Az elhízás hatása a csontanyagcserére

Jay J Cao

1 USDA ARS Grand Forks humán táplálkozási kutatóközpont 2420 2nd Ave N Grand Forks, ND 58202-9034, USA

Absztrakt

Az elhízás, amelynek testtömeg-indexe ≥ 30 kg/m 2, olyan állapot, amelyben a testfelesleg olyan mértékben halmozódik fel, amely hátrányosan befolyásolja az egészséget [1]. Az elhízás aránya 1980 óta megduplázódott [2], és 2007-től az Egyesült Államokban a férfiak 33% -a és a nők 35% -a elhízott [3]. Az elhízás számos krónikus rendellenességhez pozitívan társul, például magas vérnyomáshoz, diszlipidémiához, 2-es típusú diabetes mellitushoz, szívkoszorúér betegséghez és bizonyos rákos megbetegedésekhez [4-6]. Becslések szerint az elhízáshoz kapcsolódó közvetlen orvosi költségek az Egyesült Államokban

Évi 100 milliárd dollár [7].

A csonttömeg és az erő felnőttkorban csökken, különösen a menopauza utáni nőknél [8]. Ezek a változások csontritkuláshoz vezethetnek, amely betegség alacsony csonttömeggel és mikroarchitekturális romlással jellemezhető, ami fokozott csonttörési kockázatot eredményez. Becslések szerint körülbelül 10 millió 50 évnél idősebb amerikainak van csontritkulása, míg további 34 millió embert fenyeget a betegség kialakulása [9]. Csak 2001-ben az oszteoporózis mintegy 17 milliárd dollár közvetlen éves egészségügyi kiadást jelentett.

Több bizonyíték arra utal, hogy az elhízás és a csontanyagcsere összefügg egymással. Először is, mind az oszteoblasztok (csontképző sejtek), mind az adipociták (energiatároló sejtek) egy közös mezenhimális őssejtből származnak [10], és az adipogenezist gátló szerek stimulálták az osteoblast differenciálódást [11-13], és fordítva, azok, amelyek gátolják az oszteoblastogenezist, fokozzák az adipogenezist [14]. ]. Másodszor, az öregedéssel járó csontvelő osteoblastogenezis csökkenése általában fokozott velő adipogenezissel jár [15,16]. Harmadszor, a szteroid hormon, például glükokortikoid krónikus alkalmazása elhízást eredményez, amely gyors csontvesztéssel jár [17,18]. Negyedszer, mind az elhízás, mind az oszteoporózis az emelkedett oxidatív stresszel és a proinflammatorikus citokinek fokozott termelésével jár [19,20]. Jelenleg az elhízás csontanyagcserére gyakorolt hatásainak mechanizmusai nincsenek pontosan meghatározva, és ez lesz a felülvizsgálat középpontjában.

A gyulladásos citokinek elhízása fokozott

Az elhízott egyének kóros keringési szintje a TNF-α, IL-6, CRP, adiponektin és leptin szintjét mutatja. Az adiponektin és a leptin, amelyek szintén krónikus gyulladást közvetítenek, a zsírszövet által termelt adipokinek. A leptinnek pleiotrop hatásai vannak, amelyek modulálják az energiafelhasználást, az étvágyat és a neuroendokrin funkciókat. Megállapították, hogy az elhízásban fokozott leptin stimulálja a gyulladásos reakciókat emberben [32,33]. Ezzel szemben az adiponektin gyulladáscsökkentő citokinként működik, amely elnyomja a TNF-a által indukált NF-KB aktivációt [34]. Megállapították, hogy az elhízott egyéneknél alacsonyabb a plazma adiponektin-koncentráció, mint a nem elhízott egyéneknél [35].

A harmadik Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat (NHANES) (1984-1994) 16 573 egyén által végzett keresztmetszeti vizsgálatban a logisztikus regresszióanalízis kimutatta, hogy a megnövekedett szérum CRP esélyarányok a testtömeg-index (BMI) 25- (1. ábra). 1). A RANKL az oszteoblaszt/sztróma sejtfelületen expresszálódik, és a hematopoietikus prekurzor sejtek felületén kötődik receptorához, a RANK-hoz, hogy stimulálja az oszteoklaszt differenciálódását és érését makrofág kolónia stimulációs faktor (M-CSF) jelenlétében. Az OPG, az oszteoblasztok által kiválasztott csalagreceptor, megköti a RANKL-t, hogy megakadályozza a RANK aktiválódását, és így megakadályozza az oszteoklaszt differenciálódását és aktivációját [41,42]. Kimutatták, hogy a fokozott osteoclastic aktivitás és a fokozott csontreszorpció a posztmenopauzás nőknél pozitívan korrelál a RANKL upregulációjával [39,43,44].

