Az epesav-összetétel szabályozza a GPR119-függő bél lipidérzékelést és táplálékfelvételt

A hidrolizált béllipidek jóllakottságot és jóllakottságot váltanak ki.

A 12a-hidroxilezett epesavak részhalmaza nagyobb arányban szintetizálódik elhízás és inzulinrezisztencia esetén.

A 12a-hidroxilezett epesavak előállításához szükséges enzim, a Cyp8b1 törlése rontja az egerek bél lipidfelszívódását.

Mik az új eredmények?

A 12α-hidroxilezett epesavak csökkentése egerekben lelassítja a lipid hidrolízist és lehetővé teszi a lipid hozzáférését az alsó bélhez, ami lassítja a gyomor kiürülését és csökkenti a táplálékfelvételt.

A GPR119 zsírreceptor közvetíti ezt a lipidérzékelési utat.

Ennek az útnak a gyomorürülésére gyakorolt hatása a GLP-1 és a PYY bélhormonokon keresztül intakt jelzést igényel.

Hogyan befolyásolhatja belátható időn belül a klinikai gyakorlatot?

A Cyp8b1 gátlás potenciális célpont az elhízás és a cukorbetegség kezelésében.

Bevezetés

Az epesavak (BA) emulgeálják az étrendi lipideket, ami lehetővé teszi, hogy hatékonyan hidrolizálódjon és felszívódjon a proximális bélben. Egerek adatai azt mutatják, hogy az endogén BA fajok közül ezt a lipidfelszívódási funkciót a kolinsav (CA) végzi a leghatékonyabban. 10–13 Indoklásunk szerint az endogén BA-k összetétele meghatározza, hogy a zsír hatékonyan felszívódik-e a vékonybél felső részében, vagy nem felszívódó lipidfajok, mint például a 2-MAG, bejutnak a disztális bélbe, ahol aktiválhatják az enteroendokrin sejtek által kiváltott szaturációt. A BA-k alloszterikus funkcióval is rendelkeznek, amelyben megköthetik az N-acil-foszfatidil-etanol-amin-foszfolipáz D (NAPE-PLD) enzim szubsztrátkötő zsebét és stabilizálhatják annak aktivitását, amely étvágyszabályozó lipid-mediátorokat, például OEA-t és arachidonolietanolamidot termel. (AEA) .14 15 Ezt a stabilizáló funkciót a leghatékonyabban a deoxikolsav (DCA) látja el. Így a BA-k többféleképpen járulhatnak hozzá a bél lipidérzékeléséhez, de szerepeik hiányosan vannak meghatározva.

Mások és korábban már beszámoltunk arról, hogy a 12a-hidroxiláz Cyp8b1 hiányában szenvedő egereknél nem csökken a BA-k teljes szintje, hanem megváltozott a BA-összetétel, a 12α-hidroxilezett CA-k és a DCA hiánya, valamint a konjugált formák hiánya. Ezeknek az egereknek az étkezési koleszterin és a trigliceridek felszívódása is károsodott. 10–13 Mivel a Cyp8b1 -/- egerek BA-szintje normális, a lipidfelszívódás ezen károsodása a 12α-hidroxilezett (12-OH) BA-k és a a fennmaradó nem-12-OH BA-k hatástalansága a lipid felszívódás elősegítése érdekében. A 12-OH BA-k tartalmazzák a CA-t, DCA-t és azok konjugátumait; a nem-12-OH BA-k közé tartoznak a muricholsavak (MCA), a chenodeoxycholic sav (CDCA) és ezek konjugátumai. Ennek a károsodásnak az a következménye, hogy az étkezési zsír kis mennyisége a gyomor-bél traktus teljes hosszában bejárja, és végül a székletben jelenik meg. Megállapítottuk, hogy a Cyp8b1 -/- egerek új eszköz lehet (1) a BA-k szerepének felismerésére a bél lipidérzékelésében és (2) a bél különböző lipidérzékelő útjainak táplálékfelvételhez való relatív hozzájárulásának vizsgálatára.

