Anyagcsere-mechanizmusok az elhízásban és a 2-es típusú cukorbetegségben: betekintés a bariatrikus/anyagcsere-műtétekből

Dr. Luca Busetto

Clinica Medica 3

Via Giustiniani 2, 30100 Padova, Olaszország

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Az elhízás és a kapcsolódó diabéteszes járványok világszerte komoly aggodalmat jelentenek. A bariatrikus/metabolikus műtétek az elmúlt években jelentek meg az elhízás és a kapcsolódó betegségek, köztük a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) értékes terápiás lehetőségeként. Az elhízás és a T2DM mechanizmusainak bonyolult hálózata még nem teljesen definiált. Még mindig vita folyik arról, hogy melyik lenne az első anyagcsere-hiba, amely anyagcsere-romláshoz vezetne: inzulinrezisztencia vagy hiperinsulinémia? A bariatrikus/metabolikus műtétek metabolikus hatásainak bepillantása kimutatta, hogy a súlycsökkenésen és az élelemkorlátozáson kívül más mechanizmusok is aktiválhatók a gyomor-bél traktus átrendeződésével, például az inkretinikus/anti-inkretinikus rendszer, az epesav-összetétel változásai és áramlás és a bél mikrobiota módosulása; mindegyikük részt vehet a T2DM remissziójában. Ezeknek a mechanizmusoknak a teljes tisztázása a betegség patogenezisének jobb megértéséhez vezet. Célunk az volt, hogy megvizsgáljuk azokat a metabolikus mechanizmusokat, amelyek elhízott betegeknél szerepet játszanak a T2DM kialakulásában, valamint ennek a betegségnek a remissziójában bariatrikus/metabolikus műtéten átesett betegeknél.

Bevezetés

Az elhízás világszerte valódi aggodalomra ad okot növekvő gyakorisága és az ezzel összefüggő olyan betegségek csoportja miatt, amelyek csökkentik az életminőséget és a várható élettartamot. A 40 kg/m² feletti BMI-vel rendelkező betegek, valamint a 35 kg/m² feletti BMI-vel és társbetegségekkel küzdő betegek, akiknek nem sikerült sebészeti beavatkozás nélkül jelentős súlycsökkenést elérniük és fenntartaniuk őket, bariatriás műtét alá kerülnek a súlycélok elérése érdekében [ 1]. A 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) az elhízás legfőbb komorbiditása, ezért gyakran használják a „cukorbetegség” és az „elhízástól függő cukorbetegség” kifejezéseket [2]. A T2DM-ben diagnosztizált személyek körülbelül fele elhízott [2].

Elhízás és 2. típusú cukorbetegség

Inzulinrezisztencia vagy hiperinsulinémia: Ki jön előbb?

A T2DM egy heterogén rendellenesség, amelyet leggyakrabban az inzulinrezisztencia, az inzulin által közvetített glükózfelvétel csökkenésének állapota jellemez, a hasnyálmirigy béta sejtjeinek képtelensége esetén, hogy elegendő inzulint termeljenek és biztosítsanak a szükséges szükségletek kielégítésére [14]. A T2DM a relatív inzulinhiányos inzulinrezisztenciától a szekréciós hibáig terjedhet, minimális inzulinrezisztenciával. Az elhízásban a T2DM kialakulásának magyarázatára vonatkozó klasszikus álláspont szerint az első elváltozás az inzulinrezisztencia, ezt követi a hiperinsulinémia, és hogy a hiperglikémia a béta-sejtek elégtelen inzulintermelésének következménye. Az izom inzulinrezisztenciáját öröklött és környezeti tényezők okozzák, és ez a T2DM legkorábbi detektálható zavara [15,16,17]. A T2DM olyan betegség, amely a glükózcsökkentő gyógyszerek ellenére is előrehalad, és a betegek 50% -a 10 éven belül inzulinkezelést igényel [18].

1. ábra

Izom inzulinrezisztencia és az „ikerciklus hipotézis”: az izmok, a máj és a hasnyálmirigy szerepe a T2DM elhízásban történő előfordulásában.

