Erőforrások

Az 5a-reduktáz aktivitás klinikai jelentősége

Az 5a-reduktáz (5AR) az az enzim, amely katalizálja (többek között) a következőket:

Tesztoszteron → 5a-DHT
Androsztenedion → androszteron
Kortizol → allo-tetrahidrokortizol

Mérve a fenti hormonok és metabolitok vizeletben és vérben számszerűsíteni tudjuk az 5AR általános aktivitását. A vizeletben két arányt szoktak használni az 5AR aktivitás értékelésére:

Androszteron: Etiocholanone
Allo-tetrahidrokortizol: tetrahidrokortizol

Az 5AR hormonális szabályozása

A dehidroepiandroszteron (DHEA) szabályozza az 5AR aktivitást. 1 A progeszteron gátolja az 5AR aktivitást. Ez a két hormon könnyen és pontosan felmérhető egy 24 órás vizelet hormonprofilon.

Megnövekedett 5a-reduktáz aktivitás

A megnövekedett 5AR aktivitás elhízással és inzulinrezisztenciával jár mind a férfiak, mind a nők körében. 3 A nőknél a megnövekedett 5AR aktivitás a policisztás petefészek szindrómához (PCOS) és a hirsutizmushoz társul. ) és korai kopaszság.4

5-α reduktáz inhibitorok

Az 5AR bizonyos mértékű gátlása kívánatos lehet, ha az 5AR aktivitás meglehetősen megnövekedettnek látszik. A természetes 5AR-gátlók hatékony mérsékelt gátlást biztosíthatnak anélkül, hogy az 5AR-t teljesen leállítanák, ami az 5AR-gátló gyógyszereknél tapasztalható. A természetes 5AR inhibitorok a következők:

Gamma-linolénsav (GLA), dokozahexaénsav (DHA) és más zsírsavak.5,6]
Serenoa repens (Saw palmetto) 7,8,9,10
Cink 11,12

A cink 5AR-ra gyakorolt hatásainak kutatása kimutatta, hogy gátló hatását a B6-vitamin erősítheti. A magas koncentrációjú Saw Palmetto kivonatokat tartalmazó kiegészítők az 5AR túlzott gátlását eredményezhetik. Az 5AR aktivitás 24 órás vizelet hormonprofilban követhető.

Az 5AR túlzott gátlása csökkenti a dihidrotesztoszteron (DHT) termelését, ami a tesztoszteron szintjének emelkedését eredményezi. A tesztoszteron és az ösztradiol következményes aromatizálása gynecomastia-t okozhat, amely az 5AR inhibitorok ismert mellékhatása.

Finasteride® és Dutasteride®

Az 5AR gátló szabadalmi gyógyszereket jóindulatú prosztata hiperplázia, prosztatarák és kopaszság (androgén alopecia) kezelésére használják. Ezen szabadalmi gyógyszerek közül kettő a finaszterid (Proscar®, Propecia®) és a dutaszterid (Avodart®). Jelenleg világszerte férfiak milliói szedik ezeket a gyógyszereket (valamint a fent említett kiegészítőket) az 5AR enzim gátlásához és az 5a-DHT termelésének csökkentéséhez. Bizonyítékok utalnak arra, hogy az egyik leghatékonyabb inhibitor, a finaszterid a kezelés abbahagyása után maradék impotenciát okozhat, és esetleg emlőrákot okozhat a férfiaknál. 13,14.

Az 5AR-gátlókkal szembeni mellékhatások (ADR) kockázata az adagolással növekszik. Ezekkel a gyógyszerekkel kapcsolatos gyakori mellékhatások az impotencia, a csökkent libidó és az ejakulátum térfogatának csökkenése. Ritka mellékhatások közé tartozik a mell érzékenysége és megnagyobbodása, valamint az allergiás reakció.

Gátoljuk-e a DHT termelését?

Míg az 5a-DHT szerepet játszik a férfi kopaszságban és a jóindulatú prosztata hipertrófiában, az igazi gondot a prosztatarák okozza. Már 1986-ban egyesek azt gyanították, hogy az 5a-DHT lehet a prosztatarák növekedésének elsődleges tényezője. 15 Az 5a-reduktáz (5AR) felelős a tesztoszteron 5a-dihidrotesztoszteronná (5a-DHT) való átalakulásáért. Az 5a-DHT körülbelül háromszor olyan erős, mint a tesztoszteron, az androgén receptorok iránti nagyobb affinitása miatt. 16 A legújabb vizsgálatok azonban összefüggésbe hozták a DHT alacsony szintjét a csökkent túléléssel a prosztatarákos betegeknél. 17,18,19 Érdekes módon egy 2008-as tanulmány azt találta hogy a tesztoszteron adása olyan idős férfiaknak, akiknek a normálnál alacsonyabb a tesztoszteronszintje és az emelkedett DHT-szint, csökkent plazma 5a-DHT-szintet eredményezett. 20 Egy másik 2007-es tanulmány, a prosztatarákban szenvedő férfiak 15 éves nyomon követése azt mutatja, hogy az alacsony DHT a csökkent prosztatarák túléléssel jár. 21

