Az elhízás növekvő problémája

A New York-i Egyetem Orvostudományi Karának Orvostudományi Tanszékéről, NY.

Az elmúlt 2 évben több jelentés is megjelent Arteriosclerosis, trombózis és érbiológia (ATVB) az organizmusok, például egerek, majmok és emberi alanyok elhízásának problémájával foglalkozott. A betegség alapvető mechanizmusaitól kezdve a transzlációs vizsgálatokon és a terápiás megközelítésekig a folyóiratban megjelent beszámolók újszerű betekintést nyújtottak az elhízás okaira és következményeire. A következő szakaszokban kiemeljük ezeket a jelentéseket, és a terápiás stratégiák új meglátásaival zárulunk.

Az elhízás és következményeinek nyomon követése a születéstől a felnőttkorig: A kockázat az anyaméhben kezdődik?

Ageno és mtsai 11 meta-analízist hajtottak végre mind az eset-kontroll, mind a kohorsz vizsgálatokban, hogy értékeljék a metabolikus szindróma és a vénás tromboembólia kockázatát. A szerzők azt találták, hogy az eset-kontroll vizsgálatokban mind a metabolikus szindróma, mind az elhízás jobban megjósolta a nem provokált vénás tromboembóliát, szemben az elhízással. Amikor azonban két prospektív kohorszvizsgálat eredményét belefoglalták (26 531 alany és 289 nem provokált vénás tromboembólia esete volt), a társuló tényezők az életkor, az elhízás és a hasi elhízás voltak, de nem a metabolikus szindróma. 11 További elemzések szerint a hasi elhízás erős kockázati tényező ennek a szövődménynek.

A zsírszövet egészségi állapotát az anyagcsere-kockázati tényezők tekintetében is megvizsgálták. 1985-ben Goodpaster és munkatársai 12 beszámoltak a vázizomcsillapítási együtthatóról, amelyet a számítógépes tomográfia határoz meg, amely az izmok sűrűségének nem invazív mértéke, amelyben az alacsonyabb értékek az izom lipidtartalmának növekedését tükrözik. Goodpaster ezt az intézkedést használta az izomtartalom és az erő viszonyának tesztelésére idősebb személyeknél. Therkelsen és munkatársai nemrégiben közölt tanulmányai, 13 ATVB, Az izomcsillapítási együttható és az anyagcsere-kockázati tényezők közötti, valamint a BMI és a zsigeri zsírszövethez igazított kapcsolatot az Framingham Heart Study alanyai vizsgálták. A szerzők kimutatták, hogy férfiaknál és nőknél egyaránt az izomcsillapítás dysglykaemiával, dyslipidaemiaval és magas vérnyomással társult. A BMI és a zsigeri zsírszövet korrekciója után azonban egyik asszociáció sem maradt fenn. A férfiaknál összefüggés maradt az izomcsillapítás és a lipidszint között, nőknél pedig az izomcsillapítás és a metabolikus szindróma között. 13.

Külön tanulmányban kerestük a keringő C-reaktív fehérje és az interleukin (IL) -6 szintek kapcsolatát a trombocita eredetű gyulladásos gén mRNS-ek expressziójával a Framingham utódok tanulmányának 1625 alanyánál (46% férfi). A szerzők arról számoltak be, hogy a C-reaktív fehérje és az IL-6 szintje 15 vizsgált vérlemezke-gyulladásos faktorral 10-hez kapcsolódott, igazodva a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőihez. Fontos, hogy az adatok további elemzése azt sugallta, hogy a testtömeg közvetlenül befolyásolhatja ezeket az összefüggéseket. 14

Kulcsfontosságú kérdés tehát, melyek azok az alapvető mechanizmusok, amelyek összekapcsolják az elhízást a kardiometabolikus kockázattal? Az elmúlt 2 évben több tanulmány jelent meg ATVB foglalkoztak ezekkel a kérdésekkel - ideértve az immunsejtekkel, a gyulladással, az oxidatív stresszel és a lipid anyagcserével kapcsolatos vizsgálatokat. A következő szakaszokban áttekintjük a közelmúltban közzétett bizonyítékokat ATVB amelyek együttesen hozzájárulnak az elhízás és a kardiovaszkuláris szövődmények mechanizmusainak egyre növekvő megértéséhez.

