Akut hasnyálmirigy-gyulladás HIV/AIDS-es betegeknél: aggodalomra ad okot

Absztrakt

A hasnyálmirigy-gyulladás a humán immunhiány-vírus (HIV) és annak kombinált antiretrovirális terápiájának jól leírt szövődménye. Történelmileg ez túlnyomórészt a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, például didanozin és sztavudin alkalmazásával függ össze, de csak ritkán a proteázinhibitorok hipertrigliceridémia indukcióján keresztül történő alkalmazásával. A HIV/AIDS populációban a hasnyálmirigy-gyulladás aránya rendkívül magas lehetett a HIV/AIDS-es betegeknél elterjedt társbetegségek (pl. Etanolhasználat és epeúti betegség), valamint nem kombinált antiretrovirális terápiás gyógyszerek, például pentamidin, kortikoszteroidok, ketokonazol, szulfonamidok, metronidazol, izoniazid és opportunista fertőzések (pl. citomegalovírus, kriptoszporidiózis, mikobakteriális betegség). Erőforrás-korlátozott körülmények között, ahol a didanozin és a sztavudin olcsóbb, általános, rögzített dózisú kombinációkban széles körben elérhető, valószínű, hogy használatuk továbbra is az első vonalbeli HIV-kezelésben marad. Ilyen körülmények között továbbra is aggodalomra ad okot a pancreatitis kezelésének kezelése vagy megbecsülése.

1. Bemutatkozás

Az akut hasnyálmirigy-gyulladás potenciálisan életveszélyes állapot, amelyet klinikailag hasi fájdalom, hányinger, hányás és biokémiailag a lipáz és/vagy az amiláz emelkedése jellemez. Jóllehet az általános népesség éves előfordulása viszonylag alacsony, becslések szerint 17-30 eset/100 000 lakos [1], az akut hasnyálmirigy-gyulladás éves előfordulása humán immunhiányos vírusban (HIV) és szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegeknél ) lényegesen magasabb [2].

Jelen áttekintő cikk célja az akut hasnyálmirigy-gyulladás leggyakrabban előforduló kockázati tényezőinek, például NIRT-k, PI-k, CD4-sejtszám vagy nem aktuális összefoglalásának felajánlása rendkívül aktív antiretrovirális terápiában részesülő HIV/AIDS betegeknél.

2. Az akut hasnyálmirigy-gyulladás leggyakoribb kockázati tényezői HIV/AIDS-es betegeknél

2.1. NRTI-k és hasnyálmirigy-gyulladás

Reisler és mtsai. megállapította, hogy a cART részének kiválasztott NRTI-k egyetlen vagy kettős kombinációja hatással van a hasnyálmirigy-gyulladás előfordulására. Az általuk vizsgált egyetlen és kettős NRTI-k különböző kombinációi közül úgy tűnik, hogy a didanozin, a sztavudin és ezek kombinációja (didanozin + sztavudin) a hasnyálmirigy-gyulladás különösen magas arányához kapcsolódik, ami a nagy dózisú didanozin monoterápiás vizsgálatokra emlékeztet. A többváltozós logisztikai regressziós modellben Reisler és mtsai. megállapította, hogy az elemzésbe bevont összes nukleozid-kombináció közül a didanozin/sztavudin kombinációja társult a pancreatitis legnagyobb arányával [14].

A didanozin által kiváltott pancreatitis gyakorisága dózisfüggőnek tűnik [15]. A magas didanozin plazmaszint a hasnyálmirigy-gyulladás magasabb arányával járhat, amikor a didanozin napi adagja 400 mg volt, kombinálva 300 mg tenofovirral [15]. A tenofovir és didanozin együttes alkalmazása 48% -ról 64% -ra növeli a didanozin maximális plazmakoncentrációját és görbe alatti területét [15], [16]. Ezért megnő az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázata, ha a didanozint és a tenofovirot együtt adják. 2004-ben Martinez és mtsai. kimutatták, hogy a didanozin, akár napi 250 mg-os dózisban is, tenofovirral együtt alkalmazva, a hasnyálmirigy-gyulladás fokozott kockázatával jár, különösen 60 kg vagy annál kisebb testtömegű nőknél [16]. A hasnyálmirigy-gyulladás további kockázati tényezője a HIV-pozitív személyek körében korábban megfigyelt tényező a hidroxi-karbamid alkalmazása, különösen didanozinnal kombinálva, amelyet Európában és az Egyesült Államokban már nem használnak [17].

