Az elhízás okozta magas vérnyomás alternatív splicingjének szabályozása

Zodwa Dlamini

1 Dél-afrikai Orvosi Kutatási Tanács/Pretoriai Egyetem Precíziós Megelőzési és Újszerű Gyógyszercélok a HIV-vel társult rákokhoz (PPNDTHAC) Nevelésen kívüli egység, Pánafrikai Rákkutató Intézet (PACRI), Egészségtudományi Kar, Pretoriai Egyetem, Hatfield, 0028, Dél Afrika

Rodney Hull

Tshepiso J Makhafola

1 Dél-afrikai Orvosi Kutatási Tanács/Pretoriai Egyetem Precíziós Megelőzési és Újszerű Gyógyszercélok a HIV-vel társult rákokhoz (PPNDTHAC) Házon kívüli egység, Pan-Afrikai Rákkutató Intézet (PACRI), Egészségtudományi Kar, Pretoriai Egyetem, Hatfield, 0028, Dél Afrika

Mzwandile Mbele

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás és a magas vérnyomás közötti összefüggést jól dokumentálják, és számos vizsgálatban és populációban megfigyelték, mindkét nemnél.11 Az elhízás 2–3-szorosára növeli az egyén esélyét a magas vérnyomás kialakulására.12 Elhízott férfiaknál az átlagos szisztolés A BP (SBP) és a diasztolés BP (DBP) értékek 9 és 7 Hgmm-rel voltak magasabbak. Elhízott nőknél ezek az értékek 11 és 6 Hgmm-rel voltak magasabbak. 13 Ezenkívül számos bizonyíték azt jelzi, hogy fajtól, kortól vagy nemtől függetlenül a magas vérnyomás a perifériás testzsír helyett a visceralis vagy központi helyen található testzsírhoz kapcsolódik. 14–16 Számos biológiailag aktív molekula létezik, amelyek zsírsejtekből származnak. Ide tartoznak a reaktív oxigénfajok, a gyulladásgátló és a gyulladásos molekulák, az angiogén faktorok (például az érrendszeri endoteliális növekedési faktor), a homeosztázist moduláló vegyületek és az akut fázisú reakciófehérjék.

Az elhízáshoz kapcsolódó hipertónia gyökerei a korai gyermekkorban, 8–11 évre tehetők, a teljes hatás felnőttkorban figyelhető meg.18 A magas vérnyomás a szívbetegségek, agyvérzés, veseelégtelenség, a korai halálozás és fogyatékosság. A betegség globális terheiről szóló 2010. évi jelentés 9,4 millió halálesetet tulajdonít a magas vérnyomásnak.19 Ezen túlmenően az elhízás fő tényező lehet a hipertónia gyógyszerterápiával szembeni ellenállásában. Ezeknek a betegeknek a vérnyomása továbbra is magas, annak ellenére, hogy három vagy több vérnyomáscsökkentő gyógyszert szed. 20,21 Az elhízás okozta magas vérnyomás a genetikai, viselkedési és környezeti tényezők összetett kölcsönhatásából, valamint e tényezők, valamint a társadalmi-gazdasági helyzet és az életmód közötti összefüggésből adódik. Az elhízáshoz kapcsolódó hipertónia súlyos változásokkal jár a szív- és érrendszeri és vesefiziológiában, amelyek a plazma térfogatának növekedéséből, a tubuláris nátrium-visszatartásból és a pulzusból erednek, valamint a szisztémás vaszkuláris rezisztencia kezdeti csökkenéséből erednek. Ezek a fiziológiai változások részben a szimpatikus idegrendszer, mind a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) aktiválásának köszönhetők, és együtt járnak vele.

A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok azonosították az egy nukleotid polimorfizmusokat (SNP) a zsírtömeg és az elhízással társult (FTO) gén első intronjában, más néven alfa-ketoglutarát-függő dioxigenáz néven. Az FTO egy RNS-demetiláz, amely szabályozza az anyagcsere sebességét és a testzsír felhalmozódását azáltal, hogy szabályozza az adipocita differenciálódását barna vagy fehér zsírsejtekké. Ezek az SNP-k szorosan kapcsolódnak a BMI-hez.23 A gének expressziójának az elhízást vagy a magas vérnyomást befolyásoló képessége függ az e gének által kódolt fehérje különböző izoformáinak expressziójától. Ennek oka, hogy a különböző izoformáknak nagyon eltérő funkciói lehetnek. Néha még egymás ellen is hatnak.24 Az L-típusú Cav1,2 kalciumcsatorna fehérjék példák a vérnyomást befolyásoló alternatív splicált izoformákra.25 Ez megmutatja a genetikai polimorfizmusok fontosságát az elhízás és a magas vérnyomás kialakulásában. Ugyanakkor nem minden elhízott egyén hipertóniás, ami azt jelzi, hogy a metabolikus diszregulációra adott válasz jelentős eltéréseket mutat. Úgy gondolják, hogy az elhízás és a vérnyomást szabályozó útvonalak genetikai tényezői közötti kölcsönhatás jelentős szerepet játszik az elhízott egyének hipertóniájának kialakulásában.

Ez azt jelenti, hogy ezek a genetikai változatok, amelyek hozzájárulnak az elhízás kialakulásához, azonosíthatók és felhasználhatók a betegeknek megfelelő kezelések testreszabására, az elhízással összefüggő magas vérnyomás kialakulásának megelőzése vagy késleltetése érdekében. A mintaszervezetek hasznos információkat nyújthatnak a genetikai polimorfizmusok fejlődési szakaszban betöltött szerepéről és arról, hogy a fejlődés során a polimorfizmusok milyen mértékben járulhatnak hozzá az elhízáshoz és a magas vérnyomáshoz; ezeket az eredményeket ezután felhasználhatják az embereknél az elhízással összefüggő magas vérnyomás életkor-specifikus kialakulásának megelőzésében.

Az elhízással összefüggő magas vérnyomás magyarázatának mechanizmusai

Az elhízás okozta magas vérnyomáshoz vezető mechanizmusokat még nem kell teljesen megérteni; azonban valószínű, hogy a különféle magas vérnyomású fenotípusok, amelyeknek genetikai meghatározói vannak, összefüggenek a betegség progressziójával. A központi és a perifériás érrendszerben számos olyan rendellenesség van, amely hozzájárul a magas vérnyomás kialakulásához súlyosan elhízott egyéneknél. Ezek közé tartozik a szimpatikus idegrendszer aktivitásának növekedése, az inzulinrezisztencia, a RAAS aktiválása és a megváltozott érfunkció. 26 A hipertónia és az elhízás kóros fiziológiai kapcsolata összekapcsolódik az elhízással, ami fiziológiai reakciókat indít el, amelyek hozzájárulnak a magas vérnyomáshoz és a magas vérnyomáshoz, és olyan válaszokat váltanak ki, amelyek kiváltják a magas vérnyomást hozzájárulhat az elhízáshoz, amint az az 1. ábrán látható .