Anyagok és metódusok

Állatkísérletek

A Cyp8b1 -/- és GPR119 -/- egerek a C57BL/6 genetikai háttéren vannak (Taconic # 11784 és # TF1293). A Cyp8b1 -/- egereket GPR119 -/- egerekkel kereszteztük, hogy kettős knockout egereket kapjunk, és kísérletekhez 8-15 hetes korú alomtárs hím egereket használtunk. Az egereket normál chow-étrendben (3,4 kcal/g, Purina 5053, 24,7% kcal fehérjéből, 62,1% szénhidrát és 13,2% zsír), zsírmentes étrendet (3,3 kcal/g, Envigo TD 03314, 24,2% kcal fehérje és 75,8% szénhidrát) vagy magas zsírtartalmú étrend (5,21 kcal/g, Research Diets D12492, 20,0% kcal fehérjéből, 20,0% szénhidrát és 60,0% zsír). Az egereket ad libitum táplálékkal és vízzel látták el, és 12 órás világos/sötét ciklusban tartották őket, 7: 00-kor világítottak. A táplálékbevitel méréséhez az egereket egyedileg helyezték el, és az ételadagoló a ketrec belsejében volt.

Kiegészítő anyag

Statisztika

Az eredményeket átlag ± SEM formában mutatjuk be. Az adatokat egy- és kétirányú ANOVA-val elemeztük Tukey többszörös összehasonlító tesztjével vagy Student-féle t-teszttel.

Eredmények

A csökkent táplálékbevitel a Cyp8b1 -/- egerek alacsony testtömegét idézi elő

A standard chow-étrenden tartott Cyp8b1 -/- egerek a

10% -os testsúlycsökkenés a vad típusú (WT) egerekhez képest, ami mind az adipozitás, mind a sovány tömeg kismértékű, de statisztikailag szignifikáns csökkenésének tulajdonítható (1A – F ábra) .10 11 13 Ad libitum chow bevitel a Cyp8b1-től -/- az egerek kissé csökkentek (1G ábra) a WT kontrollokhoz képest. A közvetett kalorimetriás kísérletek nem mutattak különbséget a légzési csere arányában, az oxigénfogyasztásban, a hőtermelésben vagy az aktivitásban a genotípusok között (online kiegészítő 1A – D ábra). Annak tesztelésére, hogy a táplálékbevitelnek ez a szintje elegendő-e a Cyp8b1 -/- egerek alacsony testtömegének kiváltásához, páros táplálási kísérletet hajtottunk végre. A párosított WT egerek testtömege a Cyp8b1 -/- egerek szintjére csökkent (1H ábra). Ezek az adatok együttvéve alátámasztják azt a javaslatot, hogy a csökkent táplálékbevitel hozzájárult a Cyp8b1 -/- egerek alacsonyabb testsúlyához. Ennek megfelelően megvizsgáltuk a feltételezett mechanizmusokat, amelyek a csökkent táplálékfelvétel hátterében állnak a Cyp8b1 -/- egerekben.

Kiegészítő anyag

Testtömeg, tömegösszetétel és páros etetési kísérlet WT és Cyp8b1 -/- egerekben. (A) A táplálékkal táplált egér egerek testtömege (n = 8 minden csoportnál). ** p -/-, # p ## p -/- egerek, termékeit a jejunal és a hipotalamusz szövetében mértük 16 órás éhgyomri és 5 órás refed állapotban. A jejunális hámban nem találtunk különbséget az AEA, a dokozahexaenoil-etanolamid (DHEA), a 2-arachidonil-glicerin (2-AG) vagy a dokozahexaenoil-glicerin (DHG) genotípusai között (2B – E ábra). Az OEA robusztus indukciója a WT egerekben történő újratáplálás után azonban jelentősen tompult volt a Cyp8b1 -/- egerekben (2A. Ábra). Ezek az adatok összhangban állnak azzal a megállapítással, hogy a DCA, egy 12-OH BA, jobb, mint más BA fajok a NAPE-PLD aktivációjának elősegítésében.

Az éhezés és az újratáplálás hatása a jejunális bélben és a hipotalamuszban található zsírsav-etanol-amidokra és kannabinoidokra. A 16 órás étkezéshiány (gyors) és az 5 órás újratáplálás (refed) hatása az OEA (A, F), AEA (B, G), DHEA (C, H), 2-AG (D, I) szintjeire ) és a DHG (E, J) a jejunumban (A – E) és a hipotalamuszban (F – J) (n = 4 mindegyik csoport esetében). * A p -/- egereknél jelentősen csökkent az étkezés mérete (online kiegészítő 3A. ábra). Nem volt különbség azonban az étkezés időtartamában, gyakoriságában vagy az étkezés utáni intervallumban (online kiegészítő 3B – D ábra). Összességében ezek az adatok nem támasztják alá az OEA-PPARα – jóllakottság útjának szerepét a Cyp8b1 -/- egerek hipofágiájában.

