A VONAT követése a hepatitis C vírustól és az alkoholtól a zsírmájig

A tumor nekrózis faktorral kapcsolatos apoptózist kiváltó ligandum vagy a TRAIL a zsírmáj betegség új közvetítője, amely mechanizmust nyújthat a steatosis kialakulásának magyarázatára a hepatitis C vírus fertőzésében és az alkohol hatására

A szerzők azzal a megfigyeléssel kezdenek, hogy a TRAIL expressziója megnő a HCV-vel összefüggő steatosisban szenvedő betegek májában, majd kutatást folytatnak ezeknek a megfigyeléseknek a funkcionális relevanciájáról állatmodellekben. Adenovírus géntranszfert alkalmaztak a TRAIL expresszálására egér májában, és megállapították, hogy a TRAIL túlzott expressziójának önmagában nincs hatása az egészséges májban. Ha azonban a TRAIL génátvitelét nagy dózisú adenovírusos fertőzés előzte meg, ez a májat érzékenyítette, hogy a TRAIL expressziójára steatosis és hepatocita apoptózis hatására reagáljon. Ezenkívül a TRAIL receptorok fertőzött májban történő expressziójának vizsgálatával a szerzők megmutatták, hogy a vírusfertőzés csökkenti a TRAIL csali receptort, miközben növeli a TRAIL-receptor TRAIL-R2 haláldoménhez társuló expresszióját, ezáltal biztosítva egy mechanizmust annak magyarázatára, hogy a vírus hogyan a fertőzés felerősítheti a TRAIL hatásait. Ezenkívül a steatosis indukciója specifikus volt a TRAIL számára, mivel egy másik TNFSF-tag Fas-L túlzott expressziója apoptózissal társult, de nem steatosis.

Mivel a nukleáris faktor κB (NFκB) aktivitása kritikus a sok TNF receptor aktivációjának kimenetelének meghatározásakor, a szerzők ezt követően megvizsgálták az NFκB gátlásának hatásait, és megállapították, hogy az NFκB aktivációjának elvesztése jelentősen érzékenyítette a hepatocitákat a TRAIL által közvetített apoptózisra, és a nagyobb mennyiségű zsír felhalmozódása a hepatocitákban. Végül, mivel a TNF-α fontos szerepet játszik az alkoholos zsírmáj betegségben, azt vizsgálták, hogy az alkohol képes-e érzékenyíteni az egereket a TRAIL hatásaira. Érdekes módon az egerek etetése 20% etanollal négy napig nem vezetett változásokhoz a TRAIL receptorokban, de érzékenyítette az állatokat a későbbi TRAIL expozícióval szemben, de a vírusfertőzéssel ellentétben az etanol csak a TRAIL hatására steatosishoz vezetett, és nem apoptózishoz. Kimutatták, hogy a TNF-α az inzulinrezisztenciára gyakorolt hatásokon keresztül közvetíti a steatózist, amelyet gátolni lehet a metforminnal végzett kezeléssel, ami arra készteti a szerzőket, hogy modelljükben vizsgálják a metformin kezelést. A metforminnak azonban nem volt védő hatása a TRAIL által közvetített steatosisra, ami arra utal, hogy a TRAIL által kiváltott steatosis a TRAIL-R2 aktiváció közvetlen következménye.

Ezek a megfigyelések nagy jelentőséggel bírnak, mert azt mutatják, hogy a TRAIL a zsírmáj betegség új közvetítője, amely mechanizmust nyújthat a steatosis kialakulásának magyarázatára a HCV fertőzésben. Ezenkívül az a tény, hogy az egészséges májban a TRAIL expresszió ártalmatlan, míg vírusfertőzés jelenlétében a hepatocita apoptózist és a steatózist, az alkohol pedig az apoptózis nélküli steatosisot közvetíti, arra utal, hogy a TRAIL-2 aktivációjának eredménye lokális jelek jelenlététől függ, beleértve azokat, amelyeket más TNF családtagok közvetítettek. Ezek az adatok izgalmas új betekintést nyújtanak a steatosis patogenezisébe, ugyanakkor óvatosságra adnak okot a TRAIL klinikai vizsgálata kapcsán, amelyek jelenleg jelentős ígéretet mutatnak a rosszindulatú betegségek, köztük a hepatocelluláris carcinoma kezelésében. 4–6. Ezért a szerzők azt javasolják, hogy minden, a TRAIL-t érintő vizsgálat során vegyék figyelembe a lehetséges hepatotoxikus mellékhatásokat, különösen gyulladásos, vírusos és/vagy alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél.

A tumor nekrózis faktorral összefüggő apoptózis indukáló ligandum (TRAIL) receptor jelátvitel. Vázlatos diagram, amely bemutatja a membránhoz kötött receptorainak TRAIL ligálása után aktiválódott fő intracelluláris jelátviteli utakat. Az 1. és 2. TRAIL receptorok (TRAIL-R1 és TRAIL-R2) esetében a domináns út az apoptózis megindulása. Ugyanakkor a κB (NFκB) és a c-Jun nukleáris faktor aktiválásának képessége modulálhatja az eredményt az antiapoptotikus és a proapoptotikus jelek expressziójának indukálásával. A jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy a TRAIL-R4 képes lehet aktiválni az NFκB-t, biztosítva egy mechanizmust, amely képes antagonizálni a TRAIL-R2 aktiváció proapoptotikus hatásait (Kimberley és Screaton 16 és MacFarlane 19 adaptációi).

Mundt és munkatársai 3 arra a következtetésre jutottak, hogy a TRAIL új terápiás célpont lehet a máj steatosis gátlásában. Mielőtt azonban ez valósággá válhat, többet kell tudni a TNF-család különböző tagjai összetett szabályozásáról és kölcsönhatásáról a májgyulladás összefüggésében. További figyelmeztetés adódik az egér és az emberi TRAIL rendszerek közötti fontos különbségekből is. Az egerek csak egy halálreceptort expresszálnak, amely szerkezetileg rokon a humán TRAIL-R2-vel, és a humán TRAIL-R3 és TRAIL-R4 egérhomológjai struktúrájukban eltérõ különbségeket mutatnak emberi társaikkal, ami az emberi receptoroktól független evolúciós eredetet sugallja. Ezért fontos, hogy az egérmodellekkel kapott eredményeket körültekintően értelmezzük, mielőtt extrapolálnánk azokat emberre. 16, 18