Amfetamin-szerű analógok a cukorbetegségben: gyorsulás a ketogenezis felé

1 Endokrinológiai, cukorbetegség és anyagcsere osztály, Rochesteri Egyetem Orvostudományi és Fogorvosi Iskola, 601 Elmwood Avenue, P.O. Box 693, Rochester, NY 14642, USA

amfetamin-szerű

Absztrakt

1. Bemutatkozás

Az elhízás-járvány folytatódva folyamatosan folyik a hatékony fogyókúrás megoldás keresése. Az étrend és a testmozgás különféle egészségügyi előnyöket kínál, de erőfeszítéseket igényel, és nem mindig garantálja a sikert [1]. A túlsúlyos és elhízott betegek közül sokan szenvednek 1-es típusú cukorbetegségben, és olyan csoportot alkotnak, amelyben a fogyás jelentős egészségügyi előnyökkel járhat [2]. Így sok beteg kifejezi érdeklődését a vényköteles fogyókúrás gyógyszerek iránt.

Az Egyesült Államokban többféle súlycsökkentő gyógyszer kapható, de a piacot nagyrészt az amfetamin-szerű analógok uralják. Ebbe az osztályba négy készítmény tartozik a fentermin, a Phendimetrazin, a benzfetamin és a Diethylpropion. A négy közül a fentermint írják fel leggyakrabban. Miután az FDA 2010-ben sorozatos figyelmeztetést adott ki a versenytársakról, a Sibutramine-ról és az Orlistat-ról, a fentermin-receptek aránya az összes testsúlycsökkentő gyógyszer 82% -áról 98% -ra emelkedett [3]. Nemrégiben a Phentermine/Topamax kombinációját hagyta jóvá az FDA, és ez lett az első olyan gyógyszer, amely alkalmas az elhízás hosszú távú kezelésére [4].

Randomizált, kontrollált vizsgálatokban az amfetamin-szerű analógok szignifikáns hatékonyságot mutattak, a betegek többségénél 12 hét alatt 10% -os vagy annál nagyobb súlycsökkenéssel [5, 6]. A fentermin/Topamax kombináció 5–10% -os súlycsökkenést ért el és tartott fenn 28–56 héten keresztül [7].

Az amfetamin-szerű analógok abszolút ellenjavallatai közé tartozik a szív- és érrendszeri megbetegedések, a kontrollálatlan magas vérnyomás, a pulmonalis magas vérnyomás, a pajzsmirigy túlműködés, a glaukóma, a MAO-gátló kezelés alatt vagy azt követő 14 napon belüli használata, izgatott állapotú pszichiátriai betegségek, terhesség és szoptatás [8]. ]. A cukorbetegség tekintetében nem említették annak biztonságosságát.

Esettanulmányunk feltárja ezen ajánlás érvényességét. Leírunk egy fiatal nőt, aki 1-es típusú cukorbetegségben szenved, és akinek diabéteszes ketoacidosis (DKA) alakult ki röviddel az amfetamin-szerű analóg kezdete után.

2. Esetleírás

Egy 34 éves afroamerikai nő úgy döntött, hogy orvoshoz fordul a fogyás céljával. Korábbi kórtörténete 1-es típusú diabetes mellitus, dyslipidaemia és kóros elhízás volt. 24 éves korában diagnosztizálták nála az 1-es típusú cukorbetegséget, amikor DKA kialakult. Két éve használ inzulinpumpa. Beszámolt arról, hogy gyakran kihagyta az étkezés előtti inzulin bolusokat, ami gyenge diabéteszkontrollt eredményezett. Utolsó HbA1C-értéke 9,2% volt. Tagadta a diabéteszes retinopathia, a neuropathia vagy a nephropathia kórtörténetét. A cukorbetegség diagnosztizálásakor bekövetkezett kezdeti esemény után nem voltak DKA-epizódjai. Gyógyszerei között szerepelt az Aspart inzulin és a napi 5 mg rozuvasztatin.