Másrészt Pories et al. [17] alternatív hipotézist javasolt az elhízás T2DM okának magyarázatára: A koplalás utáni hiperinsulinémia lenne a kezdeti változás, és a bariatriás műtétet követő betegség remissziója a hiperinsulinémia korrekciójának köszönhető [17]. A szerzők feltételezték, hogy feltételezhető diabetogén jel szabadulhatott fel a gyomor-bél traktusból a túltáplálkozás hatására, és hogy ez a tényező éhomi hiperinsulinémiát indukálhat, ami viszont eltompítja az étkezés normál inzulinválaszát. Az inzulinrezisztencia ellenére a folyamatos megemelkedett bazális inzulinszint meghatározza, hogy az izom több glükózt vesz fel, mint amire szükség van vagy tárolni képes. Az izomba kerülve a glükóz piruváttá alakul, majd laktáttá és alaninná alakul. Ezek a metabolitok olyan glükoneogenetikus szubsztrátokat képviselnek, amelyek felszabadulnak az izomból, és miután elérik a májat, fokozott májműködésű glükóztermeléshez vezetnek. A cukorbetegeknél az éhomi éhomi éhgyomri és laktát magas szintje akkor meghatározható egy „ördögi Cori-ciklus” következményének [17].

Az Entero-Insular tengely károsodása

Az elhízás és a T2DM összefügg az entero-insular tengely károsodásával, amelyet úgy határoznak meg, mint az inkretinek csökkent képességét glükóz által közvetített inzulin szekréció indukálására étkezés elfogyasztása következtében [23,24]. A GLP-1 hatásának romlását az L-sejtek tompa szekréciója okozza, amint azt a T2DM korai szakaszában megfigyelték [32]. Néhány tanulmány kimutatta, hogy a T2DM-ben szenvedő betegeknél a GLP-1 szekréciója is csökken, mind bazális körülmények között, mind étkezés után [33,34]. A GIP vonatkozásában azonban úgy tűnik, hogy a hasnyálmirigy béta sejtjein a krónikus deszenzitizáció és a specifikus receptorok alacsonyabb szabályozása a legfőbb terhelő tényező [23]. Valójában a GIP szint normálisnak vagy kissé megemelkedettnek tűnik az elhízásban és a T2DM-ben szenvedő betegeknél, mind bazális, mind étkezés utáni állapotban [35]. A GLP-1 és a GIP az étkezés után az inzulinszekréció körülbelül 50% -át teszi ki, ami azt jelenti, hogy a T2DM károsodott inkretinikus hatása fontos szerepet játszik e betegség kialakulásában [36].

A Pories [37] és Pories et al. Által javasolt etiológiai mechanizmus. [38] a T2DM fejlődésének elhízott betegeknél történő fejlesztése azt jelenti, hogy az anyagcsere romlása előrehalad a túlfogyasztás által kiváltott inkretinek túlstimulálása következtében, ami hiperinsulinémiához és inzulinrezisztenciához vezet. Ez a hipotézis azonban ellentétben áll az elhízott T2DM betegek GLP-1 szintjének csökkenésével és a normális vagy csak kissé megemelkedett GIP szinttel.

A bariatrikus/anyagcsere-sebészeti eljárások

Az idő múlásával számos bariatrikus/metabolikus sebészeti beavatkozás alakult ki, amelyek korlátozó vagy felszívódási zavarokon alapulnak, vagy ezek kombinációja. A 2013-ban világszerte elvégzett 468 609 bariatrikus/metabolikus eljárás nagy többségében (> 95%) azonban a következő négy beavatkozás egyikét alkalmazták: Roux-en-Y gyomor bypass (RYGB), hüvelyes gastrectomia, állítható gyomorszalag és biliopancreaticus eltérítés (BPD) duodenális kapcsolóval vagy anélkül [38]. Ezeket az eljárásokat most laparoszkóposan hajtják végre [39]. Ennek a négy eljárásnak az anatómiai sémáit a 2. ábra mutatja.

2. ábra

A diffúzabb bariatrikus/metabolikus műtéti eljárások jellemzői. Balról jobbra: RYGB, hüvelyes gasztrektómia, állítható gyomorszalag, BPD duodenális kapcsolóval.