Riedel és mtsai. kimutatta, hogy 5 970 betegből 23 460 PY-t követve 85 akut pancreatitis epizód fordult elő (incidencia: 3,6 esemény/1000 PY). Többváltozós logisztikai regressziós elemzésük során arra a következtetésre jutottak, hogy a hasnyálmirigy-gyulladással összefüggő tényező a sztavudinhasználat volt (OR 2,19; 95% CI = 1,16, 4,15; P = 0,016) [18]. Számos más tanulmány kimutatta, hogy a 40 mg/nap sztavudin beadása összefüggésbe hozható akut hasnyálmirigy-gyulladással [19] - [21]. Ezeket a sztavudin-toxicitási vizsgálatokat korlátozza az a tény, hogy a 60 kg-ot meghaladó betegeket 40 mg/nap dózisnak tették ki. 2007-ben a WHO a testsúlytól függetlenül napi 30 mg sztavudin adagolását javasolta, mivel ez ugyanolyan hatékony a potenciálisan alacsonyabb mellékhatások arányával is [22]. Ennek megfelelően a közelmúltban publikált tanulmányok, amelyeket Maskew és mtsai. valamint Pujades-Rodríguez és munkatársai kimutatták, hogy a sztavudin csökkentett dózisa 40 és 30 mg/nap között minimalizálhatja az összes mellékhatás előfordulását, beleértve az akut hasnyálmirigy-gyulladást is [23], [24].

Colette Smith és az Euro SIDA munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy nincs bizonyíték a hasnyálmirigy-gyulladás összefüggésére a didanozin és sztavudin, a didanozin sztavudin nélkül, a stavudin didanozin nélkül vagy bármely más ART kumulatív expozíciójával. Nem találtak bizonyítékot arra, hogy bármely más antiretrovirális kezelés együttes expozíciója a hasnyálmirigy-gyulladás fokozott kockázatával járna. Az akut hasnyálmirigy-gyulladás megjelenését befolyásoló, az általuk becsült minden relatív kockázat közel volt egyhez, ami arra utal, hogy az antiretrovirális terápia bármilyen hatása a hasnyálmirigy-gyulladás előfordulására valószínűleg csekély. Ugyanakkor az EuroSIDA vizsgálatban a pancreatitis alacsony előfordulási gyakoriságát is megfigyelték, és a 2001–2006-os években nem volt bizonyíték arra, hogy idővel megnövekedett volna [25].

Az NRTI által kiváltott pancreatitis specifikus mechanizmusa még nem ismert [26]. A mitokondriális toxicitás számos NRTI káros hatás közös útja [11], [26], [27]. Tekintettel a HIV reverz transzkriptáz és az emberi DNS polimerázok funkcióbeli hasonlóságaira, nem meglepő, hogy a nukleozid analógok kompetitív inhibitorai a gamma humán DNS polimerázoknak, amelyek a mitokondriális DNS replikáció kulcsfontosságú enzimei. A mitokondriális DNS-hiány felhalmozódása az adenozin-trifoszfát intramitokondriális szintézisének szentelt molekulák hiányos termelését idézi elő. Miután az adenozin-trifoszfát termelés egy bizonyos küszöb alá csökken, hirtelen mitokondriális, majd sejtkárosodás következik be, amely sejthalálhoz vezethet. A szövetek és szervek nem tudnak megfelelően működni, és a károsodás klinikailag nyilvánvalóvá válik [26]. Az NRTI klinikai alkalmazását összefüggésbe hozták a mitokondriális diszfunkció okozta káros hatásokkal, például akut hasnyálmirigy-gyulladás, myopathia, perifériás neuropathia, vérszegénység, neutropenia, máj-toxicitás és hyperlactataemia/tejsavas acidózis [28] - [30].