Napi 75 mg Diethylpropion-t írt fel neki az elsődleges orvos. A súlycsökkenés felgyorsítása érdekében beiratkozott a Zumba osztályokba. Tíz nappal a Diethylpropion megkezdése után a páciens hányingert, hányást és súlyos, görcsös periumbilicalis hasi fájdalmat okozott. Abban az időben az ujjbeggyel történő vércukorszint ~ 400 mg/dl volt (70–130 mg/dl cél). A beteg megváltoztatta az inzulinpumpa helyét, és több inzulinbolust adott be kézzel a szivattyún keresztül. Ezek a lépések nem eredményezték a vércukorszint javulását. Ezután egy rövid hatású inzulin injekciót adott be. Ennek ellenére továbbra is fennáll a jelentős hiperglikémia, hányinger, hányás és hasi fájdalom.

A kórházba érkezéskor a beteg vérnyomása 127/72 Hgmm, pulzus 109 ütés/perc, légzési gyakoriság 16, O2 telítettség 98% szoba levegőn és BMI 38 kg/m 2. A fizikális vizsgálat egy szorongó fiatal nőt mutatott ki közepes szorongásban. Száraz szájnyálkahártyát észleltek. Értékelték a tapintásra való érzékenységet a periumbilicalis területen. Nem volt őrzés vagy CVA érzékenység. A fizikális vizsgálat további része nem volt figyelemre méltó. A vérmunka során a plazma glükózszintje 718 mg/dl, pH 7,32 (7,35–7,45), hidrogén-karbonát 16 mmol/l (22–29 mmol/l) és anionrés volt 19 mmol/l (8–16 mmol/l). A vizeletelemzés nagy mennyiségű ketont mutatott ki. A vizelet terhességi tesztje negatív volt. A mellkasi röntgen és a has és a medence kontrasztos CT-je nem mutatott akut patológiát.

A beteget kórházba vitték, és sikeresen kezelték a DKA-t. A DKA felbontása után visszatérték az inzulinpumpa alá. Továbbra is sikeresen használta. A dietil-propiont abbahagyták.

3. Megbeszélés

Itt bemutattunk egy 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő fiatal nő esetét, akinek DKA nem sokkal az amfetamin-szerű analóg megkezdése után alakult ki fogyás céljából.

Az amfetamin-szerű analógok alkotják a legnépszerűbb súlycsökkentő gyógyszerek osztályát, mivel hatékonyságuk rövid és hosszú távú vizsgálatokban bizonyított [3, 5–7]. A súlyra gyakorolt ​​hatásuk mechanizmusa nem teljesen ismert. Úgy gondolják, hogy az amfetamin-szerű analógok norepinefrin, kisebb mértékben szerotonin és dopamin felszabadulásához vezetnek a hipotalamuszban. Noradrenalin stimulációja βA hipotalamuszon belüli 2-adrenerg receptorok étvágycsökkenést és azt követő súlyvesztést eredményeznek [9].

A perifériás noradrenalin koncentrációja is emelkedik. Amint azt a dextroamfetamin beadása után bebizonyították, a plazma noradrenalin akár 400 pg/ml-re is emelkedhet, amely szint hasonló az enyhe fizikai aktivitás során elért szinthez [10, 11]. A noradrenalin-koncentrációra gyakorolt ​​kumulatív hatás akkor valószínű, ha amfetamin-típusú gyógyszereket adnak akut betegség hátterében vagy katekolamin felszabaduláshoz vezető tevékenységekkel, például testmozgással kombinálva.