Az 5α-reduktáz aktivitás túlzott gátlása

Míg az 5a-DHT-t a prosztata proliferációjának és növekedésének potenciális okának tekintik, az 5a-androsztán-3b, 17b-diol (3b-Adiol) metabolitja megkülönböztető ágens, amely aktiválja az ösztrogén receptor bétát (ERb) és segíthet megelőzni a rákot. Ezért óvatosság szükséges az 5AR gátlásakor, mivel megfelelő DHT nélkül a 3β-adiol termelése is túlzottan gátolható lehet.

A megfelelő 3β-adiol előnyeivel kapcsolatos kutatások egyre nagyobbak. A 3β-adiol egy olyan androgén, amely csak az ösztrogén receptor bétát (ERb) stimulálja, amelynek anti-proliferatív és újra differenciálódási aktivitása van. Az egyéb funkciók mellett az ERb segít a prosztata növekedésének és differenciálódásának szabályozásában. 23,24,25,26 Az ERb szintén fontos modulátora az agyi stresszválasznak. 27,28 Az 5AR túlzott gátlása az ERb alultimulációját eredményezheti, a proliferatív/anti-proliferatív aktivitás egyensúlyának megváltoztatása a prosztatában és másutt.

A nehézfémek, például a kadmium és az arzén szintén gátolhatják a 3β-adiol termelését. 29,30 Ezek a nehézfémek összefüggésben vannak a prosztatarák megnövekedett kockázatával.

Az 5a-DHT másik metabolitja, az 5a-androsztán-3a, a 17b-diol (3a-Adiol) az 5a-DHT tárolási formája, és könnyen visszacsökken az 5a-DHT-re. 28 Jelenleg úgy tűnik, hogy kapjon pontos értékelést az „összes” 5a-DHT szintről (tényleges és potenciális). A 3aAdiol és az 5a-DHT összeadása.

Az arányok fontosak

A Rancho Bernardo vizsgálatban a magasabb tesztoszteron/DHT arány társult a BPH 42% -kal csökkent kockázatával, amikor összehasonlítottuk a felső 3 kvartiliseket az első kvartillissal (OR 0,58, 95% CI 0,35-0,97, p = 0,04). 31

Egy 1996-os tanulmány a DHT és a tesztoszteron szintjét vizsgálta olyan férfiaknál, akiket prosztatarák miatt is átvilágítottak. A tesztoszteron/DHT arány általában magasabb volt a fejlettebb daganatokban szenvedő betegeknél. Fordított összefüggés volt a tumor mennyisége, amelyet a PSA szint határoz meg, és az 5AR aktivitás. Az 5AR értéket a DHT szint és a tesztoszteron/DHT arány határozta meg. Ez a tendencia volt a legnyilvánvalóbb a T-3.32 stádiumban. A T-stádium a prosztata és a környező szövetek terjedésének szintjére utal.

Pro- és anti-proliferatív metabolitok vizsgálata

Az 5AR aktivitás nagyon alacsony szintje a vizelet hormon paneljeiben kifejezve azt jelezheti, hogy az 5a-DHT termelése meglehetősen alacsony. A 3β-Adiol termelés megfelelőségének felmérése érdekében fontolja meg a tesztoszteron Metabolites Profile szérum utóvizsgálatát. Más betegek, akiknek előnyös lehet a 3β-Adiol értékelése, azok, akik 5AR gátlókat használnak, magas tesztoszteron- vagy PSA-szinttel, rendkívül magas 5AR-aktivitással vagy családjukban prosztatarákkal.

Ez a profil a következő fontos arányokat tartalmazza:

Tesztoszteron: 5a-DHT
3β-adiol: (5a-DHT + 3a-adiol)

A megelőző orvoslás vezetőjeként nagyon érdekeltek a növekvő bizonyítékok, amelyek szerint az 5a-DHT és a 3β-adiol aránya sokkal fontosabb lehet, mint önmagában az abszolút szint. Büszkék vagyunk arra, hogy elsőként és egyetlen laboratóriumként kaphattunk teszteket ezeknek a tesztoszteron metabolitoknak a kereskedelemben. Ezt a tesztet Dawn Huo PhD és Ray Lian PhD fejlesztette ki.