A csontanyagcserét adipociták, oszteoblasztok és oszteoklasztok szabályozzák. A zsír felhalmozódása szorosan összefügg a csontképződéssel és a felszívódással. Az oszteoblasztok és az adipociták egy közös multipotenciális mezenhimális őssejtből származnak. Az osteoclastok differenciálódnak a hematopoietikus őssejtek eredetű monocita/makrofág prekurzoroktól. Az adipociták számos citokint, például TNF-α, IL-1β, IL-6, adiponektint és leptint választanak ki, amelyek képesek az oszteoklasztogenezist modulálni a RANKL/RANK/OPG útvonalon keresztül.

IL, interleukin; OPG, osteoprotegerin; RANK, a κB nukleáris transzkripciós faktor receptoraktivátora; RANKL, a nukleáris transzkripciós faktor κB ligandum receptor-aktivátora; TNF-a, tumor nekrózis faktor alfa;

A gyulladásos citokinek, köztük a TNF-a, az IL-1 és az IL-6 kulcsfontosságú mediátorok az oszteoklasztok differenciálódásának és a csontfelszívódás folyamatának. A krónikus gyulladás és a megnövekedett proinflammatorikus citokinek csontfelszívódást és csontvesztést indukálnak parodontitiszben [45], hasnyálmirigy-gyulladásban [46], gyulladásos bélbetegségben [47] és reumás ízületi gyulladásban [48] szenvedő betegeknél. Megállapítást nyert az is, hogy a felszabályozott proinflammatorikus citokinek az osteopenia vagy az osteoporosis elsődleges közvetítői. A menopauza során felgyorsult csontvesztés a proinflammatorikus citokinek, köztük a TNF-a, az IL-1 és az IL-6 fokozott termeléséhez kapcsolódik [20]. Ezek a proinflammatorikus citokinek képesek stimulálni az oszteoklaszt aktivitást a RANKL/RANK/OPG út szabályozásán keresztül [49,50]. IL-1β és TNF gének hiányában szenvedő egerekben [51] vagy túlzottan expresszáló oldható TNF-a csalagreceptort [52] az ovariectomia nem okozott csontvesztést. Az IL-1 hatásának gátlása IL-1 receptor antagonistával, vagy a TNF-α TNF-kötő fehérjével történő szignalizációja csökkentette az osteoclast képződést és a csont reszorpcióját ovariectomizált egerekben [53]. Az elhízott emberi alanyok osteoarthritisének jelentős növekedése újabb bizonyíték arra, hogy a krónikus gyulladás befolyásolja a csontanyagcserét [30].

Az elhízás befolyásolja a csontforgalmat

Az elhízásról hagyományosan úgy gondolják, hogy jótékony hatással van a csontra, és így véd az oszteoporózis ellen [5,54,55]. A mechanikus terhelés serkenti a csontképződést az apoptózis csökkentésével, valamint az oszteoblasztok és oszteociták proliferációjának és differenciálódásának fokozásával [56] a Wnt/β-katenin szignál útján keresztül [57,58]. Ezért a testtömeg által okozott mechanikai terhelés része annak a feltételezésnek, amely széles körű meggyőződéshez vezetett, miszerint az elhízás megakadályozhatja a csontvesztést és az oszteoporózist [59-63].

A legutóbbi jelentések azonban azt mutatják, hogy a túlzott zsírtömeg nem biztos, hogy megvédi az embereket az oszteoporózistól, és valójában a megnövekedett zsírtömeg alacsony csont ásványi sűrűséggel és teljes csont ásványianyag-tartalommal jár [64-67]. Egy 60 és 10 és 19 év közötti nő keresztmetszeti vizsgálatában a testzsír százalékát a csonttömeg csúcstömegének optimális alatti eléréséhez kötötték [68]. A fokozott zsírbetegség a csonttörés fokozott kockázatával is összefüggésben lehet. Például egy esettanulmányos vizsgálatban 100 törött betegnél és 100, 3–19 év közötti, életkornak megfelelő törésmentes kontrollalanyon a magas adipozitás a distalis alkar törések fokozott kockázatával jár [69]. Egy másik nagy keresztmetszeti vizsgálatban, amely körülbelül 13 000 felnőtt férfit, menopauza előtti és utáni nőket vett fel, a testzsír százalékos aránya pozitívan társult osteopeniaval és nonpine törésekkel [66].

