Anthelmintikus rezisztencia; Hogyan lehet legyőzni?

Absztrakt

Bevezetés

Mivel ez meghaladná a felülvizsgálat kereteit, fel lehetne sorolni az AR problémájának megoldásához hozzájáruló fontos szempontok listáját.

Mi az anthelmintikus rezisztencia (AR)?

A probléma mértéke

A kiskérődzőknél az anthelmintikus rezisztens fonálférgek már komoly problémát jelentenek (8). Például Ausztráliában a rezisztencia elterjedtsége és súlyossága az egész juhágazat jövedelmezőségét veszélyezteti (9). Ellenállást váltott ki a széles spektrumú féreghajtók (10), a benzimidazolok (BZ), a levamisol (LEV) és a többi nikotin-agonista ellen, az avermektineken és a milbemycineken (AM) kívül (beleértve az ivermektint, a doramektint és a moxidektint). ). Olyan nematódákról is beszámoltak, amelyek ellenállnak más, keskeny spektrumú féreghajtóknak, például a closantelnek (10). A szarvasmarhák helyzete jelenleg kevésbé súlyos, de Új-Zélandon és Dél-Amerikában vannak olyan antihigintikus osztályoknak ellenálló szarvasmarha-fonálférgek (11, 12), amelyek valószínűleg szélesebb körben elterjednek. A lovaknál a BZ-rezisztencia az, amely elterjedt a cyathostominok között. Az AM továbbra is hatásos a cyathostominok esetében, de a csikók Parascaris esetében nem (13, 14). Ez megváltozhat, mivel az AM-t gyakrabban használják, és a szelekciós nyomás növekszik.

Jóllehet a flukákban a rezisztencia még nem érte el a fonálférgekben jelenlévő szintet, rezisztencia létezik a szalicil-anilidekkel, a rafoxaniddal és a closantellel szemben, a halogénezett fenol, a nitroxynil iránti keresztrezisztencia bizonyítéka (15). Nagyobb aggodalomra ad okot a triclabendazollal szembeni rezisztencia terjedése, amely a fluke fertőzések kezelésére alkalmazott fő gyógyszer, mivel a vándorló éretlen stádiumokkal szemben magas aktivitással rendelkezik. Az ellenállásról először 1995-ben számoltak be Ausztráliában (16), azóta Hollandiában, az Egyesült Királyságban és Írországban írták le. Ugyanakkor a fasciolosis drámai módon megújult a klímaváltozás és az enyhébb, nedvesebb időjárás következtében (17).

Az anthelmintikus rezisztencia veszélyt jelent a mezőgazdasági jövedelmekre, és a világ mind a négy sarkából, az összes rendelkezésre álló gyógyszerről beszámoltak a helminták minden osztályában (18).

Az anthelmintikus rezisztencia kialakulása

Általános konszenzus az, hogy az anthelmintikus rezisztencia pre-adaptív öröklődő jelenségnek tűnik, és a parazita populációban már a gyógyszer első használata előtt is jelen van a rezisztenciát okozó gén vagy gének (19). Ilyen körülmények között az ellenállás a férgek populációjának féregellenes szereknek való kitettségéből adódó szelekció eredményeként alakul ki. Ha egy állat optimálisan ki van téve féreghajtó szernek, akkor csak azoknak a férgeknek kell életben maradniuk, amelyek ellenállást okozó géneket hordoznak. Rövid ideig (amíg az állat meg nem fertőződik a legelőn lévő, gyógyszerre fogékony férgekkel), a rezisztens túlélők az egyetlen tojást tojó férgek, és ily módon megnő a rezisztencia génkészlete. A rezisztencia kialakulásának sebességét számos tényező befolyásolja, ezek közül jelentőseket itt írunk le.