Gyulladás és oxidatív stressz: Az elhízás és az anyagcsere-szervek szerepe

A metabolikus szervekben, különösen a zsírszövetben, az immunsejt-tartalom a metabolikus diszfunkcióhoz kapcsolódik. Az elmúlt 2 évben számos jelentés jelent meg ATVB a metabolikus szervek T-sejt tartalmának és aktivitásának címzett mechanizmusai. McLaughlin és mtsai 15 egészséges túlsúlyos vagy elhízott humán alanyokról készített jelentése kimutatta, hogy a CD4 és CD8 T-sejtek népesítik be az emberi zsírszövetet, és hogy a Th1 és Th2 relatív gyakorisága magas összefüggéseket mutat szisztémás gyulladással és inzulinrezisztenciával. A szerzők azt is kimutatták, hogy az IL-10, egy gyulladáscsökkentő citokin zsírszöveti expressziója fordítottan összefügg az inzulinrezisztenciával humán személyekben. 15 Egereken és embereken végzett különálló vizsgálatok során a jelentések ATVB az elhízás T-sejt tartalmát és aktivitását vezérlő mechanizmusokkal foglalkozott.

A T-sejtek elhízásban és metabolikus diszfunkcióban betöltött szerepein kívül más tanulmányok megjelentek ATVB címzett szerepek különböző cellatípusokhoz. Beaulieu és mtsai 19 a Framingham Heart Study alanyainak tanulmányairól számoltak be, akiknél kimutatták, hogy a vérlemezkék IL-1β-vel kapcsolatos génjei megnövekedett BMI-vel társultak, egereknél pedig hasonló megfigyeléseket végeztek. A szerzők kimutatták, hogy az elhízásban fokozott IL-1 receptor 1 és IL-1β mRNS transzkriptumok mind a mekakaryocyta, mind a thrombocyta funkciót fokozták, különösen a parodontális kórokozóval kezelt egereknél, Porphyromonas gingivalis, ezzel arra utalva, hogy ezek a gyulladásos tényezők elősegítik a protrombotikus környezet kialakulását a fertőzésben és az elhízásban. 19.

Liu és mtsai 20 az endotoxémián átesett egészséges emberek monocitáiban és adipocitáiban található hosszú intergenikus nem kódoló RNS-ekről (lincRNS-ek) szóló új ismeretekről számoltak be. Kimutatták, hogy az adipociták és a monociták 2 lipopoliszacharid által szabályozott lincRNS forrásai voltak, és érdekes módon 2 ilyen lincRNS (linc-DMRT2 és inc-TP53I13) elnyomódott elhízott emberek zsírjában. 20 Bár a mechanisztikus és patobiológiai következményeket még nem sikerült teljesen tisztázni, a tanulmányok mégis arra utalnak, hogy az elhízás módosíthatja a lincRNS-eket az anyagcsere szövetekben. Nagy érdeklődés lesz megtudni, hogy ezeknek a lincRNS-eknek a modulációja hogyan járulhat hozzá az elhízás metabolikus fenotípusához, illetve hogyan védheti meg az elhízástól.

Érdekes módon Gaens és mtsai 28 kimutatták, hogy a fejlett glikációs végtermék, a karboxi-metil-lizin AGE és annak fő sejtfelszíni receptora, az AGE-receptor (RAGE) expressziója erősen expresszálódott az emberi elhízott zsírszövetben a sovány alany zsírszövetében. Megjegyzendő, hogy a karboxi-metil-lizin (CML) oxidatív stressz útján is kialakulhat a myeloperoxidáz útvonal aktiválásával. Így ezek a vizsgálatok összekapcsolják a RAGE-t az adipocita szövetek expressziójában mind a gyulladásos, mind az oxidatív stressz mechanizmusaival. További munkára van szükség a CML-AGE/RAGE, az oxidatív stressz és az elhízás közötti végleges mechanisztikus kapcsolatok kialakításához.

