Elhízás és férfi mellrák: provokatív párhuzamok?

Matthew P. Humphries

1 rács.9909.90000000419368403Leeds Cancer Institute of Cancer and Pathology, Leeds University, St James’s University Hospital, Leeds, LS9 7TF UK

V. Craig Jordan

2 rács. 240145.60000000122914776 Mell-orvosi onkológia, molekuláris és sejtes onkológia osztály, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA

Valerie Speirs

1 rács.9909.90000000419368403Leeds Cancer Institute of Cancer and Pathology, Leeds University, St James’s University Hospital, Leeds, LS9 7TF UK

Absztrakt

Míg a női emlőrákhoz képest ritka, a férfi mellrák (MBC) előfordulása az elmúlt évtizedekben nőtt. Átfogó epidemiológiai vizsgálatok nélkül az MBC megnövekedett előfordulásának magyarázata csak feltételezhető. Ennek ellenére az egyik legaggasztóbb globális közegészségügyi kérdés a túlsúlyos és elhízott emberek számának exponenciális növekedése, különösen a fejlett világban. Bár az elhízást nem tekintik az MBC megalapozott rizikófaktorának, a tanulmányok kimutatták, hogy az elhízott egyének körében fokozott az incidencia. Ezt a megfigyelést szem előtt tartva ez a cikk a 21. században növekvő problémaként emeli ki az összefüggést az MBC megnövekedett előfordulása és az elhízás jelenlegi tendenciái között, beleértve azt is, hogy ez milyen hatással lehet a kezelésre. Az MBC előtérbe kerülésével felvetettük azt a gondolatot, hogy az elhízás nemcsak az MBC kockázati tényezője, hanem az, hogy a növekvő elhízási trendek hozzájárulnak a megnövekedett előfordulásához.

Háttér

Tudomásunk szerint a férfi emlőrákról (MBC) először 1843-ban számoltak be az orvosi szakirodalomban, és öt férfi halálának okaként írták le Párizsban 1830 és 1840 között [1]. Az 1800-as évek elejétől az MBC-vel kapcsolatos kiadványok folyamatosan növekedtek minden évben egy-kettőről a 68 publikáció csúcsára 2014-ben. Az adatokat a PubMed-től szereztük be január 1-jétől címekben és kivonatokban a „férfi mellrák” keresési kifejezéssel. 2014. december 31-ig (2014. december 22-én végrehajtott keresés).

Az Egészségügyi Világszervezet részlegének, a Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség legfrissebb becslései szerint az MBC globális előfordulása közel 8000 eset. Európa esetében ez 3750 MBC-es esetnek felel meg [2]. Az Egyesült Államokban 2014-ben az esetek becsült száma várhatóan 2360 volt, míg a férfiak mellrákos megbetegedéseinek életében fennálló kockázata 1000-ből 1-nek felel meg [3]. Ezek az adatok lényegesen alacsonyabbak (1) [17]. A faj tekintetében az emlőrák aránya magasabb a fekete, mint a fehér férfiaknál, míg ez fordítva igaz a női emlőrákos (FBC) betegeknél (2. ábra). A 2. ábráról meg kell jegyezni, hogy az FBC előfordulási aránya fennsíknak tűnik, ami annak köszönhető, hogy mellszűrő programokat vezetnek be a női populációban [18]. A fekete férfiaknál megfigyelt magasabb MBC arány legalább részben a betegség fejlettebb megjelenésének köszönhető; tanulmányok arról számoltak be, hogy a fehér férfiakhoz képest nagyobb számú fekete MBC-s páciens nagyobb, magasabb fokú daganatokkal, nyirokcsomó-áttétekkel és a hormonreceptor-expresszió hiányával jár [19]. Az ilyen faji különbségek társulhatnak biológiai/genetikai hajlamokkal vagy társadalmi-gazdasági tényezőkkel, például az egészségügyi ellátáshoz való hozzáféréssel [16, 20, 21], amelyet a közelmúltban kiemeltek az MBC korai stádiumú fekete és fehér férfiak közötti különbségek kezelésével [22].