A kezelés gyakorisága

Megfigyelték, hogy ugyanazon féreghajtó gyógyszercsoport gyakori alkalmazása AR kialakulását eredményezheti (20). Bizonyíték van arra, hogy az ellenállás gyorsabban fejlődik azokban a régiókban, ahol az állatokat rendszeresen féregtelenítik. Anthelmintikus rezisztenciáról számoltak be a H. contortusban néhány nedves trópusi területen, ahol évente 10-15 kezelést alkalmaztak ennek a parazitának a kezelésére kiskérődzőkben (21). A gyógyszerrezisztencia azonban alacsonyabb kezelési gyakorisággal is választható, különösen akkor, ha ugyanazt a gyógyszert hosszú évek alatt használják. Coles (22) beszámolt az AR kialakulásáról akkor is, ha évente csak két vagy három kezelést végeztek.

Anthelmintikumok aluladagolása

Tömegkezelés

A háziállatok profilaktikus tömeges kezelése hozzájárult az AR széles körű kialakulásához a helmintusokban. A számítógépes modellek azt mutatják, hogy az ellenállás kialakulása késik, ha az állomány 20% -át kezeletlenül hagyják (27), de ezt kísérletezéssel kell megerősíteni. Ez a megközelítés biztosítaná, hogy a kezelést túlélő férgek utódai ne csak rezisztens férgekből álljanak. A csoport egy részének kezeletlenül hagyása; különösen a legalacsonyabb féregterhelést viselő tagok nem feltétlenül csökkentik a kezelés általános hatását. Az állatállomány férgek elleni védekezésében az állományok rendszeres áthelyezése a legelőkre a tömeges kezelés után és/vagy a kezelés kezelése a száraz évszakokban a bevett gyakorlat a gyors újrafertőzés csökkentése érdekében. Ezek a cselekvések azonban a következő helmint generációt eredményezik, amely szinte teljesen férgekből áll, amelyek túlélték a terápiát, és ezért hozzájárulhatnak az AR kialakulásához (20, 23).

Egyszeri gyógyszeres kezelések

Egyetlen gyógyszer gyakori és folyamatos alkalmazása a rezisztencia kialakulásához vezet. Például egyetlen gyógyszert, amely általában az első években nagyon hatékony, folyamatosan használják, amíg már nem működik (28). A tennessee-i juhtenyésztők felmérésében (29) megállapították, hogy minden második nyájból egynek egyetlen féreghajtót adagoltak, amíg az nem sikerült. A szarvasmarháknál a levamisol hosszú távú alkalmazása a rezisztencia kialakulásához is vezetett, bár az éves kezelési gyakoriság alacsony volt, és úgy tűnt, hogy a szarvasmarhák helmintjei kevésbé képesek rezisztenciát kialakítani, mint a kis kérődzők férgei (30). Az ivermektin gyakori alkalmazását más gyógyszerekkel való váltás nélkül szintén a H. contortus rezisztenciájának gyors kialakulásának okaként jelentették Dél-Afrikában és Új-Zélandon (31, 32).

Ellenállás átadása

Az anthelmintikus rezisztencia gyakoriságának változását vizsgáló tanulmányok azt sugallják, hogy a kezdetben a „gazdaságban” történő kiválasztás a döntő folyamat. Amint azonban a rezisztens parazita populációk egyre gyakoribbá válnak, az állatok mozgása az egyik kulcsfontosságú tényező, amely figyelembe veszi a fejlődési folyamat utolsó szakaszaiban bekövetkező gyors változásokat. Számos jól dokumentált példa volt a juhok és kecskék ellenállásának nemzetközi átadására (33).

Az anthelmintikus rezisztencia megelőzése

Az AR problémája megkerülhető vagy annak késleltetésével, vagy alternatív stratégiák alkalmazásával integrált parazita-kezelés formájában.