Kiegészítő anyag

Az étrendi trigliceridek felszívódásának romlása a Cyp8b1 -/- egerekben a káros hidrolízis következménye

Hidrolizált lipidek felszívódása. Az (A) [3H] -2-oleoil-glicerin (2-OG) és (B) [14C] -insavból származó percenkénti plazmaszétesés (DPM) WT és Cyp8b1 -/- egerekben (n = 5 mindegyik csoport).

Az étkezési zsír lassú gyomorürülést és alacsony táplálékfelvételt indukál a Cyp8b1 -/- egerekben

Az alsó vékonybélben található lipidek elnyomják az ételbevételt azáltal, hogy lassítják a gyomor kiürülését, és előidézik a gyomor megduzzadását és jóllakottságát. Így teszteltük azt a hipotézist, miszerint a Cyp8b1-hiány károsodott lipidfelszívódása lassú gyomorürülést okozott, ezáltal csökkentve a táplálékfelvételt.

A gyomor kiürülésének értékeléséhez két módszert alkalmaztunk. A szilárd fázisú gyomorürülés mérésére 16 órán keresztül éheztettünk egereket, majd 1 órán át hagytuk, hogy hozzáférjenek a chow-hoz, majd a szövetgyűjtés előtt 2 órán keresztül eltávolítottuk az ételt. Megmértük az egyedi táplálékfelvételt és a gyomortartalmat, hogy meghatározzuk a megevett ételek százalékos arányát, amelyek kiürültek a gyomorból. Megjegyzendő, hogy e kísérletek során megállapítottuk, hogy a „takarmányozott” táplálékbevitel nem különbözött a genotípusok között az 1 órás táplálkozási időszak alatt az elhúzódó (16 órás) éhgyomorra (0,54 ± 0,02 vs 0,45 ± 0,05 g a kontroll és a Cyp8b1 -/- illetve p = 0,17). A folyadékfázisú gyomorürülést acetaminofen felszívódásával23 értékeltük folyékony étkezés után (biztosítsuk: kukoricaolaj, 17: 3). Mindkét teszt azt mutatta, hogy a Cyp8b1 hiány károsította a gyomor ürülését (4A – B. Ábra).

Kiegészítő anyag

Az étrendi zsír szintén szükséges és elegendő volt a Cyp8b1 -/- egerek hipofágiájához. Zsírmentes diétás táplálás során a Cyp8b1 -/- egerekben a WT-hez képest 7 napon át halmozott táplálékbevitel már nem csökkent; ha van valami, bizonyos pontokon kissé megnövekedett (4D. ábra). A Cyp8b1 -/- több héten át zsíros étrendet tápláló egerekről beszámoltak arról, hogy nincs különbség az élelmiszer-bevitelben10; azonban a bél lipid táplálékfelvétel elnyomására gyakorolt hatása a krónikus lipid stimuláció után tompul.24–26 Annak tesztelésére, hogy a Cyp8b1 deléció rövid távon befolyásolja-e a magas zsírtartalmú étrend bevitelét, az egereknek magas zsírtartalmú étrendet adtunk (60% zsírból származó kalória) 1 napig. A Cyp8b1 -/- egerek magas zsírtartalmú étrend-bevitele erőteljesen csökkent (kb. 30% -os csökkenés) a WT egerekhez képest (4E. Ábra). Ezek az adatok alátámasztják, hogy a Cyp8b1 -/- egerek étrendi zsírfüggő csökkent gyomorürülésben szenvednek, és ez összefügg az indukált telítettséggel.

A Gpr119 szükséges a gyomor ürítéséhez és a táplálékfelvétel fenotípusaihoz a Cyp8b1 -/- egerekben

A GPR119 zsírérzékelő dúsul az ileum és a vastagbél enteroendokrin sejtjeiben, 7 27 különösen L-sejtben, 28, és beszámolnak arról, hogy a zsír által kiváltott GLP-1 szekréciót közvetíti, embereken végzett táplálkozási kísérletek alapján. ürítés a bélhormonfüggő és a bélhormonfüggetlen mechanizmusok révén.7 29 Összhangban a korábbi adatokkal, 8 28 a GPR119-et találtuk elsősorban disztális vékonybélben és vastagbélben (5A. ábra). A Cpr8b1 -/- és a kontroll egerek között azonban nem volt különbség a Gpr119 mRNS expressziójában (5B. Ábra). Feltételeztük, hogy a Cyp8b1 hiány lassú gyomorürülést váltott ki a GPR119 aktiválása, nem pedig expressziója révén.