Az elhízáshoz egy leptinhiányos (ob/ob) egér modellben az egerek kétszer akkora súlyúak voltak, mint a sovány egerek, de alacsonyabb a combcsont ásványi sűrűségük, a kéreg vastagsága és a trabecularis csont térfogata [70]. Nyilvánvaló, hogy a megnövekedett testtömeg mechanikai terhelésének pozitív hatása nem tudta legyőzni a leptinhiány (vagy esetleg az elhízás) káros hatását ezekben az egerekben. Az adipozitás és a mechanikai terhelés látszólag versengő hatása a csontanyagcserére továbbra is aktív kutatási terület. A kutatási eredmények azt sugallják, hogy a testtömegtől eltérő tényezők vesznek részt az elhízás végső eredményében a csontok egészségében.

Míg az elhízott állatmodellrel végzett kutatások megállapították az adipozitás negatív hatásait a csontanyagcserére, az emberi alanyokkal folytatott vizsgálatok továbbra is ellentmondásosak. Az emberi elhízás összetett kérdés, amely általában egyéb tápanyagok, például fehérje és ásványi anyagok túlzott fogyasztását foglalja magában, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a csontanyagcserét [71]. Az elhízás emberi csontok egészségére gyakorolt hatásainak megállapítása statisztikai összefüggésen vagy modellezésen alapult, nem pedig kontrollált vizsgálatokon. Tehát az elhízott állatmodellrel végzett ellenőrzött vizsgálatok hasznosak azoknak a mechanizmusoknak a feltárására, amelyeken a túlzott zsírfelhalmozódás befolyásolja a csontanyagcserét.

A diéta által kiváltott elhízott egérmodell segítségével bebizonyítottuk, hogy az egerek 14 hétig tartó zsírtartalmú étrendje (45% energia zsírban) 14 hétig csökkenti a trabecularis csontmennyiséget és a trabecularis számot a proximális sípcsontban a testtömeg és a csontképződés jelentős növekedése ellenére. markerek a tenyésztett BMSC-ben [72]. Ezeket a strukturális változásokat a szérum leptin és a TRAP szintjének növekedése, a tenyésztett oszteoblasztok RANKL/OPG expressziójának aránya és a TRAP pozitív osteoclastok száma kíséri [72,73]. Az osteoclast aktivitás növekedéséről és az IL-10, egy gyulladáscsökkentő citokin csökkent expressziójáról a csontvelőből származó makrofágok által az étrend okozta elhízott egerekben mások is beszámoltak [74]. A magas zsír által kiváltott elhízott állatok fokozott csontvelő-adipozitást mutattak, csökkenő BMD kíséretében a különböző csontváz helyeken, a peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor γ, a katepszin k, az IL-6 és a TNF-α szabályozásával [75].

A rendelkezésre álló irodalom alapján úgy tűnik, hogy az elhízás számos mechanizmus révén befolyásolja a csontanyagcserét. Az elhízás csökkentheti a csontképződést (osteoblastogenesis), miközben fokozza az adipogenezist, mivel az adipocita és az osteoblastok egy közös, multipotenciális mezenhimális őssejtből származnak (ábra (1. ábra) 1) [76]. Például a mechanikus terhelés elősegíti az oszteoblaszt differenciálódását és gátolja az adipogenezist azáltal, hogy lefelé szabályozza a peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptorokat (PPARy), vagy stimulál egy tartós béta-katemin szignált [12,13]. A PPARγ tiazolidindionokkal történő aktiválása csökkentette az osteoblast differenciálódást, a csont ásványi sűrűségét és a trabecularis csonttömeget, miközben növelte az adipociták differenciálódását és a csontvelő zsírszövet térfogatát [11,77,78].

Az elhízás növelheti a csontreszorpciót a proinflammatorikus citokinek, például az IL-6 és a TNF-α szabályozásával. Ezek a proinflammatorikus citokinek képesek stimulálni az oszteoklaszt aktivitást a RANKL/RANK/OPG út szabályozásán keresztül [49,50]. Az elhízás jelentősen összefügg a degeneratív és gyulladásos izom-csontrendszerrel [79]. A csontvelő adipociták közvetlenül szabályozhatják az osteoclast progenitorokat, a hematopoietikus sejteket is [80]. Például, ha az adipocita zsírsavat kötő protein 4 promoter alatt CCAAT-enhancer-kötő fehérjék (C/EBP) domináns-negatív formájával expresszálják, az egerek nem képezhetnek adipocitákat [81]. Ezeknek az egereknek hiányzik a fehér zsírszövet, és megnövekedett a csont ásványi sűrűségük [82].