A RYGB egy vegyes technika, amely mind a korlátozó, mind a felszívódási mechanizmusokat ötvözi. Az eljárás egy kis gyomortáska (15-20 ml) létrehozásából és a gyomor maradványának, a duodenumnak és a proximális vékonybél megkerüléséből áll. A gyomortáska egy keskeny Roux-en-Y gastrojejunal anastomosis révén anastomózik a jejunumba. A bél folytonosságának helyreállítása érdekében a kizárt biliopancreatikus végtag és az étkezési végtag között entero-entero anastomózist hajtanak végre, általában 75-100 cm távolságra a gastrojejunostomy-tól [40,41].

A hüvelyes gasztrektómia a szemfenék és a gyomortest fő részének reszekcióján alapul, 2-8 cm-rel kezdődik a pylorustól egészen az Ő szögéig. Ezt az eljárást hozták létre egy kétlépcsős megközelítés első lépéseként azoknál a szuper-szuper elhízott betegeknél, akiknél a laparoszkópos BPD vagy RYGB kivitelezése technikailag rendkívül nehéz egyszerre elvégezhető. Jelentős súlycsökkenést és anyagcsere-kontrollt figyeltek meg azonban csak a hüvelyes gastrectomia után, ezért a módszer izolált eljárásként nagyon népszerűvé vált [39,40,41].

Az állítható gyomorszalagozás pusztán korlátozó eljárás, és magában foglalja a gyomor felső részének egy szilikon állítható szalaggal való felfedését, felfújható ballonnal a szubkután porttal összekötött belső felületen, amelyen keresztül a sztóma méretének hozzáadásával vagy hozzáadásával állítható be. visszahúzódó folyadék [40,41].

Végül a BPD elsősorban felszívódási zavar, amely vízszintes gasztrektómiában és anasztomózisban áll a maradék gyomor és a vékonybél disztális 250 cm között. Az elkerült duodenum, a jejunum és a proximális ileum egy része epét és hasnyálmirigy-szekréciót hordoz, és az ileocecalis szelephez közel 50 cm-es tápcsatornához kapcsolódik. A „közös végtag” az egyetlen szegmens, ahol a zsír és a keményítő felszívódik [40,41].

Ezen a négy fő beavatkozáson kívül számos más bariatrikus/metabolikus eljárást találtak ki és javasoltak. Némelyikük a gyenge eredmények vagy a bonyodalmak és kudarcok magas aránya miatt tűnt el, mások pedig jelenleg is ellenőrzés alatt állnak. Különösen a laparoszkópos nagyobb görbület plikációja egy új korlátozó bariatrikus műtét, amelynek során a gyomor nagyobb görbülete befelé hajtva egy keskeny gyomorcsövet hoz létre, anélkül, hogy a gyomor reszekcióját be kellene vonni. A jelentős súlycsökkenés mellett úgy tűnik, hogy ez a technika anyagcsere-hatásokkal is bír [42,43].

Hogyan működik a 2-es típusú cukorbetegség?

Mint arról korábban beszámoltunk, az a megfigyelés, miszerint a vércukorszint és a glükóz homeosztázis nagyon gyors javulása a bariatrikus/metabolikus műtétet követő napokban, jóval a jelentős súlyvesztés előtt bekövetkezett, eredetileg arra utalt, hogy a súlycsökkentésen túl más mechanizmusok is szerepet játszhatnak ezekben a változásokban [13]. Néhány feltételezett mechanizmus összefüggésbe hozható a T2DM etiológiai elméleteivel, amelyeket röviden összefoglalunk a jelen áttekintés első részében. Különös figyelmet fordítottak a műtéti táplálékbevitel korlátozásának szerepére és a gyomor-bélrendszeri hormonok felszabadulásának változásaira (3. ábra).

3. ábra

Az elhízás és a T2DM mechanizmusai, valamint az anyagcsere-műtétek hatásai.