Kiegészítő anyag

Nevezetesen, nem figyeltünk meg különbségeket a gyomor ürítésében, a táplálék bevitelében, a testtömegben vagy a testösszetételben egerekben egyetlen GPR119 kiütéssel a WT kontrollokhoz képest (5C – K ábra). Ez összhangban van a közzétett adatokkal, 33 és azzal a felfogással, hogy normál körülmények között a GPR119 ezekhez a funkciókhoz elengedhetetlen. Ehelyett adataink alátámasztják azt az elképzelést, hogy a GPR119 aktiválódik a Cyp8b1-ben -/- károsodott lipidfelszívódásuk miatt, olyan ligandumokat hozva létre, amelyek normális esetben nem jutnak el a GPR119-hez a disztális belekben.

Az Ileal GLP-1 és a PYY hozzájárul a gyomor lassú kiürüléséhez a Cyp8b1 -/- egerekben

Megalapozott, hogy a GLP-1 csökkenti a gyomor kiürülését és a testtömegét. 34 GPR119 közvetíti a GLP-1 és a PYY szekréciót, és mindkét hormon csökkenti a gyomor ürülését. a Cyp8b1 -/- egerek egymástól függetlenül létrehozott vonala.11 Tehát azt jósolhatjuk, hogy a GLP-1 és/vagy PYY közvetíti a Cyp8b1 -/- gyomorürülését.

Ennek vizsgálatához farmakológiai receptor antagonistákat használtunk (a kísérleti ütemezést a 6A. Ábra mutatja). Az exendin-9 (0,3 mg/kg) GLP-1 receptor antagonista intraperitoneális injekciója minden kezelt egérben sikeresen megnövelte a plazma glükózszintjét, így érvényesítve az exendin-9 dózisát (6B. Ábra). Ez a kezelés azonban nem fordította meg a gyomor lassú kiürülését a Cyp8b1 -/- egerekben (6C. Ábra). A PYY Y2 receptor antagonista BIIE (2 mg/kg) intraperitoneális injekciója nem változtatta meg a plazma glükózszintjét vagy normalizálta a gyomor lassú kiürülését a Cyp8b1 -/- egerekben (6D – E ábra). A BIIE dózis validálásához kiértékeltük az 5-hidoxi-triptofán (5-HTP) által kiváltott székletpelletek számát, mert a PYY elnyomja az 5-HTP által indukált ürítést.35 A kísérleti ütemtervet az online kiegészítő 6A ábra mutatja. Ebben a kísérletben az 5-HTP kezelés megnövelte a széklet pelletszámát, és ezt étkezéses szondával elnyomta (Biztosítsa: kukoricaolaj, 17: 3). Ezt a szuppressziót sikeresen megfordította a BIIE (2 mg/kg) (online kiegészítő 6B. Ábra), ezzel igazolva, hogy ez a BIIE adag blokkolta a PYY jelátvitelt. Ezért sikeresen gátoltuk a GLP-1 és PYY jelátvitelt, de ezen hormon jelátviteli utak egyéni blokkolása nem fordította meg a Cyp8b1 -/- egerek gyomorürítő fenotípusát.