Az életkorral korrigált növekvő előfordulási arány a fehér férfiaknál egy 36 éves periódus alatt (gyémántok), a fekete férfiak előfordulási aránya ugyanebben az időszakban átfedésben van (négyzetek). A SEER-től kapott adatok és grafikonok az Országos Rákkutató Intézet Fast Stats Registry segítségével készültek

Az életkorral korrigált növekvő incidencia arány a fehér nőknél egy 36 éves periódus alatt (gyémántok), a fekete nők előfordulási aránya ugyanebben az időszakban átfedésben van (négyzetek). A SEER-től kapott adatok és grafikonok az Országos Rákkutató Intézet Fast Stats Registry segítségével készültek

Míg első pillantásra az Egyesült Királyság (Cancer Research UK) adatai azt sugallják, hogy az életkor szerint standardizált incidencia nem változott 1975–2011-hez képest [23], évtizedekre csoportosítva az átlagosan életkor szerinti standardizált incidencia 0,79/100 000 népességnél nő. az 1975–1980 között 0,85/100 000-re 1990–2011 között (3. ábra).

Az Egyesült Királyságban a férfi emlődaganatok átlagos életkor-standardizációs előfordulási aránya (ASR)/100 000 az 1970-es és 80-as években, szemben az 1990–2011. Az 1970-es és 1980-as évek átlagos mutatója 0,79/100 000, míg az 1990 és 2011 közötti átlag 0,85/100 000 volt. Az ábra a Cancer Research UK nyers adataiból származik [21]

Lehetséges, hogy az MBC előfordulásának észlelt növekedése egyszerűen tükrözi a betegség fokozott kimutatását. A férfiak általában egészségtudatosabbak, mint az előző generációkban, amit talán az emlőrák iránti fokozott tudatosság és az MBC-n belüli közoktatás segít, például a John W Nick Alapítvány révén [24]; Küldetésük része „a világ megismertetése a férfiak mellrák kockázatával”. Az ilyen kampányok arra ösztönözhetik a férfiakat, hogy emlővel kapcsolatos tünetekkel forduljanak orvoshoz, ami növelheti a kimutatási arányt. Az életkort, az emlőrák egyetlen legnagyobb kockázati tényezőjét is figyelembe kell venni; a népesség elöregedésével a megnövekedett MBC párhuzamosan megnövelheti a hosszú élettartamot. Az MBC növekedése azonban tükröződik az életkorra szabott arányokban is [15], ami valószínűleg tagadja ezt az érvet.

Elhízottság

Az egyik legaggasztóbb globális közegészségügyi kérdés a túlsúlyos és elhízott emberek számának exponenciális növekedése, amely egy 188 ország 1769 jelentését átfogó tanulmányban az 1980-as 857 millióról 2013-ban 2,1 milliárdra emelkedett [25] ( 4. ábra); ezt „globális járványként” írták le [26, 27]. Kulcsfontosságú tény ezekből az adatokból az, hogy ebben az időszakban a fejlett országokban több férfit, mint nőt soroltak túlsúlyosnak vagy elhízottnak, míg a fejlődő országokban ennek az ellenkezője volt [25]. A túlsúly és az elhízás prevalenciája (túlsúly = testtömeg-index (BMI, kilogrammban kifejezett tömeg és a magasság négyzetének négyzetmétere osztva) ≥25; elhízott = BMI ≥30) az Egészségügyi Világszervezet (Amerika) régióiban volt a legmagasabb ( 62% a túlsúly esetén mindkét nemnél és 26% az elhízásnál); A világ népességének 65% -a olyan országokban él, ahol a túlsúly és az elhízás több embert öl meg, mint alulsúlyos [28]. Ez a tendencia nem mutatja a megfordulás vagy akár a lassulás jeleit, mivel a gyermekkori elhízás prevalenciája 2010-ben világszerte 6,7% volt. Aggasztó, hogy az Egyesült Államokban a gyermekek 20% -a elhízott kategóriába tartozik [29].

Az elhízás globális prevalenciájának növekedése a ≥20 éves férfiaknál és nőknél 1980 és 2013 között. Kép adaptálása a [25] adatok felhasználásával

Elhízás és rák

A hím emlőrák (MBC) ismert kockázati tényezői

A szteroid hormon anyagcseréje a zsírszövetben. A félkövér dobozok kiemelik a szteroid hormonokat. A dőlt betű az enzimeket nyilakkal jelöli az anyagcsere irányát. Aromatáz enzim félkövér dőlt betűvel kiemelve. 1-es típusú 3β-HSD1, 3β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz; 2-es típusú 17β-HSD2, 17β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz; 17β-HSD3, 17β-hidroxi-szteroid dehidrogenáz, 3. típus; 17β-HSD5, 17β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz, 5. típus; 17β-HSD12, 17β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz 12. típus. A képet a szerző állította össze [56, 116, 117] információk alapján.