Az elhízás közvetlenül vagy közvetve befolyásolhatja a csontanyagcserét az adipocita eredetű citokinek, például a leptin és az adiponektin révén. Az elhízás a szérum leptin jelentős növekedésével [32,33] és az adiponektin csökkenésével jár [35]. A leptin csontra gyakorolt hatása összetettnek tűnik, és pozitív [83,84] és negatív [85,86] hatásokról is beszámoltak. Úgy tűnik, hogy hatása függ a leptin aktuális állapotától és a hatás módjától (központi vagy perifériás hatások). Az elhízott állatmodellekből látható leptin túltermelése negatív hatással lehet a csontanyagcserére [73]. A megnövekedett szérum leptinszintet a csonttömeg negatív szabályozójának találták egérmodellben [85]. Az adiponektin egy másik citokin, amelyet adipociták választanak ki, és gyulladáscsökkentő hatása van [34]. Állatmodellben az adiponektinről beszámoltak arról, hogy gátolja az oszteoklasztogenezist, csökkenti a csontreszorpciót és növeli a csonttömeget [87]. Az elhízott alanyok alacsony szérum adiponektin-koncentrációval rendelkeznek a normál alanyokhoz képest [35]. Az adipociták fokozott szekréciója a leptinben (és/vagy az adiponektin termelésének csökkenése) szintén hozzájárulhat a makrofágok felhalmozódásához azáltal, hogy szimulálja a makrofágok zsírszövetbe történő transzportját [88], és elősegíti a makrofágok adhézióját az endothel sejtekhez [89].

Végül beszámoltak arról, hogy a magas zsírtartalmú étrend, amely gyakran az elhízás oka, zavarja a bél kalcium felszívódását. A szabad zsírsavak felszívhatatlan oldhatatlan kalciumszappanokat képezhetnek, és ezáltal hozzájárulnak az alacsony kalcium felszívódáshoz [90-92].

Az elhízással járó megnövekedett testtömeg ellensúlyozhatja az elhízás csontanyagcserére gyakorolt káros hatásait. Megalapozott, hogy a testtömeg vagy a testtömeg-index (BMI) pozitívan korrelál a csont ásványi sűrűségével vagy csonttömegével [59,93], az alacsony testsúly vagy a BMI pedig az alacsony csonttömeg és a fokozott csontvesztés kockázati tényezője az embereknél [ 60]. A tanulmányok azonban azt mutatják, hogy a testtömeg pozitív hatásai nem tudták teljesen ellensúlyozni az elhízás csontra gyakorolt káros hatásait, legalábbis elhízott állatmodellekben.

Következtetések

A felhalmozódó adatok arra utalnak, hogy az elhízás káros a csontok egészségére, annak ellenére, hogy a megnövekedett testtömeg és a csontok elhízása miatt a mechanikai terhelés pozitív hatásai lehetnek. Az elhízással csökkent csonttömeg oka lehet a csontvelő megnövekedett adipogenezise az osteoblastogenesis rovására és/vagy fokozott osteoclastogenezis a proinflammatorikus citokinek szabályozott termelése és/vagy a túlzott leptin szekréció vagy csökkent adiponectin termelés miatt, és/vagy csökkent a magas zsírbevitelhez kapcsolódó kalcium felszívódás. Az elhízás és a csontanyagcsere közötti kapcsolat megértése segíthet új molekuláris célpontok azonosításában, amelyek növelhetik az oszteoblasztogenezist, miközben gátolják az adipogenezist és/vagy csökkentik az osteoclastogenezist. Végül ez a tudás új terápiás beavatkozások kidolgozásához vezethet bennünket, mind az elhízás, mind az oszteoporózis megelőzésére.

Rövidítések listája

CRP: C-reaktív fehérje; IL: interleukin; OPG: osteoprotegerin; RANK: a nukleáris transzkripciós faktor κB receptoraktivátora; RANKL: a nukleáris transzkripciós faktor κB ligandum receptor-aktivátora; TNF-a: tumor nekrózis faktor alfa; TRAP: tartarát-rezisztens savfoszfatáz; BMI: testtömeg-index;

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

A szerző információi

Dr. Cao táplálkozástudományi doktori fokozatot kapott a floridai Gainesville-i Floridai Egyetemen, Amerikai Egyesült Államok. Doktori kutatóként dolgozott ásványi táplálkozással a Floridai Egyetem Élelmiszertudományi és Emberi Táplálkozási Tanszékén, valamint a csontbiológián a Kaliforniai Egyetem Orvostudományi Tanszékén, San Franciscóban. Dr. Cao több mint 30 cikket publikált a táplálkozás és a csontbiológia területén. Kutatásait számos országos és nemzetközi konferencián mutatta be. Jelenleg az USDA ARS Grand Forks humán táplálkozási kutatóközpontjának táplálkozási kutatója, ahol elhízott állatmodellek felhasználásával kutatást végez a csontanyagcsere táplálkozási és fizikai aktivitásának szabályozására. Dr. Cao azt is megvizsgálja, hogy az étkezési fehérje és a sav-bázis egyensúly milyen hatással van a kalcium felszívódására, retenciójára és a csontanyagcsere markereire emberben.