A noradrenalin sokféle hatást mutat a perifériás szövetekben, mindkettőt befolyásolva α- és β-adrenerg receptorok. Néhány betegnél a β-receptorok ellensúlyozhatják a α-stimuláció, ami normális vérnyomás mellett tachycardia kialakulásához vezet. Ezenkívül a noradrenalin elősegíti a fehér zsírszövetből származó lipidek mobilizálódását a lipolízis stimulálásával. A. Aktiválása βAz adipocitákon található 3-adrenerg receptorok az adenilát-cikláz aktivációját és a hormon-érzékeny lipáz foszforilációját indukálják egy cAMP-függő protein-kináz által. A hormonérzékeny lipáz aktiváció a tárolt trigliceridek fokozatos lebontásához vezet glicerin és nem észterezett zsírsavak (NEFA) képződésével [12]. A májsejtekben NEFA β-oxidáció eredményeként acetoacetát-CoA és acetil-CoA képződik, amelyek a ketogenezis elsődleges szubsztrátjai [13].

A noradrenalin elsődleges hatása a ketogenezisre a megnövekedett szubsztrát-hozzáférhetőség révén valósul meg. Amint azt Krentz és mtsai mutatják, magas fiziológiai koncentrációk esetén a noradrenalin gyorsított lipolízist indukál és jelentősen növeli a NEFA képződését [14]. Másodszor, a noradrenalin közvetlenül a hepatocita szintjén stimulálja a ketogenezist. Amint arról Keller és mtsai. [15], a noradrenalin infúziója nagyobb mértékben növelte a keton test koncentrációját a NEFA koncentrációhoz képest (

%), ami közvetlen máj-ketogén hatásra utal. A fogalmat Krentz és munkatársai megerősítették, és megfigyelték, hogy a plazma norepinefrin szintjének NEFA egyenlő hozzáférhetőségével magasabb ketonkoncentrációt eredményez, mint amit a heparin infúzió indukál. A máj ketogenezisére gyakorolt ​​hatás még hangsúlyosabb lehet, ha a noradrenalin által okozott májkeringés, tehát a szubsztrát bejuttatásának csökkenését figyelembe vesszük [14].

A keton testek közül a norepinefrin hatására a legjelentősebb növekedés a β-hidroxi-butirát koncentráció [15]. A katekolamin okozta változásokat a ketontestek koncentrációjában nemcsak a megnövekedett termelés, hanem metabolikus clearance -ük csökkenése is okozza. Amint arról Keller és munkatársai beszámoltak, a noradrenalin szuperfiziológiai koncentrációi a keton metabolikus clearance-arányának% -os csökkenését eredményezték.,

Nemi különbségeket figyeltek meg a katekolaminokra adott válaszban [16]. A norepinefrin szintjének egyeztetett emelkedése, hasonlóan a mérsékelt testmozgás során megfigyelt szinthez, magasabb glicerin felszabadulást és NEFA koncentrációt eredményezett a nőknél, mint a férfiaknál. Ez a noradrenalinra adott erősebb lipolitikus választ jelzi a nőknél; a nőknél magasabb a zsíroxidáció mértéke, amint azt az alacsonyabb fehérjetartalmú légzési arány is kimutatta, mint a férfiaknál [16]. Ez képviselheti az evolúciós alkalmazkodást a nőknél, hogy lehetővé tegye a zsírszövet energiakészleteinek hatékonyabb mobilizálását akut stressz vagy betegség esetén.

A noradrenalin plazma glükózra és inzulinkoncentrációra gyakorolt ​​hatásáról szóló adatok ellentmondásosak, az egyik tanulmány nem számolt be változásról [14], egy másik pedig csak mérsékelt növekedésről számolt be [15]. Ettől függetlenül az inzulin elért koncentrációja hatástalannak tűnik a klinikailag jelentős ketózis megelőzésében [17, 18].

Az inzulinopenia fokozza a noradrenalin ketogén hatásait, amint azt a noradrenalin és a szomatosztatin egyidejű infúziója bizonyítja [15]. Ebben a helyzetben a ketontermelés drámai módon megnőtt, és a keton clearance jelentősen csökkent. Ennek eredményeként, β-a hidroxi-butirát koncentrációja 12-szeresére, az acetoacetátja 4,3-szorosára, az acetonja pedig 4,1-szeresére nőtt a noradrenalin és a szomatosztatin egyidejű infúziója során, a változások mértéke sokkal kifejezettebb, mint a kizárólag noradrenalin-infúzió [15].

