Az androgének szerepe a metabolizmusban, az elhízásban és a cukorbetegségben férfiaknál és nőknél

Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Orvostudományi Tanszék, Stanford Egyetem, Stanford, Kalifornia, USA

Endokrinológia és anyagcsere szekció, Tulane University Health Sciences Center, Orvostudományi Kar, New Orleans, Louisiana, USA

Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Orvostudományi Tanszék, Stanford Egyetem, Stanford, Kalifornia, USA

Endokrinológia és anyagcsere szekció, Tulane University Health Sciences Center, Orvostudományi Kar, New Orleans, Louisiana, USA

Finanszírozó ügynökségek: Országos Egészségügyi Intézetek (DK074970, HD044405), az American Heart Association (11IRG5570010), az American Diabetes Association (7-13-BS-101) és a Tulane Egyetem Egészségtudományi Centrumának Price-Goldsmith táplálkozási tanszéke.

Közzététel: Az F.M ‐ J támogatási támogatást és tanácsadási díjakat kapott a Pfizer-től. Más szerzők szerint nincs összeférhetetlenség.

Szerző hozzájárulások: : F.M ‐ J megalkotta a kéziratot. G. N., C. A., W. X. és FM ‐ J írták a kéziratot. C. A. és FM ‐ J átdolgozták a kéziratot.

Absztrakt

Célkitűzés

A férfiaknál az androgénmegvonás hozzájárul a metabolikus szindróma és a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) kialakulásához. Nőknél az androgénfelesleg hajlamosít az inzulinrezisztenciára és a T2D-re. Van egy kétirányú glükóz homeosztázis moduláció androgének által férfiaknál és nőknél, amelyet ebben az áttekintésben elemeznek.

Mód

Áttekintettük mind az rágcsálók, mind az emberek irodalmát az androgének és az androgénreceptor (AR) szerepéről a glükóz- és energia-anyagcsere szabályozásában az egészség, az elhízás és a T2D szempontjából.

Eredmények

Az AR nemi specifikus aktiválása a hipotalamuszban, a csontvázizomban, a májban, a zsírszövetben és a hasnyálmirigy-szigetecske β-sejtjeiben az energia-anyagcsere és a glükóz homeosztázis fenntartásának vagy megzavarásának felel meg.

Következtetések

Azt állítjuk, hogy az AR célja az androgénnel összefüggő anyagcserezavarok megelőzése.

Bevezetés

Ebben a jelentésben áttekintjük mind a rágcsálók, mind az emberek irodalmát a tesztoszteron és az androgénreceptor (AR) szerepéről a glükóz/energia homeosztázis szabályozásában, valamint a metabolikus diszfunkció kialakulásában férfiaknál és nőknél, különös hangsúlyt fektetve a szövetszelektív tevékenységekre a vázizomzatban, a zsírszövetben, a májban, a hasnyálmirigy β-sejtjeiben és a központi idegrendszerben.

Az AR szerepe a férfi glükóz homeosztázisában

A tesztoszteronhiány hajlamosítja a férfiak T2D-jét

Kétirányú kölcsönhatás van az androgének és a cukorbetegség között olyan férfiaknál, amelyekben az alacsony tesztoszteron hajlamosít a cukorbetegségre, a hiperglikémia pedig hipogonadizmushoz vezet (7). Jelentős bizonyíték van arra, hogy az alacsony tesztoszteron a cukorbetegséghez társul és azt jósolja férfiaknál. 28 keresztmetszeti és prospektív vizsgálat metaanalízisében Ding és mtsai. megállapította, hogy a teljes tesztoszteronszint mindig alacsonyabb volt a cukorbeteg férfiaknál, mint a nem diabéteszes kontrolloknál, és hogy a magasabb tesztoszteronszint alacsonyabb kockázattal jár a cukorbetegség előfordulásához (8). A prospektív és keresztmetszeti vizsgálatok egy újabb metaanalízise azt is kimutatta, hogy a T2D függetlenül társult a férfiak alacsony teljes tesztoszteronszintjéhez (7). Ezenkívül a tesztoszteron-helyettesítő terápia metabolikus hatásának ugyanazon meta-analízise azt találta, hogy a tesztoszteron-terápia a férfiak éhomi vércukorszintjének, HBA1c-jének, zsírmasszájának és trigliceridjének jelentős csökkenésével járt (7 Bár az alacsony tesztoszteron és az elhízás közötti összefüggés egyértelmű, a cukorbeteg férfiaknál még mindig alacsonyabb a tesztoszteron szint, még a BMI beállítása után is (7, 9) .