2.2. PI-k és hasnyálmirigy-gyulladás

A pre-PI alapú HAART-ban és a PI-k bevezetése után a HIV-fertőzött betegeknél a pancreatitis leggyakoribb oka a gyógyszer által kiváltott pancreatitis volt [7], [17], [21]. A HIV-fertőzés miatt 1996-ban bevezetett PI-terápia mérsékelt vagy súlyos hipertrigliceridémiával társul [8], [31]. A hipertrigliceridémia az akut hasnyálmirigy-gyulladás jól bevált oka az általános populációban. A PI-k és a hipertrigliceridémia közötti megalapozott összefüggés ellenére a PI-k bevezetése után ebben a HIV-fertőzött populációban nem volt szignifikáns növekedés a hiperlipidémiás pancreatitis prevalenciájában [32].

A PI-alapú HAART-kezelések nem jártak a pancreatitis fokozott kockázatával. Az AIDS-betegek súlyos metabolikus változásai szerepet játszhatnak a hasnyálmirigyben talált ultrastrukturális szövettani változásokban [12]. A PI használatával járó hipertrigliceridémia gyakran súlyos és nehezen kezelhető, és ésszerűen elvárható, hogy a HIV-fertőzött populációban fokozza a hiperlipidémiás pancreatitis kockázatát [8], [9].

2007-ben Chapman és mtsai. a tipranavir-ritonavir adásával járó súlyos hipertrigliceridémia egyik első esetéről számolt be, amely akut hasnyálmirigy-gyulladáshoz vezetett [33]. A tipranavirt, egy nem peptid HIV-1 PI-t, 200 mg ritonavirral együtt adva, gyorsított amerikai FDA jóváhagyást kapott HIV-1-fertőzött felnőtt betegek kombinált antiretrovirális kezelésére. Ez az eset azt szemlélteti, hogy a tipranavir összefüggésbe hozható az extrém trigliceridszintek gyors fejlődésével, amely összefüggésbe hozható a betegek morbiditásával [33]. A májenzim-rendellenességek betegek szoros figyelemmel kísérése mellett ez a szerzőcsoport azt javasolta, hogy a tipranavirt szedő betegek szérum lipidkoncentrációjának szoros figyelemmel kísérése indokolt legyen, különösen azoknál, akiknek a kórelőzményében megemelkedett a szérum trigliceridszintje [33], [34] . Ezzel szemben, ha a betegnek hasnyálmirigy-gyulladása van tipranavir-tartalmú kezelés alatt, az orvosoknak figyelembe kell venniük a hipertrigliceridémia által kiváltott hasnyálmirigy-gyulladás lehetőségét [35].

2.3. CD4 sejtszám és hasnyálmirigy-gyulladás

A hasnyálmirigy-gyulladás kockázata megnő azoknál a HIV/AIDS betegeknél, akiknél alacsonyabb a CD4 sejtek száma [36]. Bizonyíték van a magasabb vírusterheléssel való összefüggésre is, ami arra utal, hogy az előrehaladottabb betegségben szenvedők nagyobb kockázatnak vannak kitéve [17], [21], [35].

Ennek az állításnak az alátámasztása érdekében Riedel klinikai vizsgálatot végzett, és arra a következtetésre jutott, hogy a HIV/AIDS betegek súlyos immunszuppresszióval (azaz CD4 3) (OR 10,47; 95% CI = 3,33-32,90; P 3) a HIV-betegek hajlamosak az opportunista fertőzésekhez, amelyek közül sokan hasnyálmirigy-érintettséghez kapcsolódnak [10]. Az opportunista fertőzések megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerek, beleértve a pentamidint és a trimetoprim-szufametoxazolt, szintén társultak a hasnyálmirigy-gyulladással. Maga a metronidazol is akut hasnyálmirigy-gyulladást indukálhat [37] - [39]. Végül a CD4 limfociták fontosak lehetnek az acináris sejtek nekrózisának megelőzésében, amely klinikai akut hasnyálmirigy-gyulladáshoz vezet [3].