Végül az elhízás során a perivaszkuláris zsírszövet kiterjedése megnövekedett gyulladásos potenciált és korrelációt eredményez a megnövekedett kardiovaszkuláris rizikóval. 30 Manka és mtsai tanulmányai szerint a magas zsírtartalmú, elhízott egerek 30 aorta perivascularis zsírszövete a magas zsírtartalmú vagy alacsony zsírtartalmú táplált egerek carotis artériájába, ahol nincsenek alacsony sűrűségű lipoprotein receptorok, fokozott neointimális expanziót eredményezett. vezetővezeték sérülés, legalábbis részben a monocita kemoattraktáns fehérje 1-függő mechanizmusok révén. Ob/ob elhízott egereken végzett különálló vizsgálatokban a leptin szerepét figyelték meg a túlzott neointimális expanzióban, 31 ami arra utal, hogy a leptin biológia hozzájárulhat az érfenotípusokhoz artériás sérülés esetén.

Összességében a fenti vizsgálatok egerektől emberig erősen bevonják a gyulladásos és oxidatív stressz mechanizmusait az elhízás, az anyagcsere-diszfunkció és a kardiovaszkuláris kockázat közötti összefüggésekbe. A következő részben összefoglaljuk az elhízást és a lipid-anyagcserét vizsgáló legújabb tanulmányokat.

Elhízás és lipidcsere

Az elhízott db/db egerekben meghatározták az ABCG5 és az ABCG8, az epe-koleszterin szekréció mediátorainak meghatározó szerepét. Egerekben az ezeket a molekulákat kódoló adenovirális vektorok javították a glikémiás kontrollt és csökkentették a plazma triglicerid szintjét. 32 Ezek az adatok felfedték az elhízott egerekben az epe-koleszterin szekréció felgyorsításának előnyeit. Embereken végzett vizsgálatok azt vizsgálták, hogy a bél inzulinrezisztenciája módosította-e az elhízott személyek belében a lipid és lipoprotein homeosztázist. A szerzők 20 elhízott, bariatrikus műtéten átesett nyombélmintát nyertek. Ezekben a szövetekben és az alanyokban a szabályozatlan bélinzulin szignalizáció fokozott lipogenezissel és lipoprotein szintézissel járt. A szerzők azt is megállapították, hogy a kóros koleszterin transzport és anyagcsere bizonyítékai, amint azt az ATP-kötő A1 kazettás transzporter és a 9-es típusú proprotein konvertáz subtilis/kexin csökkent expressziója sugallja. Összességében ezek az elhízott humán duodenum eredményei mechanisztikus kapcsolatot javasolnak rendellenes bélinzulin jelátvitel és aterogén diszlipidémia. 33

Az étrendi koleszterin adipocita tulajdonságokra gyakorolt hatásának közvetlen kezelése érdekében Chung és mtsai 34 alacsony, közepes vagy magas koleszterinszintű étrendet tápláltak afrikai zöld majmokból. A szerzők azt találták, hogy az étrendi koleszterintartalom növekedésével a szabad koleszterin és az adipocita mérete párhuzamosan nőtt a zsigeri, de nem a bőr alatti zsírban. A zsigeri zsírban az étrendi koleszterinbevitel szintén fokozta a gyulladásos gének expresszióját és a makrofágok toborzását, csökkentette a koleszterin bioszintézisét és a lipoprotein felvételt közvetítő gének expresszióját, és fokozta a szabad koleszterin kiáramlásában szerepet játszó fehérjék expresszióját. 34 tehát a szabad koleszterinszint és a gyulladásos jelek növekedése ellenére a zsigeri zsírban kiegyenlítő mechanizmusok is elindulnak, nyilvánvalóan e következmények ellensúlyozására.