A prosztatarák androgén-deprivációs terápiája során a nagyon alacsony tesztoszteronszint számos nagy tanulmányban összefüggésbe hozható a cukorbetegség fokozott kockázatával (10, 11). A közelmúltban a Veterans Healthcare Administration megfigyelési tanulmánya kimutatta, hogy a prosztatarákos betegek körében a GnRH agonistákkal végzett androgén-deprivációs terápia a T2D fokozott kockázatával jár (12). Egy másik tanulmány markáns hiperglikémiát és csökkent hasnyálmirigy-β-sejt funkciót mutatott ki a prosztatarákos betegek körében androgén-deprivációs terápia után (13). Nevezetesen a tesztoszteronhiány az éhomi glükóz és a glükóz intolerancia károsodásával is összefüggésbe hozható, függetlenül a férfiak elhízásától és metabolikus szindrómájától (14 Összességében ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy az alacsony tesztoszteron hajlamosít a cukorbetegségre férfiaknál.

Az androgének megakadályozzák a zsigeri zsír felhalmozódását és javítják az inzulinérzékenységet

A vázizomzat tesztoszteron hatása elősegíti a férfiak inzulinérzékenységét

A májban található androgén hatások elősegítik a lipid homeosztázist és az inzulinérzékenységet

A központi androgén hatások szabályozzák a férfiak energiaháztartását

Az AR bőségesebben expresszálódik a hím rágcsálók agyában, mint a nőké (41). A hím teljes test AR-hiányos egereknél az elhízás az energiafogyasztás növekedése nélkül, de csökkent mozgásszervi aktivitással jelentkezik. Ezek az egerek csökkent barna zsírszövet termogenezist mutatnak, ami csökkenti az energiafelhasználást (24). Az AR a hím hipotalamuszban is működik, hogy elősegítse a központi leptin hatást (1. ábra). AR-hiányos hím egereknél a leptin valóban nem segíti elő a STAT3 mag lokalizációját az íves mag (ARC) idegsejtjeiben, és még a nyilvánvaló elhízás megjelenése előtt sem elnyomja a táplálékfelvételt, sem pedig nem csökkenti a testsúlyt (41). Továbbá a neuronspecifikus ARKO (NARKO) egereknél elhízás, inzulinrezisztencia és glükóz intolerancia alakul ki. Ezek az egerek hipotalamusz inzulinrezisztenciát mutatnak a hipotalamusz NFΚB aktiválásával, amely fokozza a gyulladást (42). Ezek a megfigyelések együttesen azt mutatják, hogy hím rágcsálókban az AR központi és perifériás hatásokon keresztül részt vesz a zsírszövet tömegének szabályozásában.

Androgén hatás hím β-sejtekben

Korai tanulmányok arról számoltak be, hogy amikor a streptozotocin β-sejtek pusztulását indukálja inzulinhiányos cukorbetegség hím egérmodelljeiben (43, 44), a tesztoszteron AR-függő módon gyorsítja a hiperglikémiás dekompenzációt. Ugyanakkor arról is beszámoltak, hogy a tesztoszteron az AR révén megvédi a streptozotocin által a hím patkány hasnyálmirigyében kiváltott korai apoptotikus károsodást (45, 46). Egy korábbi jelentés azt is javasolta, hogy a tesztoszteron serkenti a szigetecske inzulin mRNS-ét és a kultúrában és in vivo (47) (1. ábra). Ezért az AR szerepe a hím β ‐ sejtekben nem világos. Hoztunk létre egy β-sejtspecifikus AR knockout egeret, hogy megvizsgáljuk az AR közvetlen szerepét a férfi β-sejt fiziológiában (βARKO -/y) (48). A hím βARKO -/y egerek csökkent glükózstimulált inzulinszekréciót (GSIS) mutatnak, ami glükóz intoleranciához vezet, és β-sejtek elégtelensége alakul ki az étrend okozta inzulinrezisztencia kompenzálására. A csökkent GSIS szaporodik tenyésztett hím βARKO -/y szigeteken, valamint tenyésztett humán szigeteken, amelyeket flutamiddal kezeltek, egy AR antagonistát. Ez arra utal, hogy az AR a férfi β-sejt funkció fiziológiás szabályozója, amely megállapítás fontos következményekkel jár a hipoandrogén férfiak T2D megelőzésében.