Az elhízott hímnemben a felesleges zsírszövet olyan környezetet biztosít, amely elősegíti az ösztrogén termelésének növekedését. Az elhízott férfiak valóban kétszer több ösztrogént termelnek, mint az átlagos BMI-vel rendelkező férfiak [66], és a nagyon magas BMI-vel (≥35) rendelkező férfiaknál a tesztoszteron szintje jelentősen csökkent és az ösztradiol koncentrációja a vérplazmában megnövekedett [15, 67–71 ]. Így a testsúlynövekedés és a csökkenő hormonszintek az öregedő férfiakban olyan hormonkörnyezetet teremthetnek, amely elősegíti az MBC keletkezését elhízott férfiaknál. Ezenkívül egy Brinton et al. [14], amely a Férfi Mellrák Pooling Projekt eredményeit tartalmazta, több mint 2400 beteg bizonyítékát szolgáltatta 10 kohorszos vizsgálatból, jelezve, hogy az elhízás pozitív kockázati tényező az MBC számára; a szerzők 30% -kal növelték az elhízás MBC kockázatát. Ez a megnövekedett kockázat összhangban volt a posztmenopauzális FBC-vel végzett vizsgálatokkal, amelyek hasonló megnövekedett rizikót mutattak a rákban [72–74].

A férfi emlőrák (MBC) túlélési aránya és kezelése

Az MBC-s betegek jelenlegi ellátási színvonala a tamoxifen [83–87]. Felmerülhet az az eset, hogy amikor az elhízott férfiak MBC-vel vannak jelen, az aromatáz inhibitorokat (AI) támogatni kell. Bizonyos tanulmányok ezt biztatták az ER + MBC betegeknél tamoxifennel kombinálva [88]. Ez azonban ellentmond az ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) vizsgálat adatainak, amely összehasonlította az AI hatékonyságát a tamoxifennel önmagában vagy kombinációban [89], ahol a kombinált kezelési kar bezárult egy kezdeti elemzés után 33 ° C-on. és 47 hónapos követés az alacsony hatékonyság miatt [89, 90]. Igaz, hogy az ATAC-vizsgálat csak nőstény volt, de az MBC és az FBC közötti biológiai különbségek növekvő bizonyítékaival [57, 91–95] a kimenetel férfiaknál eltérő lehet. Ugyanakkor nehézségek merülnek fel a nemi specifikus vizsgálatra való felvétel során, amire fényt derít a II. Fázisú vizsgálat (SWOG-S0511) visszavonása az MBC-betegek gyenge felhalmozódása miatt (ClinicalTrials.gov. Trial record:> NCT00217659). Ennek ellenére a tamoxifennel (n = 207) vagy az AI-val (n = 50) kezelt 257 hormon-receptor-pozitív német MBC-s beteg elemzése azt mutatta, hogy a teljes túlélés szignifikánsan jobb volt a tamoxifennel végzett adjuváns kezelés után, mint az AI [96].

Nincsenek olyan klinikai vizsgálatok, amelyekről tudjuk, hogy elhízott MBC-betegek tamoxifennel és AI-kkal történő kezeléséről számoltak be. Az MBC-s betegek elhízását a kezelés összefüggésében kell figyelembe venni. Kizárólag AI-kkal végzett kezelés növeli az LH és az FSH szintjét, ami káros lehet az MBC-ben szenvedő betegeknél az aromatizáció megnövekedett szubsztrátja miatt, és tovább súlyosbíthatja a helyzetet [97–100]. Feltételezik, hogy egy gonadotropint felszabadító hormon analóg bevitele AI-kbe, ha a tumor progressziója észlelhető, ellensúlyozhatja a hormonális visszacsatolási hurok aktivitását [88].

Ezenkívül funkcionális egy nukleotid polimorfizmusok (SNP-k) léteznek az aromatáz génben, amelyek javíthatják az emlőrákos betegek reagálását az AI-kre. Ezek a változások a vad típusú és variáns szekvenciákban eltérő DNS-fehérje kötődési képességeket eredményeznek, és eltérő transzkripciós aktivitást mutatnak, ami atipikus ösztrogéntermelést eredményez [101]. Továbbá, korai bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a megváltozott ösztrogénszint módosítható a BMI változásával az aromatázban ilyen SNP-kkel rendelkező betegeknél [102]. Ezek az adatok rávilágítanak az elhízás biológiai következményeire összpontosító további kísérleti vizsgálatok szükségességére és arra, hogy ez milyen hatással lehet az MBC kezelésére.