Az anthelmintikus rezisztencia kialakulásának késleltetése
Refugia

Klinikai szempontból fontos felismerni, hogy a rezisztencia olyan genetikai tulajdonság, amely csak akkor válik fenotípusosan kifejeződővé, ha a rezisztencia gének allélfrekvenciái meglehetősen magas szintet érnek el. A benzimidazol-rezisztencia nem volt kimutatható fenotípus-alapú vizsgálatokkal (például petesejt-keltetés vagy széklet tojásszám-csökkentési tesztek), amíg a gyomor-bélférgek 25% -a nem volt rezisztens (34). Ezért a rezisztencia megelőzésének arra kell irányulnia, hogy csökkentse a rezisztencia allélek felhalmozódásának sebességét, és a rezisztencia kialakulásának lassítását célzó stratégiákat be kell építeni a rezisztencia kialakulásának korai szakaszába, még mielőtt a klinikai bizonyíték a csökkent gyógyszerhatásra utalna. . Ezt a legjobban olyan gyakorlatok követésével lehet elérni, amelyek biztosítják a menekültek megfelelő szintjének fenntartását; egy olyan kifejezés, amelyet egy parazita populáció azon részének leírására használnak, amely nincs kitéve egy adott gyógyszernek, elkerülve ezzel a rezisztencia szelekcióját.

Szigorú karanténintézkedések elfogadása

Kombinált kábítószer-stratégia

Alternatív stratégiák
Genetikai javulás

Jelentős bizonyíték van arra, hogy a helminták fertőzésével szembeni rezisztencia variációinak egy része genetikai kontroll alatt áll. A rezisztencia valószínűleg azon gének öröklődésén alapul, amelyek fő szerepet játszanak a gazdaszervezet immunitásának kifejeződésében. Világszerte több juhfajta ismert, hogy viszonylag ellenállóak a fertőzésekkel szemben. Az ilyen fajták kizárólag vagy keresztezési programokban való használata minden bizonnyal javítja a féregfertőzéssel szembeni ellenállást, de a termelés bizonyos szintje feláldozható (52). Bár egy ilyen stratégia elfogadható lehet egyesek számára, a fajtán belüli rezisztens állatok szelektálása szintén életképes lehetőség. Egy fajtán belül az állatok az életkor előrehaladtával ellenállóbbá válnak, mivel immunrendszerük egyre kompetensebbé válik a fertőzések leküzdésére. Néhány ilyen populációban lévő állat nem reagál jól, és továbbra is fogékony a betegségekre; ezért a férgek populációjának többsége az állatpopuláció kisebbségében lakik. Ésszerű lenne ösztönözni a selejtezési gyakorlatokat, ahol ezeket a kisebbségi „parazitált” állatokat megszüntették, így ellenállóbb állományt megtartva. Ezt a megközelítést sikeresen alkalmazták Új-Zéland és Ausztrália egyes területein, de a kielégítő eredmények elérése hosszú ideig (akár 8–10 évig is eltarthat) (53).

Táplálás

Legelőgazdálkodás

Kora tavasszal vagy az esős évszak kezdetén a legelő szennyezettségének csökkentése az ellenőrzés legfontosabb szempontja. A stratégiai féregtelenítés a letartóztatott vagy nemrégiben megjelent lárvák eltávolítására, mielőtt azok szennyezik a legelőt, csökkenti a legelő szennyeződését. 2 héttel az eső után, amely eltávolítja a nemrégiben szerzett férgeket, mielőtt megkezdenék a petesejteket, szintén csökken a legelő szennyeződése. Ha a sűrített tanninban gazdag növényeket legeltetik, bizonyíték van arra, hogy a bejövő lárvák káros hatással vannak, valamint a bypass fehérjét biztosítják a gazdának. Ha az állatokat hagyják böngészni, akkor csökken a lárvák megszerzésének esélye, mivel nő a talajtól való távolság. A legtöbb fertőző lárva a talaj felszínétől 50 mm-re (57, 58) található.