A korábbi tanulmányokkal összhangban Dragovic et al. szintén kimutatta a hasnyálmirigy-gyulladás megnövekedett kockázatát az immunszuppresszió súlyosbodásával, különösen a legalacsonyabb CD4-szám mellett, még a HAART-kezeléshez való alkalmazkodás után is [21].

2.4. Nem és hasnyálmirigy-gyulladás

A női nemet a hasnyálmirigy-gyulladás rizikófaktorának tekintik HIV/AIDS-es betegeknél. Riedel és mtsai. arra a következtetésre jutott, hogy összefüggés van a női nem és az akut hasnyálmirigy-gyulladás között [18]. Ezzel szemben az Euro SIDA csoport megállapította, hogy a hasnyálmirigy-gyulladás és a testtömeg-index között nincs nemi különbség, és nincs összefüggés [25]. A nemi különbségek megfigyelésének okai a toxicitás arányaiban bizonytalanok. A BMI, a zsírösszetétel, a hormonális állapot, a kábítószer-hajlam és az anyagcsere különbségei külön-külön vagy koncepcióként szerepet játszhatnak [40]. Ez arra utalhat, hogy a nők fokozott érzékenységet mutatnak az NRTI-t tartalmazó kezelések toxicitására, a kisebb testtömegindex miatt [40], [41].

3. Következtetés

A hatékony antiretrovirális terápia korában a HIV-fertőzött betegek hasnyálmirigy-gyulladását továbbra is leggyakrabban a gyógyszerek okozzák, beleértve az antiretrovirális szereket és az opportunista fertőzések kezelésére vagy megelőzésére használt gyógyszereket. A PI-k bevezetése óta az alkohol a hasnyálmirigy-gyulladás egyik fontos oka továbbra is a HIV-fertőzött betegeknél, míg az epekövek ritkán okoznak hasnyálmirigy-gyulladást ebben a populációban.

A hasnyálmirigy-gyulladás meghatározásának szabványosítására és átfogóbb értékelésekre van szükség annak meghatározásához, hogy a pancreatitis mekkora részét közvetlenül okozzák az ARV-k, és mennyi a már meglévő társbetegségeknek és más ismert tényezőknek tulajdonítható. Ezért az akut hasnyálmirigy-gyulladás aránya alacsonyabb Nyugat-Európában, az Egyesült Államokban és Kanadában, összehasonlítva azokkal az erőforrásokkal korlátozott körülmények között, ahol az új és kevésbé toxikus antiretrovirális gyógyszerek még mindig nem állnak rendelkezésre. Forráskorlátozott körülmények között a didanozin és a sztavudin széles körben elérhető olcsóbb, általános rögzített dózisú kombinációkban. Ezért valószínű, hogy azokban az országokban, ahol az alternatív kezelési módokhoz való hozzáférést a költségek korlátozzák, a didanozin és a sztavudin továbbra is gyakori marad a HIV elsődleges kezelésében. Ilyen körülmények között a pancreatitis kockázatának kezelése vagy megbecsülése továbbra is aggodalomra ad okot.

Köszönetnyilvánítás

A munka a FP 6 program támogatásának része volt (támogatás száma: 175024), amelyet Szerbia Tudományos és Technológiai Fejlesztési Minisztériuma és az „Európai AIDS-kezelési Hálózat” (NEAT) támogatott: LSHPCT - 2006-037570.

Lábjegyzetek

Alapítványi projekt: A munka a FP 6 program (támogatás száma: 175024) része volt, amelyet Szerbia Tudományos és Technológiai Fejlesztési Minisztériuma és az „Európai AIDS-kezelési Hálózat” (NEAT) támogatott: LSHPCT-2006-037570.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: Kijelentem, hogy nincs összeférhetetlenségem.