Ebben a szakaszban fontos felhívni a figyelmet a koleszterin és az oxiszterol 27-hidroxi-koleszterin (27HC) metabolitja közötti összefüggésre az elhízás összefüggésében. A 27HC egy elismert szelektív ER modulátor (SERM), és ez volt az első endogén ligandum, amely SERM aktivitással rendelkezik [103]. A koleszterin hidroxilezéséből származó 27HC átalakulását a citokróm p450 enzim, a CYP27A1 végzi [104]. Kimutatták, hogy a 27HC ligandumhoz való kötődése az ER-hez ER + emlőrákban sejtproliferációt indukál [105, 106]. Mivel az MBC túlnyomórészt ER +, logikusan következik, hogy a magasabb 27HC-értékű betegek kedvező növekedési környezetet biztosítanak a tumor kialakulásához. A keringő 27HC szint korrelál a koleszterinszinttel; elhízott betegekben azonban a koleszterin gyakran sokkal magasabb, és ennek következtében a 27HC növekedéséről számolnak be [107]. Az elhízott hímnek az a következménye, hogy a megnövekedett 27HC-szint, a magasabb koleszterinszint közvetlen következményeként, hozzájárulhat az MBC kialakulásához a 27HC mitogén szignálozásával a férfi emlőben.

Következtetések

Míg az elhízás és az MBC összekapcsolásának esete erős, számos más járulékos tényezőt kell megvitatni. Az elmúlt évtizedekben a nyugati étrendben bekövetkezett változások nemcsak az átlagos testösszetételt tudták elmozdítani egy elhízottabb/túlsúlyos állapot felé [108], hanem az étrendi összetételt is a finomított szénhidrátok, hozzáadott cukrok, zsírok és állati eredetű élelmiszerek. A megnövekedett testtudat azt eredményezheti, hogy a probléma kivizsgálása érdekében a korábbi generációknál korábbi látogatások fordulnak a háziorvosokhoz, ami hozzájárul a kimutatási arány növekedéséhez. Az úgynevezett környezeti ösztrogének étrenden, háztartási termékeken, parfümökön és dezodorokon keresztüli expozíciója egyesek az emlőrák kialakulásának kockázati tényezőinek tekinthetők, mivel együttesen, ezeknek a vegyületeknek az alacsony dózisú tartós kitettsége jelentős ösztrogén ösztönzést jelenthet a célszövetekben [109 112]. Ennek alátámasztására azonban nincs érdemi adat, és ez nem lenne nem-specifikus.

A jelenlegi bizonyítékok alapján azt javasoljuk, hogy mind az MBC, mind az elhízás előfordulási trendjei elválaszthatatlanul kapcsolódjanak egymáshoz, és ahogy mások posztulálták [14, 47, 52], az elhízást az MBC kockázati tényezőjeként kell tekinteni, ugyanúgy, mint a közelmúltban prosztatarákra javasoltak [113]. A kezelés mérlegelésekor kontextusbeli perspektívát kell elfogadni, figyelembe véve az elhízás által létrehozott és súlyosbított atipikus mikrokörnyezetet. Az elhízást megelőzhető állapotnak ismerik el, és az elegendő fogyás kimutatta, hogy az elhízott férfiaknál a hormonok és a normális fiziológiai szint aránya megfordul (BMI ≥30) [114, 115]. Az androgének perifériás aromatizálása elhízott férfiak zsírszövetében olyan hormonális közeget biztosíthat, amely ösztönzi a daganat fejlődését. Noha az MBC elhízásból eredő kockázatait még nem számszerűsítették, azt javasoljuk, hogy az MBC által veszélyeztetett férfiaknak, például a BRCA2 mutációban szenvedőknek vagy a Klinefelter-szindrómában szenvedőknek tájékoztassák az MBC és az elhízás közötti relatív kockázatot, hogy megelőzzék magukat. intézkedéseket e kockázat csökkentésére.

Köszönetnyilvánítás

Férfi mellrák programunkat a Yorkshire Cancer Research, a mellrák kampány és a The Breast Cancer Research Trust támogatja.