Kiegészítő anyag

GLP-1 és PYY szintek, valamint a GLP-1 és Y2 receptorok hozzájárulása a gyomor ürítéséhez. (A) Kísérleti ütemezés a GLP-1 receptor antagonista exendin-9 (EX-9) és az Y2 receptor antagonista (BIIE) számára. Exendin-9-et (EX9, 0,3 mg/kg, ip) vagy BIIE-t (2 mg/kg, ip) adtunk az egereknek 30 perccel a zsírban gazdag étkezés előtt, biztosítsuk: kukoricaolaj (17: 3), majd 1 egy órával később acetaminofent (100 mg/kg) adtak szájon át. A vérmintákat 15 perccel az acetaminofen szoptatása után vettük fel. (B – E) A GLP-1 receptor antagonista és az Y2 receptor antagonista hatása a folyadékfázisú gyomorürülésre (WT, n = 5–8; Cyp8b1 -/-, n = 4–6). * p -/-, n = 6). * p -/-, n = 8–10; GPR119 -/-, n = 14–20; DKO, n = 7–9). ** p -/- egereknél az exendin-9-et és a BIIE-t egyaránt beadtuk a GLP-1 és Y2 receptorok egyidejű blokkolására. A kombinált antagonista kezelés normalizálta a gyomor lassú kiürülését a Cyp8b1 -/- egerekben (6F. Ábra, G). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a GLP-1 és a PYY egyaránt döntő szerepet játszik a gyomor kiürülésében Cyp8b1 -/- egerekben.

Ezután megvizsgáltuk a GLP-1 és a PYY szintjét. Az ileum szövetének nyálkahártyarétegét ugyanolyan körülmények között gyűjtöttük össze, mint a szilárd gyomorürítési teszt (16 órás gyors, 1 órás chow-etetés, 2 órás táplálék-nélkülözés, majd szövetszüret). A Cyp8b1 -/- egerek bélszövetében a GLP-1 és a PYY szignifikáns növekedését figyeltük meg, és ez teljesen megfordult a DKO egereknél (6H, J ábra). Váratlanul nem figyeltünk meg szignifikáns különbségeket a genotípusok között a szisztémás plazma GLP-1 vagy PYY plazmában (6I, K ábra). Továbbá, nem volt különbség a plazma GLP-1 és PYY folyékony étkezés után (Biztosítsuk: kukoricaolaj, 17: 3) vagy olívaolaj infúzió után krónikus bent lévő duodenális katétereken keresztül (online kiegészítő 7A – F ábra). Ennek oka lehet ezen hormonok gyors lebomlása a plazmában. Nem találtunk különbséget számos más GI hormon plazma szintjében, így a GIP, a ghrelin és a GDF15 (online 8. ábra). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a bélben lokális GLP-1 és PYY szintje megemelkedik a Cyp8b1 -/- egereknél, és ehhez GPR119 szükséges.

Kiegészítő anyag

A nem-12-OH BA CDCA károsítja a lipid felszívódást és lassítja a gyomor kiürülését a WT egerekben

Megjósoltuk, hogy a Cyp8b1 -/- egerek gyomorürülésének károsodása másodlagos a megváltozott BA összetétel és a következményes károsodás miatt a felső bél lipid felszívódásában. Ennek tesztelésére 4 napon keresztül végeztük a CA (a Cyp8b1 -/- egerekből hiányzó fő BA) szájon át történő szondázását. Ez elegendő volt a lipid felszívódás normalizálásához és a gyomor lassú kiürüléséhez Cyp8b1 -/- egereknél (7A, B ábra). Ez azt mutatja, hogy a megváltozott BA összetétel a Cyp8b1 -/- egerek kulcsfontosságú eleme, amelyek felelősek a gyomorürülés károsodásáért.

Vita

Ebben a tanulmányban kimutattuk, hogy a BA összetételének megváltoztatása Cyp8b1 ablációval két bél lipidérzékelési útvonal változását idézi elő: (1) a jejunumban történő újratöltés után az OEA termelésének romlása és (2) a gyomor lassú kiürülése és a megnövekedett szaturáció, amelyek megfordulnak egyidejű GPR119 kiütés után . Ezek a megállapítások azt mutatják, hogy (3) a fokozott GPR119 jelátvitel felülírhatja a jejunális OEA csökkenését, és hogy (4) a BA hatással van a GPR119-függő bélzsír-érzékelésre, és szerepet játszik az élelmiszer-bevitel szabályozójaként.

Az étkezési zsír jelenléte az alsó vékonybélben lassú gyomorürülést és telítettséget vált ki.39 40 Ezt a hatást a GPCR-függő enteroendokrin sejtek aktiválása közvetíti, amely elősegíti a bélhormon szekrécióját. Javasoljuk, hogy a Cyp8b1 -/- egerekben az nem hatékony intraluminális triglicerid-hidrolízis lehetővé teszi a felszívatlan lipid bejutását az alsó bélbe és a vastagbélbe, amit bizonyít az a tény, hogy kis mennyiségű felszívatlan lipid egészen a székletig jut. Ez hozzáfér a GPR119-hez és aktiválja a GLP-1 és a PYY indukálását, amelyek lassítják a gyomor kiürülését és csökkentik az ételbevitelt (7E. Ábra).

