyntikus nyálkahártya, különösen az ECL sejt hiperpláziáját eredményezi (Håkanson et al. 1986a; Larsson et al. 1986; Bakke et al. 2000; Peghini et al. 2002).

Visszahúzódó hiperszekréció

A H2 receptor antagonisták bevezetése új korszakot jelentett a savval kapcsolatos rendellenességek kezelésében. Kérdéseket vetettek fel azonban a kezelés utáni visszahúzódó sav hiperszekrécióval kapcsolatban, mivel a betegek a gyógyszerek megvonása után a tünetek gyors visszaeséséről számoltak be. A kezdeti vizsgálatok nem mutattak semmilyen visszapattanó hatást (Bodemar & Walan 1978; Forrest et al. 1979), de később kiderült, hogy az étkezés utáni és az éjszakai savszekréció, valamint a nappali gyomorsavtartalom 24–64 órával nőtt a kezelés abbahagyása után (Frislid et al. 1986; Fullarton et al. 1989; Nwokolo et al. 1991). Ez a visszapattanó hatás nem korlátozódott a H2 receptor antagonistákra, mivel patkányon végzett vizsgálatok egy héttel az omeprazollal végzett hosszú távú kezelés befejezése után megnövekedett szekréciós kapacitást mutattak (Larsson et al. 1988). A visszapattanó hiperszekréció az omeprazollal 3 hónapos kezelés után 70 napig tartott (Larsson et al. 1988). Az emberen végzett első vizsgálatok nem mutattak semmilyen visszapattanó hiperszekréciót a terápia abbahagyása után (Prewett et al. 1991). Az omeprazollal (Waldum) végzett 3 hónapos kezelés után 14 nappal a szekréciós kapacitás jelentős növekedését mutattuk. et al. 1996), és ezt később megerősítették H. pyloriNegatív betegek: Gillen et al. (1999). Így a H2 receptor antagonistákkal vagy protonpumpa inhibitorokkal végzett savas gátlás után a sav visszahúzódó hiperszekrécióját figyelték meg.

Sok éven át nem voltak egyértelműek a visszapattanó hiperszekréció mechanizmusai, és számos lehetőséget tárgyaltak. A H2 receptor antagonistákkal és protonpumpa gátlókkal végzett kezelés során a szérum gasztrinszint emelkedik az intragasztrikus pH emelkedésére reagálva. A kezelés abbahagyása után a gasztrinszint azonnal normalizálódik (Fullarton et al. 1989; Nwokolo et al. 1991; Gillen et al. 1999), így a visszapattanó hiperszekréció nem lehet a gyógyszer megvonását követő tartós hipergasztrinémia eredménye. A vegetatív idegrendszer (vagális ideg) kompenzációs fokozott érzékenysége vagy aktivitása elméletileg lehetséges mechanizmus a visszapattanó hiperszekréció mögött. A muszkarin-3 receptor nemrégiben kimutatták, hogy fontos funkciói vannak mind a savszekréció, mind az oxyntikus nyálkahártya növekedése szempontjából (Aihara et al. 2003). Azonban ellentétben a szérum gasztrin kompenzációs növekedésével, amennyire tudjuk, a vagális idegnek nincs olyan mechanizmusa, amely képes ellensúlyozni a gyomor savasságának csökkenését.

A gasztrin trofikus hatása miatt a nyálkahártya vastagságának növekedését és a parietális sejtek tömegének növekedését figyelték meg hosszan tartó mély gyomorsav-gátlás után (Larsson et al. 1988). Ez egy lehetséges mechanizmus lehet a gyógyszeres kezelés utáni magas savtermelés magyarázatára. De a visszapattanó hiperszekréciót már néhány napos H2-receptor blokád után észlelték, amely kizárja a megnövekedett parietális sejtek tömegét mint lehetséges mechanizmust. Ezenkívül a hiperszekréció csak néhány napig tartott (Frislid et al. 1986; Fullarton et al. 1989; Nwokolo et al. 1991; El ‐ Omar et al. 1996), míg a parietális sejtek forgalma több hónapos (Li & Helander 1995). A protonpumpa inhibitorok nagyobb és tartósabb savgátlást eredményeznek, mint a H2 receptor antagonisták, ami magasabb szérum gasztrinszintet és vastagabb oxyntikus nyálkahártyát eredményez. A parietális sejttömeg növekedése párhuzamos az oxyntikus nyálkahártya általános hiperpláziájával hosszú távú hipergastrinaemia után (Håkanson et al. 1986a; Larsson et al. 1988; Bakke et al. 2000) és elszámolhatja a megnövekedett szekréciós kapacitást.

ECL sejtválaszok a gasztrin stimuláció során. Håkanson után módosítva et al. (1994) .

Megértés

A protonpumpa-inhibitorok nem kompetitív kötődése a H +, K + -ATPázhoz és a savas szekréciós folyamat utolsó lépésének blokádja miatt a megnövekedett nyálkahártya hisztamin-koncentráció nincs hatással ezen gyógyszerek savgátló hatására. Ezenkívül, ellentétben a H2 receptor antagonistákkal, a sav hiperszekrécióját a Zollinger-Ellison szindrómában a protonpumpa inhibitorok hagyományos dózisai (Metz et al. 1992). Így a protonpumpa-gátlókkal szembeni toleranciát nem igazolták.

Klinikai következmények

Mivel eddig csak két tanulmány foglalkozott a visszapattanó hiperszekréció klinikai következményeivel, ez a kérdés nyilvánvalóan nem megoldott. Elméletileg a visszapattanó hiperszekréció megnehezíti a kezelés abbahagyását a tünetek kezelés utáni súlyosbodása miatt, és a határozatlan kezelés sok savval járó tünet esetén szenvedhet eredményt. A protonpumpa-gátlók világszerte történő széles körű használata miatt a visszapattanó hiperszekréció jelentős hatással lehet e gyógyszerek felírására, valamint jelentős gazdasági következményekkel járhat. Sok országban a H2-blokkolók és a protonpumpa-gátlók vény nélkül kapható gyógyszerekként is elérhetők, ami tovább növeli ezt a lehetséges problémát. Ezért egyértelműen indokolt a visszapattanó hiperszekrécióval kapcsolatos további klinikai vizsgálatok.