Nematóda-csapdázó gombák (mint biológiai védőszer)

Parazitaellenes vakcinák

A GST-vel szembeni immunválasz hatásmódját, amely paraziták eliminációjához vezet, még meg kell határozni. Legalább két lehetőség van: (i) a GST aktív vagy ligandin helyére irányított antitest válasz semlegesíti vagy csökkenti a parazita GST aktivitását a szubsztrátkötő helyek szterikus akadályozásával: ez szöveti károsodást eredményez a fluke-ban a gazda gyulladásos válasza által felszabaduló reaktív oxigén/nitrogén-oxidok exogén hatása a parazitára; (ii) A GST a fluke által felszabadított bőséges antigénként működik, amely gyulladásos immunválaszt vált ki, amely megöli a parazitát (73).

Botanikai féregtelenítők

Az elmúlt két évtizedben az egész világon újból felmerült az érdeklődés a hagyományos egészségügyi gyakorlatok iránt. Ezek a hagyományos gyakorlatok magukban foglalják a diagnosztikát, az állomány legeltetését és a legelő kezelését, valamint a manipulációt és a kezelést. Az AR előfordulása egyszerűen kényszerítette az állatorvosokat/termelőket alternatív ellenőrzési stratégiák elfogadására. A növényeket az ókortól kezdve használják emberek és állatok betegségeinek gyógyítására. Ezt a terápiás rendszert általában „unani, népi, keleti vagy őslakos” gyógyszerként nevezik. A növényekről ismert, hogy a botanikus féreghajtók, antibakteriális és rovarölő szerek gazdag forrása (79). Számos gyógynövényt alkalmaztak parazita fertőzések kezelésére emberekben és állatokban. Számos olyan növény található, amelyekről az irodalomban antihelmintikus jelentőségük miatt számoltak be. A leggyakoribb féreghajtó hatású gyógynövények közé tartozik az Allium sativum, Nigella sativa, Artemisia spp., Balanites aegyptiaca, Acacia spp., Cucurbile (tökmag), Commiphora molmol (Myrrh), Calendula micrantha officinalis, Peganum harmala és Tumeric (curcumina). ) (80–84).

Ezenkívül különféle legelő csípős növényeket is vizsgáltak a bejövő parazita lárvák és/vagy a már kialakult férgek ellen kifejtett lehetséges hatásra (85). Úgy vélik, hogy a cserfa növények belső parazitákkal szembeni jótékony hatása a következő tényezők egyikének vagy kombinációjának tudható be:

A meddő növények növelik az állatok emészthető fehérjék ellátását és felszívódását. Ezt úgy érik el, hogy a tanninok nem biológiailag lebontható komplexeket képeznek a bendőben lévő fehérjével, amelyek alacsony pH-nál disszociálnak a abomasumokban, hogy több fehérjét szabadítsanak fel a kérődzők vékonybélében való metabolizmus céljából - más szóval: „a természet védi a fehérjét”. Ez közvetett módon javítja a gazda ellenállását és ellenálló képességét a fonálféreg-parazita fertőzésekkel szemben.

A tanninoknak közvetlen féreghajtó hatása van az állatokban élő féregpopulációkra.

A trágyában lévő tanninok és/vagy metabolitjai közvetlen hatással vannak a szabadon élő szakaszok életképességére (a peték fejlődése fertőző lárva stádiumig).

Ezek a növények ígéretes jövő lehet a férgek elleni védekezésben, amelyek korábban rezisztenciát mutattak a szintetikus drogokkal szemben.

Következtetés

Az AR fenyegető probléma az állattenyésztő ipar számára, amely nagyon veszélyezteti az állatállomány jövőbeni jólétét és termelését az egész világon. A legfontosabb tényezők a kezelések túlzott gyakorisága voltak, és a nem megfelelő dózis (aluladagolás) beadása különösen igaz a fejlődő országokra. Megállapítható, hogy a helminthosis fenntartható ellenőrzési stratégiáihoz integrált megközelítésre lehet szükség, amely magában foglalja a környezetgazdálkodást, és kombinált gyógyszerstratégiát igényelhet a paraziták alkalmazkodására gyakorolt nyomás minimalizálása érdekében.

Elismerés

A szerző kijelenti, hogy nincs összeférhetetlenség.