A táplálékfelvétel műtéti korlátozása - visszatérés a normális máj inzulinérzékenységhez

A táplálékbevitel korlátozásának fontosságát a T2DM megfordításában műtét után Taylor és mtsai. [15,16] a betegség kialakulásának első lépései alapján, ahogyan azt etiológiai elméletük javasolja: az „ikerciklus hipotézise”. Valójában a kalóriabevitel korlátozása közvetlenül a bariatrikus műtét után hirtelen és mélyreható. Gyors élelmiszerhiány esetén az emberi test kénytelen más belső energiaforrásokat használni: a triglicerid készleteket. A hipokalorikus bevitel körülményei között a májból és más raktárakból származó méhen kívüli zsír, beleértve a hasnyálmirigy-zsírt is, először mobilizálják és hasznosítják [13,15]. Kimutatták, hogy az éhomi plazma glükóz a betegek 81% -ában javul pusztán a máj zsírtartalmának csökkenése és a máj inzulinérzékenységének normalizálása miatt, anélkül, hogy az inzulinrezisztencia a vázizom szintjén változna [15]. Ezért várható volt, hogy a T2DM műtét utáni remissziója összefüggésben lehet a máj és a hasnyálmirigy zsírjának eltávolításával, mint válasz a súlyos kalória-korlátozásra. Taylor és mtsai. [15,16] ezért azt javasolta, hogy a bariatriás/metabolikus műtétek után a T2DM megfordításához csak akut negatív kalóriaegyensúlyra van szükség.

Ezért a T2DM-ben mind a béta-sejtek működésének, mind a máj inzulinérzékenységének normalizálása csak étrendi energia-korlátozással érhető el, és ez az „ikerciklus-hipotézis” szerint a hasnyálmirigy és a máj triacil-glicerin-készletének csökkenésével járt együtt [15,16]. Ezért az élelmiszer-korlátozáson túlmenő egyéb anyagcsere-mechanizmus nem tűnik szükségesnek a posztoperatív anyagcsere gyors javulásának magyarázatához.

A hiperinzulinémia csökkentése - elsődleges anyagcsere-változás, amely a gyomor bypass műtétére reagálva következik be

A Tories és a T2DM etiológiai hipotézise szerint Pories et al. [17] hogy a gyomor-bélrendszeri diabetogén szignál szekréciója által kiváltott éhomi hiperinsulinémia az első elváltozás a T2DM-ben, a gyomor bypass után bekövetkező éhomi inzulin azonnali normalizálása a T2DM gyors enyhülésének sarokköve lehet. Ennél is fontosabb, hogy ezek a fejlesztések függetlenek a fogyás, az inzulinérzékenység, a glükóz vagy a szabad zsírsavak változásától. Valójában a szerzők azt feltételezték, hogy az előbél kizárása a hiperinsulinémiás jel eltávolításához, következésképpen a glükoneogén szubsztrát termeléséhez és a hiperglikémia feloldásához vezet [17]. Ezt a koncepciót Reed et al. [49]. Ezek a szerzők elhízott, nem cukorbeteg és elhízott diabéteszes betegeket vizsgáltak gyomor bypass-ban, és kimutatták, hogy a műtét után 1 héttel az éhomi inzulin szintje a sovány kontrollokhoz hasonló szintre csökkent, és hogy a T2DM a folyamatos inzulinrezisztencia ellenére elengedték. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a hiperinsulinémia korrekciója főleg az élelmiszerek kizárása következtében következik be az előmellékből [49].

A felső intesztinális hipotézis

Az alsó bél hipotézise

Az epesav változásai a bariatrikus műtét után

Egészséges inzulinérzékeny egyéneknél a BA szint az éhezés és az újratáplálás következtében változik, az orális glükózterhelésre adott válasz növekedésével [74]. A BA-szint rendellenességeit azonban kimutatták prediabétessel, cukorbetegséggel és inzulinrezisztenciával rendelkező egyéneknél [75]. Ahmad és mtsai. [76] kimutatta, hogy bár az éhgyomorra keringő BA-koncentrációk nem különböztek szignifikánsan a sovány és elhízott alanyok között, az elhízott betegek étkezés után tompán konjugált BA-kirándulást szenvedtek. A cukorbetegségben szenvedő, elhízott, elhízott betegek csoportjában Gerhard és mtsai. [77] alacsonyabb FGF19-szintet és magasabb BA-szintet mutatott a nem diabéteszes betegekhez képest, és ez valószínűleg annak köszönhető, hogy a májban nem reagáltak a BA-ra, valamint a májválasz károsodásának egyik formájára. hogy FGF19. A szerzők ráadásul aláhúzták, hogy az FGF19 alacsonyabb szintje és a magas BA értékek jelen voltak a T2DM-ben szenvedő betegeknél, a BMI-től függetlenül [77].