Hivatkozások

Stomati, M., P. Monteleone és mtsai. Hathónapos orális dehidroepiandroszteron-kiegészítés a menopauza korai és késői szakaszában. Gynecol Endocrinol. 2000; 14 (5): 342-63.

Cassidenti, D. L., R. J. Paulson és mtsai. A nemi szteroidok hatása a bőr 5 alfa-reduktáz aktivitására in vitro. Obstet Gynecol. 199; 78 (1): 103-7.
Tomlinson, J. W., J. Finney és mtsai. A glükóz tolerancia és az inzulinrezisztencia romlása az 1-es típusú zsírbéta-11béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz megnövekedett expressziójával és a máj 5alpha-reduktáz aktivitásának megemelkedésével jár. Cukorbetegség. 2008; 57 (10): 2652-60.

Vassiliadi, D. A., T. M. Barber és mtsai. Megnövekedett 5 alfa-reduktáz aktivitás és mellékvesekéreg-hajtás policisztás petefészek-szindrómában szenvedő nőknél. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (9): 3558-66.

Pham, H. és V. A. Ziboh 5 a tesztoszteron alfa-reduktáz által katalizált átalakulása dihidrotesztoszteronná fokozódik a prosztata adenokarcinóma sejtekben: a gamma-linolén- és eikozapentaénsavak 15-lipoxigenáz-metabolitjai által elnyomott. J szteroid Biochem Mol Biol. 2002; 82 (4-5): 393-400.

Liang T, Liao S. A szteroid-5-alfa-reduktáz gátlása specifikus alifás telítetlen zsírsavak. Biochem J., 1992. július 15., 285 (Pt 2): 557-62.

Raynaud, J. P., H. Cousse és mtsai. Az 1-es és a 2-es típusú 5-alfa-reduktáz aktivitás gátlása szabad zsírsavakkal, a Permixon hatóanyagai. J szteroid Biochem Mol Biol. 2002; 82 (2-3): 233-9.

Abe, M., Y. Ito és mtsai. (2009). A fűrészpálma kivonatban lévő szabad zsírsavak farmakológiai szempontból releváns receptorkötési jellemzői és az 5a-reduktázt gátló aktivitása. Biol Pharm Bull. 2002; 32 (4): 646-50.

Bayne, C. W., F. Donnelly és mtsai. (1999). Serenoa repens (Permixon): 5-alfa-reduktáz I. és II. Típusú inhibitor - új bizonyíték a BPH kokultúra-modelljében. Prosztata. 2002; 40 (4): 232-41.

Habib, F. K., M. Ross és mtsai. A Serenoa repens (Permixon) gátolja a humán prosztatarák sejtvonalainak 5a-alfa-reduktáz aktivitását anélkül, hogy befolyásolná a PSA expresszióját. Int J Cancer. 2005; 114 (2): 190-4.

Om, A. S. és K. W. Chung. Az étrendi cinkhiány megváltoztatja a tesztoszteron, valamint az androgén és ösztrogén receptorok 5 alfa-redukcióját és aromatizálását a patkány májában. J Nutr. 1996; 126 (4): 842-8.

Stamatiadis, D., M. C. Bulteau-Portois és mtsai. Az emberi bőr 5 alfa-reduktáz aktivitásának gátlása cink és azelainsav által. Br J Dermatol. 1988, 119 (5): 627-32.

MHRA gyógyszerbiztonsági tanácsok: Finaszterid és a férfi mellrák lehetséges kockázata. http://www.nelm.nhs.uk/en/NeLM-Area/Evidence/Patient-Safety/MHRA-drug-safety-advice-Finasteride-and-potential-risk-of-male-breast-cancer/ Frissítve december 4., 2009. Hozzáférés: 2010. január 4.

Svéd betegtájékoztató a Propecia 1mg-hez. http://www.lakemedelsverket.se/SPC_PIL/Pdf/humpil/Propecia%201%20mg%20tablet.pdf. Hozzáférés: 2010. január 4.

Petrow, V. A prosztatarák dihidrotesztoszteron (DHT) hipotézise és terápiás következményei. Prosztata. 1986.; 9 (4): 343-61. Nishiyama, T., T. Ikarashi és mtsai. A prosztata dihidrotesztoszteronszintjének változása az androgén-deprivációs terápia előtt és után a prosztatarák agresszivitásával összefüggésben a Gleason pontszám alapján. J Urol. 2007, 178 (4 Pt 1): 1282-8; vita 1288-9.