Ezek a közelmúltban publikált cikkek együttesen ATVB fontos betekintést nyújtott a lipid anyagcserébe és az étrendi koleszterin bevitelébe az inzulin jelátviteli és az adipocita tulajdonságokról. Nyilvánvaló, hogy a lipoprotein anyagcsere és a gyulladásos mechanizmusok közötti áthallás legalább részben hozzájárul az elhízásban megfigyelt rendellenes metabolikus fenotípusokhoz.

Végül a követendő részben az elhízás problémájának lehetséges megoldásaival foglalkozunk. Valójában 4 cikk jelent meg nemrégiben ATVB beszámol az elhízás terápiás stratégiáiról, és megalapozhatja a további tanulmányokat emberen.

Az elhízás problémájának és következményeinek megoldása

Két cikk jelent meg ATVB rávilágított az elhízás kardiometabolikus tényezőinek súlycsökkenésének következményeire. Az elsőben Petersen és munkatársai szisztematikus keresést végeztek több irodalmi adatbázisban, hogy beavatkozási kísérleteket találjanak a testsúlycsökkenés (különféle eszközökkel, például energiakorlátozással, elhízás elleni gyógyszerekkel és bariatrikus műtétekkel kiváltott) pulzushullám-sebességre gyakorolt hatásának vizsgálatára. Az összes artériás szegmens tekintetében a szerzők azt tapasztalták, hogy a diéta és az életmód révén a szerény testsúlycsökkenés is (az alap testtömeg 8% -ának átlaga) javította a pulzus hullám sebességét. 35 Más vizsgálatokban 22 elhízott, cukorbetegség nélküli diabétesz mellitusban szenvedő, a beavatkozáson átesett beteg műtét előnyeit trigliceridekben gazdag lipoprotein metabolizmuson tesztelték. 36 Előnyöket figyeltek meg a trigliceridekben gazdag lipoprotein-apoB 100 koncentrációk csökkentésében, amelyek jelentősen társultak a plazma apoC-III csökkenésével. Az eredmények együttesen vezették be ezeket a mechanizmusokat a kardiovaszkuláris mortalitás csökkenésének lehetőségébe. Mi a helyzet a farmakológiai megközelítésekkel?

Két tanulmány számolt be az ilyen beavatkozásokról. Az első, nagy dózisú resveratrol kezelés 2 hétig csökkentette a bél és a máj lipoprotein részecskéinek termelését túlsúlyos vagy elhízott embereknél. 37 A második vizsgálatban a magas zsírtartalmú étrendet tápláló egerek metforminnal történő kezelése gátolta az endoplazmatikus retikulum stresszt és az oxidatív stresszt, valamint javította a nitrogén-oxid biohasznosulását és ezáltal javította az endotheliális funkciókat. Ezekről az előnyökről kiderült, hogy a metformin az 5′-adenozin-monofoszfát-aktivált protein-kináz/peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor σ útvonal aktiválódására gyakorolt hatása miatt van. 38

Záró megjegyzések

Összefoglalva, a közelmúltban megjelent cikkek ATVB kiemelték az elhízás és annak szövődményei mögött álló alapvető mechanizmusokat. Sok ilyen publikációban az emberen végzett vizsgálatok megerősítik a kulcsfontosságú hipotéziseket és a rágcsálók által végzett vizsgálatok transzlációs relevanciáját, például az epigenetika, az intrauterin és a születési súly szerepét, a T-sejtek részhalmazait, a lipid-anyagcserét, valamint a RAGE és az IL- 10 az emberi elhízásban. 39–42

Ezek a megállapítások a jövőbeni kutatási irányokat lendítik fel, és megalapozzák az új mechanizmusok feltárását és az új terápiás stratégiák tesztelését, különösen azokat, amelyek ötvözik a gyulladás és az elhízás rendellenes kezelésének leküzdésére irányuló erőfeszítéseket.

Köszönetnyilvánítás

Hálás vagyok Latoya Woods-nak a cikk elkészítésében nyújtott segítségéért.

A finanszírozás forrásai

A Schmidt laboratóriumi kutatást az Egyesült Államok Közegészségügyi Szolgálatának (HL60901, HL118565, AG026467, R24DK103032), a JDRF és az American Diabetes Association támogatásával finanszírozzák. .