Az AR szerepe a nő glükóz homeosztázisában

A hiperandrogenizmus hajlamosítja a nők T2D-jét

Az AR-hiány szerepét a női anyagcserében nem vizsgálták jól, bár a jelentések szerint nincs hatása a nőstény egerek testsúlyára (49). Ezzel szemben a nők androgénfeleslege és a cukorbetegség közötti összefüggés Achard és Thiers 1921-es korai leírása óta ismert a „szakállas nők cukorbetegségéről” (4). .

A svéd nők prospektív, 12 éves tanulmányában Bjorntorp et al. eleinte arról számoltak be, hogy a nemi hormonokat megkötő globulin (SHBG) alacsony koncentrációja - amely növeli a szabad tesztoszteront - erős független kockázati tényező volt a T2D kialakulásában (50). Hasonlóképpen, Larsson és Ahren kimutatták, hogy a postmenopauzás nőknél, akiknek csökkent a glükóz toleranciája, az androgén aktivitásuk magasabb, mint a normál glükóz toleranciájú nőknél, és hogy az androgén aktivitás korrelál a glükóz intolerancia mértékével (51, 52). A szabad tesztoszteron magasabb szintjét és az SHBG alacsonyabb szintjét többször is összefüggésbe hozták a nők glükóz-intoleranciájával és inzulinrezisztenciájával (53-57). A tesztoszteron, az SHBG és az ösztradiol szintjét érintő, a T2D kockázatával kapcsolatos prospektív és keresztmetszeti vizsgálatok metaanalízisében Ding és mtsai. számoltak be arról, hogy a magas szabad tesztoszteronszint a nőknél a T2D magasabb kockázatával jár (8). Az ösztradiol szintje azonban emelkedett volt a cukorbetegségben szenvedő posztmenopauzás nőknél is, ami arra utal, hogy az ösztrogénfelesleg is szerepet játszhatott a T2D kockázatában. A posztmenopauzás nőknél az ösztradiol és a tesztoszteron magasabb plazmaszintje erősen és perspektíva összefüggésben állt a T2D kialakulásának fokozott kockázatával (58) .

A hiperandrogenizmus elősegíti a nők inzulinrezisztenciáját

Az androgénfelesleg inzulinérzékenységben betöltött szerepének megértése érdekében több csoport vizsgálta az androgénnel exponált nők metabolikus válaszát a hiperglikémiás és az euglikémiás-hiperinsulinémiás bilincsek során. Világszerte ezek a tanulmányok arról számoltak be, hogy a magas tesztoszteronszint inzulinrezisztenciát eredményez azáltal, hogy csökkenti az egész testben az inzulin által stimulált glükózfelvételt egészséges menopauza előtti és utáni nőknél (54,59-61). Továbbá a csökkent inzulin-stimulált, az egész test glükózfelvétele nem a máj inzulinrezisztenciájának tulajdonítható, amely változatlan maradt, támogatva a vázizmok inzulinrezisztenciában játszott szerepét (59) (2. ábra). A nőstény rágcsálókon végzett vizsgálatokban a tesztoszteron feleslegének szerepe a vázizom inzulinrezisztenciájának elősegítésében rost típusú kapcsolóval is megerősítést nyert (62, 63). Ennek ellenére az androgénfelesleg mechanizmusai, amelyek elősegítik az izom inzulinrezisztenciáját, továbbra sem ismertek.