Wright, A. S., L. N. Thomas és mtsai. A tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron relatív hatékonysága az atrófia és az apoptózis megelőzésében a kasztrált patkány prosztatájában. J Clin Invest. 1996; 98 (11): 2558-63.

Nishiyama, T., T. Ikarashi és mtsai. A prosztata dihidrotesztoszteron szintje és a prosztatarák agresszivitása közötti összefüggés a Gleason pontszám alkalmazásával. J Urol. 2006; 176 (4 Pt 1): 1387-91.

Kjellman, A., O. Akre és mtsai. Dihidrotesztoszteron szint és a túlélés a szűrővizsgálatok során észlelt prosztatarákban: 15 éves követő vizsgálat. Eur Urol. 2008; 53 (1): 106-11.

Gooren, L. J., F. Saad és munkatársai. A plazma 5alphadihidrotesztoszteron (DHT) szintjének csökkenése a tesztoszteron beadása után idős férfiaknál, akiknél a normálistól alacsonyabb a tesztoszteronszint és magas a DHT szint. Andrologia. 2008; 40 (5): 298-302.

Kjellmen A és mtsai. Dihidrotesztoszteron szintek és túlélés a szűrés által észlelt prosztatarákban: 15 éves nyomonkövetési vizsgálat. Európai Urológia. 2008. január; 53 (1): 106-11. Epub 2007, április 26.

Dondi, D., M. Piccolella és mtsai. A béta ösztrogénreceptor és a prosztatarák progressziója: az 5alpha-androstane-3beta, 17beta-diol szerepe. Endocr Relat Cancer. 2010; 17 (3): 731-42.

Weihua, Z., R. Lathe és munkatársai. A prosztata endokrin útja, az ERbeta, az AR, az 5alfa-androsztán-3béta, a 17beta-diol és a CYP7B1 szabályozza a prosztata növekedését. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99 (21): 13589-94.

Dondi, D., M. Piccolella és mtsai. A béta ösztrogénreceptor és a prosztatarák progressziója: az 5alpha-androstane-3beta, 17beta-diol szerepe. Endocr Relat Cancer. 2010; 17 (3): 731-42.

Guerini, V., D. Sau és mtsai. Az 5alpha-androstane-3beta, 17beta-diol androgénszármazék az ösztrogén receptor béta altípus aktiválása révén gátolja a prosztatarák sejtvándorlását. Cancer Res. 2005; 65 (12): 5445-53.

Oliveira, A. G., P. H. Coelho és mtsai. Az 5alpha-Androstane-3beta, 17beta-diol (3beta-diol), az 5alpha-dihidrotesztoszteron ösztrogén metabolitja, az ösztrogén receptor ERbeta expressziójának hatékony modulátora felnőtt patkányok ventrális prosztatájában. Szteroidok. 2007; 72 (14): 914-22.

Handa, R. J., T. R. Pak és mtsai. Az agyműködés androgénszabályozásának alternatív útja: az ösztrogén receptor béta aktiválása a dihidrotesztoszteron, 5alpha-androstane-3beta, 17beta-diol metabolitjával. Horm Behav. 2008; 53 (5): 741-52.

Handa, R. J., M. J. Weiser és mtsai. Az androgén metabolit, az 5alpha-androstane-3beta, a 17beta-diol szerepe az ösztrogén receptor béta-közvetített hormonális stressz reaktivitásának szabályozásában. J Neuroendocrinol. 2009; 21 (4): 351-8.

Chang SI, Jin B, Youn P, C park, JD park, Ryu DY. Arzén által kiváltott toxicitás és az aszkorbinsav védő szerepe az egér heréjében. Toxicol Appl Pharmacol. 2007; 218 (2): 196-203.

Prins GS. "Endokrin rendellenességek és prosztatarák kockázata." Endocr Relat Cancer. 2008. szeptember; 15 (3): 649-656.

Parsons, J. K., K. Palazzi-Churas és mtsai. A szérum dihidrotesztoszteron és a jóindulatú prosztata hiperplázia későbbi kockázatának prospektív vizsgálata közösségi lakó férfiaknál: Rancho Bernardo tanulmány. J Urol. 2010; 184 (3): 1040-4.

Gustafsson, O., U. Norming és mtsai. A dihidrotesztoszteron és a tesztoszteron szintje a prosztatarák miatt átvilágított férfiaknál: egy randomizált populáció vizsgálata. ” Br J Urol. 1996; 77 (3): 433-40.