Bariatrikus sebészet és bélmikrobiom

A legfrissebb felfedezések azt mutatták, hogy a bél mikrobioma részt vesz az egészségben és a betegségekben [83]. Az emberi bél mikrobiómája nagyon összetett, és úgy tűnik, hogy körülbelül tízszer nagyobb sejteket tart, mint az emberi test többi része együtt, a legnagyobb koncentráció az ileumban és a vastagbélben található [64,84,85]. Tanulmányok kimutatták, hogy az emberi bél mikrobiómája elsősorban a Phyla Bacteroidetes és Firmicutes állományból áll. A bél mikrobiota számos módon lép kölcsönhatásba a gazdával, ideértve i) a gyulladásos gazdaszerv modulációját; ii) a gazda által felvett kismolekulák és fehérjék szintézise; és iii) a rendelkezésre álló energia mennyiségének változása az étrendben [85]. A bélmikrobiom fontos szerepet játszott az elhízás és a T2DM járvány előidézésében, és azt javasolják, hogy az étrendből származó energiaszükséglet növelésével, az anyagcsere és az étvágy jelző útvonalainak megváltoztatásával, valamint krónikus gyulladás kiváltásával lépjen fel [86,87,88]. Az elhízásban a bél mikrobiomjának pontos patofiziológiája azonban csak részben értendő [86]. Egyes megállapítások azt mutatták, hogy az elhízott emberek és egerek bélében a Firmicutes és a Bacteroidetes aránya megnövekszik és csökken a súlycsökkenéssel [89].

Következtetések

Egy nagyméretű és kimerítő metaanalízis nemrégiben megerősítette, hogy a bariatrikus/metabolikus műtéteknek nagyobb súlycsökkentő hatása és magasabb a T2DM remissziója, mint a hagyományos terápiának [12,98]. Bár az anyagcsere-műtét kezdeti pénzügyi befektetéssel jár, az ilyen típusú beavatkozások alkalmazása az elhízott T2DM betegeknél, akik egyébként jelentős egészségügyi költségeket jelentenek, viszonylag rövid idő alatt jelentős megtakarításokkal járhatnak [99], és az antidiabetikus szerek költségeivel. 2 évvel a műtét után a gyógyszerek becslések szerint 79% -kal alacsonyabbak, mint a műtét előtt [100].

A bariatrikus/műtéti előnyök többsége a fogyásnak tulajdonítható, különösen hosszú távon. Néhány fontos klinikai javulás azonban, különösen a glükóz homeosztázis és a T2DM tekintetében, a fogyás szintjétől függetlenül történik, ami arra utal, hogy alternatív mechanizmusok játszhatnak szerepet. Az a bizonytalanság, hogy még mindig vannak arról, hogy mik ezek a mechanizmusok, és milyen mértékben járulnak hozzá az észlelt hatásokhoz, tükröződik abban, hogy hiányosan értünk az elhízás T2DM etiológiai mechanizmusait illetően. A műtéti táplálékkorlátozás minden bizonnyal fontos, de a gyomor-bél traktus átrendeződésének típusától függően más súlytól független antidiabetikus mechanizmusok is szerepet játszhatnak, például az inkretinikus/anti-inkretinikus rendszer és esetleg még több más útvonal. Végül a bariatrikus/metabolikus műtét továbbra is összetett kutatási téma, és hatásmechanizmusainak tisztázása segíthet tisztázni a T2DM még mindig megfoghatatlan patofiziológiáját az elhízásban.

Köszönetnyilvánítás

Ez a cikk az Európai Szociális Alap 2007-től 2013-ig tartó időszakra szóló Humánerőforrás-fejlesztési Operatív Programjának projektje keretében jelent meg. POSDRU/159/1,5/S/138776.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzőknek nem jelentenek összeférhetetlenséget.