Munkánk azt sugallja, hogy amikor az étrendi lipid felszívódás krónikusan károsodik, a GPR119 utat krónikusan aktiválják fiziológiai ligandumok. Mely lipidfajok felelősek ezért? Bár az OEA 0,2–4,4 µM EC50-vel képes aktiválni a GPR119-et, 7 ez valószínűleg nem magyarázza a Cyp8b1 -/- egerek fenotípusát, mert a bél OEA-szintje alacsonyabb a Cyp8b1 -/- egereknél. Ugyanakkor több más lipidfaj is aktiválhatja a GPR119-et, az EC50-ek azonos nagyságrendben, beleértve a 2-MAG-ot, például a 2-OG.7 A 2-MAG bőséges étkezés után, mert az étrendi triglicerid-hidrolízis elsődleges terméke. Ezenkívül korábbi lipidomikai vizsgálatunk magasabb magnéziumszintet azonosított a Cyp8b1 -/- egerek székletében, bizonyítva, hogy a felesleg hozzáférhető volt az alsó belükhöz. Így azt jósoljuk, hogy a 2-MAG a GPR119 aktivátora a Cyp8b1 -/- egerekben.

A GI traktus szatációs mechanizmusait bélhormonok bonyolultan szabályozzák. A bélhormonok felszabadulnak a sejtekből a gyomor-bél traktusban, de a GPR119-re adott válaszként a GLP-1 és a PYY szekréció az alsó bélben gazdagodik, ahol a GPR119 expresszió a legmagasabb. Flock és mtsai kimutatták, hogy egy farmakológiai GPR119 agonista lassú gyomorürülési hatása sem Y2 receptor antagonistával, sem GLP-1 receptor ablációval nem fordítható meg.29 Roux-en-Y gyomor bypass műtét után a GLP-1 egyszeri blokkolása vagy A PYY jelátvitel nem volt hatással az élelmiszer-bevitelre, de mindkét jelátviteli út gátlása megnövelte az élelmiszer-bevitelt.41 Ez arra utal, hogy több bélhormon szabályozza a gyomor kiürülését és az étel bevitelét. Ezekkel a jelentésekkel összhangban az exendin-9 vagy a BIIE kezelés sem normalizálta a Cyp8b1 -/- egerek lassú gyomorürülését, de a kombinált kezelés megfordította ezt a fenotípust. Így adataink azt mutatják, hogy a 12-OH BA csökkentése fokozza a GLP-1 és PYY jelátvitelt az alsó bél GPR119 aktivációján keresztül, hogy lassítsa a gyomor kiürülésének sebességét.

Cyp8b1 -/- egereket használtunk eszközként, hogy megértsük a BA-függő bél lipid metabolizmusának a gyomor ürítéséhez és a jóllakottsághoz való hozzájárulását. Ez a tanulmány feltárja, hogy a BA-k hatása az étkezési zsír hatékony hidrolízisének és felszívódásának elősegítésére endogén mechanizmus, amely megakadályozza az enteroendokrin sejtek által kiváltott szaturációt. Vajon ez a sajátos változás a BA összetételében - a 12-OH BA-k csökkenése és a nem-12-OH BA-k növekedése - hasonló változásokat okozna-e az emberekben? Adataink azt sugallják, hogy a CDCA, az elsődleges nem-12-OH BA emberben való mennyisége elegendő a lipid felszívódás és a gyomor kiürülésének gyengüléséhez WT egerekben. Ennek teljes teszteléséhez további kísérletekre lenne szükség. Mindazonáltal csábító feltételezés, hogy a 12-OH BA-k preferenciális szintézise az emberek inzulinrezisztenciája során42–44 csökkentheti a bél lipidérzékelését. Ezzel szemben lehetséges, hogy a BA összetételének terápiás megváltoztatása fenntarthatja az elhízás és a cukorbetegség kezelésére szolgáló endogén bél lipidérzékelő utak krónikus, alacsony szintű aktiválódását.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Rudolph Leibelnek, Enrico Bertagginak és Anna Chennek a hasznos beszélgetésekért és Thomas Kolarnak a technikai segítségért.