Összefoglalva, az amfetamin-szerű analógok a norepinefrin koncentrációjának növekedéséhez vezetnek a központi idegrendszerben, valamint a periférián. A noradrenalin-koncentráció kumulatív hatása valószínű, ha az amfetamin-típusú gyógyszereket testmozgás vagy akut betegség során alkalmazzák. A noradrenalin közvetlen és közvetett ketogén hatást mutat. Megnövekedett lipolízishez vezet a NEFA fokozott hozzáférhetőségével, a keton testek termelésének stimulálásával és a clearance csökkenésével. Nemi különbségeket figyelnek meg azoknál a nőknél, akik érzékenyebbek a noradrenalin lipolitikus és ketogén hatásaira. Az inzulinhiány még tovább fokozza a noradrenalin hatását.

A jelenlegi ajánlások szerint nem adtak ki biztonsági figyelmeztetést az amfetamin-szerű analógok használatáról 1-es típusú cukorbetegségben. A noradrenalin hatásmechanizmusáról rendelkezésre álló bizonyítékok áttekintése és esetjelentésünk együttesen vitatja ezt a feltételezést. Ez a gyógyszercsoport klinikailag jelentős ketózis kockázatát jelentheti 1-es típusú cukorbetegségben és valószínűleg ketózisra hajlamos 2-es típusú cukorbetegségben.

Az amfetamin-szerű analógok biztonsága egyelőre kétséges az 1-es típusú és ketózisra hajlamos 2-es típusú cukorbetegségben. Klinikailag jelentős ketózist okozhatnak ezeknél a betegeknél, különösen nőknél, és körültekintően kell alkalmazni. A betegek és a szolgáltatók megfontolhatják a DKA kialakulásának lehetőségét amfetamin-szerű analóg alkalmazása esetén.

Közzététel

Az adatokat részben bemutatták az ICE/ENDO 96. éves találkozóján és kiállításán, 2014. június 21–24., Chicago, IL.

Érdekkonfliktus

Nem számoltak be arról, hogy ez a cikk releváns kettősséget vagy összeférhetetlenséget jelentene.

A szerzők közreműködése

Natalia M. Branis, M. D., elemezte az esetet, és megírta és elkészítette a cikket a kiadványhoz; Steven D. Wittlin, M.D. áttekintette és bírálta a papírt.

Elismerés

A szerzők szeretnék köszönetet mondani PhD Ph.D. Stephen R. Hammes-nek, aki tanulmányozta és felbecsülhetetlen javaslatokat nyújtott be.