Annak ellenére, hogy felhalmozott bizonyíték van arra, hogy a tesztoszteronfelesleg megváltoztatja a nők inzulinérzékenységét, nem világos, hogy a tesztoszteronfelesleg elindítja-e vagy fenntartja-e az inzulinrezisztenciát. Általában az inzulinérzékenység javul, ha a hiperandrogenizmus megfordul anti-androgén terápiával, súlycsökkenéssel együtt (40, 64, 65). Ez utóbbi vizsgálatok arra utalnak, hogy az androgénfelesleg önmagában meghatározó lehet az inzulinrezisztenciában. Az AR antagonistákkal végzett kezelés vagy a petefészek-androgéntermelés GnRH analógokkal történő elnyomása a hiperandrogén nőknél azonban nem mindig javítja az inzulinrezisztenciát (66), ami arra utal, hogy a nők felesleges androgénjei nem okozhatják ezeket az anyagcsere-rendellenességeket, hanem súlyosbító tényező.

A hiperandrogenizmus növeli a zsigeri zsírosságot a nőknél

A hiperandrogenizmus hajlamosít a β-sejtek diszfunkciójára a nőknél

Annak érdekében, hogy megvizsgáljuk a β-sejtes AR szerepét a β-sejtek diszfunkciójában androgénfelesleggel rendelkező nőknél, olyan egereket állítottunk elő, amelyek feltételes AR-kiütéssel jártak a β-sejtekben. Nőstény egerekben a krónikus androgénfelesleg β-sejtek hiperfunkcióját és a szigetek kudarcát képezi a magas zsírtartalmú táplálkozás által kiváltott inzulinrezisztencia kompenzálására, amely T2D-hez (80) vezet, hasonlóan a PCOS-ban szenvedő nőknél megfigyelthez. A nőstény βARKO -/- egerekben azonban nem figyeltek meg androgénfelesleggel indukált T2D-t. Így androgénfeleslegben szenvedő nőknél a T2D-re való hajlam legkevésbé közvetített a túlzott AR-aktiváció révén a β-sejtekben.

Következtetés

Nyilvánvaló, hogy hímeknél és nőknél kétirányú moduláció van a glükóz homeosztázis androgének általi módosítására. Az AR hiány drámai metabolikus diszfunkcióhoz vezet az idősödő férfiaknál, a nőknél azonban nem. Valószínűleg a tesztoszteron és a DHT alacsonyabb koncentrációját tükrözve a keringésben és a sejtekben, az AR-aktiváció gyengébb a nőknél, és ezért az AR kevésbé fontos a női emlősök energiaháztartásának fenntartásához. Mégis, amikor az androgénkoncentráció nőstényekben patológiás szintre emelkedik, az ebből eredő túlzott AR-aktiváció metabolikus diszfunkcióhoz vezet. Az ebben a felülvizsgálatban bemutatott bizonyítékok arra utalnak, hogy a hímek androgénhiánya, a nőknél pedig az androgénfelesleg hiányos vagy túlzott AR hatással járó anyagcsere-rendellenességet okoz több szövetben, beleértve a központi idegrendszert, a májat, a vázizomzatot, a zsírszövetet és a β-sejteket. Férfiaknál a kezelés szelektív androgén receptor modulátorokra (SARM) támaszkodhatott. Hiperandrogén nők esetében további vizsgálatokra van szükség az androgén hatásának pontos szerepének meghatározásához a központi idegrendszerben, a májban, a vázizomban, a zsírszövetben és a β-sejtekben a T2D kialakulásában.

Az androgén hatásának javasolt mechanizmusa AR-on keresztül férfiakban. A hímeknél az androgének elősegítik a glükóz és az energia homeosztázisát a vázizomzatban, a májban, a hasnyálmirigy β-sejtjeiben és a hipotalamuszban található anyagcsere központokban kifejtett AR-hatás révén. A zsírszöveten található androgén hatások közvetett módon közvetíthetők az izmokban fellépő AR-akciók révén. [A színes ábra megtekinthető az online számban, amely elérhető a wileyonlinelibrary.com címen.]

A nők túlzott AR-aktivációjának javasolt mechanizmusa. A hiperandrogenémiában szenvedő nőstényeknél a vázizomzatban, a makrofágokban, a hasnyálmirigy β-sejtjeiben és a hipotalamuszban található anyagcsere-központokban fellépő túlzott AR-aktiváció szinergizálja az anyagcsere-diszfunkciót, a gyulladást, a zsigeri adipozitást és a T2D-t. [A színes ábra megtekinthető az online számban, amely elérhető a wileyonlinelibrary.com címen.]

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Loula Burtonnak a Tulane Egyetemen a szerkesztőségi segítségért.