Hivatkozások

  1. R. R. Wing és S. Phelan: „A fogyás hosszú távú fenntartása” Az American Journal of Clinical Nutrition, köt. 82. sz. 1, kiegészítés, 222S – 225S, 2005. oldal. Megtekintés: Google Scholar
  2. B. Conway, R. G. Miller, T. Costacou és mtsai: „Adipozitás és mortalitás 1-es típusú cukorbetegségben” International Journal of Obesity, köt. 33. szám 7, 2009. 796–805. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  3. J. P. Block, N. K. Choudhry, D. P. Carpenter és mtsai. „Idősoros elemzések az FDA közleményének a vényköteles súlycsökkentő gyógyszerek használatára gyakorolt ​​hatásáról” Elhízás (ezüst tavasz), köt. 22. szám 3, p. 943–949, 2014. Megtekintés: Google Scholar
  4. FDA, Híradás, US Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal, 2012.
  5. J. G. Kang, C.-Y. Park, J. H. Kang, Y.-W. Park és S. W. Park: „Véletlenszerű, kontrollos vizsgálat az újonnan kifejlesztett phentermine diffúz kontrollált felszabadulás hatásának vizsgálatára az elhízás szempontjából”. Cukorbetegség, elhízás és anyagcsere, köt. 12. szám 10, 876–882., 2010. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  6. K. K. Kim, H.-J. Cho, H.-C. Kang, B.-B. Youn és K.-R. Lee: "A súlycsökkentésre és a rövid távú phentermine beadás biztonságára gyakorolt ​​hatások koreai elhízott embereknél" Yonsei Medical Journal, köt. 47. sz. 5, 614–625., 2006. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  7. W. T. Garvey, "Phentermine és topiramate kiterjesztett kibocsátású: Az elhízás új kezelése és szerepe az elhízás orvosi kezelésének komplikációközpontú megközelítésében" Szakértői vélemény a kábítószer-biztonságról, köt. 12. szám 5, p. 741–756, 2013. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  8. Phentermine [csomagolás], Teva Pharmaceuticals, Sellersville, Pa, USA, 1959.
  9. M. O. Dietrich és T. L. Horvath: „Az elhízás elleni gyógyszerek fejlesztésének korlátai: az éhséget elősegítő neuronok kritikus szerepe” Természet vélemények Kábítószer-felfedezés, köt. 11. sz. 9, p. 675–691., 2012. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  10. J. I. Nurnberger Jr., S. Simmons-Alling, L. Kessler és mtsai: „Külön mechanizmusok a dextroamphetaminra adott viselkedési, kardiovaszkuláris és hormonális válaszokhoz az emberben” Pszichofarmakológia, köt. 84. sz. 2, 200–204, 1984. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  11. P. E. Cryer: „Az emberi szimpatoadrenális neuroendokrin rendszer fiziológiája és patofiziológiája” A New England Journal of Medicine, köt. 303. sz. 8, 436–444, 1980. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  12. K. Nonogaki, „Új betekintés a glükóz és a zsíranyagcsere szimpatikus szabályozásába” Diabetologia, köt. 43. sz. 5, 533–549, 2000. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  13. D. G. Cotter, R. C. Schugar és P. A. Crawford: „A ketontest anyagcseréje és a szív- és érrendszeri betegségek” American Journal of Physiology - Szív- és keringési élettan, köt. 304. sz. 8, p. H1060 – H1076, 2013. Megtekintés: Kiadói oldal | Google ösztöndíjas
  14. A. J. Krentz, D. Freedman, R. Greene, M. McKinley, P. J. Boyle és D. S. Schade: „Az epinefrin és norepinefrin fiziológiás és patofiziológiai plazmakoncentrációinak differenciális hatása az emberben a keton test metabolizmusára és a májkapu véráramlására”. Anyagcsere: Klinikai és kísérleti, köt. 45. sz. 10, 1214–1220, 1996. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  15. U. Keller, P. P. Gerber és W. Stauffacher: „A noradrenalin stimuláló hatása a normál és inzulinhiányos emberek ketogenezisére” American Journal of Physiology, köt. 247. sz. 6, E732 – E739, 1984. Megtekintés: Google Scholar
  16. T. J. Horton, S. Dow, M. Armstrong és W. T. Donahoo: „Nagyobb szisztémás lipolízis nőknél a férfiakhoz képest az epinefrin és/vagy a noradrenalin mérsékelt dózisú infúziójában”. Alkalmazott élettani folyóirat, köt. 107. sz. 1, 2009. 200–210. Oldal. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
  17. D. A. Guy, D. Sandoval, M. A. Richardson, D. Tate, P. J. Flakoll és S. N. Davis: „Az adrenalin eltérő fiziológiai hatásai 1-es típusú cukorbetegségben és nem cukorbeteg emberekben” American Journal of Physiology - Endokrinológia és anyagcsere, köt. 288. sz. 1, p. E178 – E186, 2005. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
  18. A. Avogaro, A. Valerio, L. Gnudi és mtsai. "A plazma különböző inzulinkoncentrációinak hatása az epinefrin lipolitikus és ketogén válaszaira normál és 1-es típusú (inzulinfüggő) cukorbetegekben" Diabetologia, köt. 35. sz. 2, 1992. 129–138. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas