Az ER stressz és gyulladás mechanizmusa a máj inzulinrezisztenciájának elhízás esetén

Orvosi Táplálkozási Osztály

Kyung Hee Egyetem

Yongin 446-701 (Koreai Köztársaság)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Háttér: Az elhízás a máj inzulinrezisztenciájának kialakulásának egyik fő kockázati tényezője, amelyet az inzulin glükóztermelés gátló képességének romlása jellemez. Bár az elhízás és a máj inzulinrezisztenciája közötti kapcsolat mögöttes mechanizmusa nem tisztázott, széles körben beszámoltak arról, hogy a máj endoplazmatikus retikuluma (ER) stressz és az elhízás által kiváltott gyulladás a máj inzulinrezisztenciájának és glükoneogenezisének kialakulásához vezet. Összegzés: Ez a felülvizsgálat az ER stressz és gyulladás szempontjaival foglalkozik, amelyekről jelenleg úgy gondolják, hogy szerepet játszanak a metabolikus betegségekben, beleértve az elhízás, a máj inzulinrezisztencia és a hiperglikémia szerepét.

Bevezetés

A máj egyedülálló szerepet játszik a glükóz homeosztázis szabályozásában azáltal, hogy a vércukor-koncentrációt normál tartományban tartja [1]. A máj inzulinhatásának romlása azonban inzulinrezisztenciához vezet, amelyet az inzulin glükóztermelést gátló képességének romlása jellemez [2]. Így a máj inzulinrezisztenciája, amely a máj csökkent inzulinérzékenysége, glükoneogenezist és hiperglikémiát okoz, amelyek a 2-es típusú diabetes mellitus jellemzői [1,2].

Az elhízás a máj inzulinrezisztenciájának kialakulásának egyik fő ok-okozati tényezője. A krónikus felesleges energiafelvétel elhízáshoz vezet, amely szerepet játszhat a máj inzulinrezisztenciájának kialakulásában olyan mechanizmusokkal, amelyek még nem teljesen tisztázottak, és számos kérdés megválaszolatlan maradt ezzel a folyamattal kapcsolatban [3,4]. A legújabb tanulmányok arról számoltak be, hogy a gyulladásos jelek, beleértve a lipidfelesleg által termelteket is, elhízott állapotban számos sejtben stimulálhatják az endoplazmatikus retikulum (ER) stresszt és gyulladást, és kulcsszerepet játszhatnak az inzulinrezisztenciában [5,6,7].

Ez a felülvizsgálat az ER stressz és gyulladás szempontjaival foglalkozik, amelyekről jelenleg úgy gondolják, hogy szerepet játszanak a metabolikus betegségekben, beleértve az elhízás, a máj inzulinrezisztencia és a hiperglikémia szerepét.

A máj szerepe a glükóz homeosztázisban

A máj egyedülálló szerepet játszik a glükóz homeosztázis szabályozásában azáltal, hogy a vércukor-koncentrációt normál tartományban tartja [1,8]. A máj glükóz-metabolizmusa főként a glikolízist, a glükoneogenezist, a glikogenezist és a glikogenolízist foglalja magában, valamint a folyamatokat, melyeket számos hormon, köztük inzulin, glukagon, kortizol, növekedési hormonok és katekolaminok vezérelnek. Sőt, számos enzim részt vesz a máj glükóz metabolizmusában, és hozzájárul a glükóz homeosztázisának szabályozásához [9,10]. A glükóz metabolizmusának egyik legfontosabb szabályozó hormonja az inzulin, a vércukorszintet csökkentő hormon. Az inzulin közvetlenül és közvetetten szabályozza a glükóz metabolizmusát azáltal, hogy a májban inzulinreceptorokhoz (IR) kötődik, elnyomja a glükoneogenezist/glikogenolízist és stimulálja a glikolízist/glikogenezist [2,11].

A máj normál inzulinhatása alatt, különösen szénhidrátban gazdag étkezés után, az inzulin az IR-hez kötődik, és ezzel megindítja az IR szubsztrát (IRS) fehérjék tirozin-foszforilációját, ami a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3-K) aktivációjához vezet [ 12]. A PI3-K ezt követően aktiválja a protein kináz B-t (Akt/PKB), és az O1 villafehérje foszforilezését okozza, ami a glükoneogén gének, például a foszfoenol-piruvát-karboxikináz (PEPCK) és a glükóz-6-foszfatáz ( G6Pase) [13,14]. Ezenkívül az Akt/PKB a glikogénszintáz kináz 3 (GSK3) foszforilációjához és inaktiválásához vezet. A GSK3 Akt/PKB általi inaktiválása védelmet nyújt a glikogénszintáz deaktiválódása ellen; ezért az inzulin fokozza a glikogénszintézist (1. ábra) [15]. Ezzel szemben az éhezési időszakokban a glükoneogenezist erősen stimulálja az alacsony inzulinszint és a magas glükagonszint, ami glükóz termelődését eredményezi nem szénhidrátos szénszubsztrátokból, például laktátból, glicerinből és glükogén aminosavakból [16,17, 18]. Ezért a máj inzulinhatásának (máj inzulinrezisztencia) központi szerepe van az anyagcsere-rendellenességek, például a metabolikus szindróma, az alkoholmentes zsírmájbetegség és a diabetes mellitus patogenezisében [2,19,20].

1. ábra

Az inzulin molekuláris mechanizmusa a májban. Az inzulin a májsejtek felszínén kötődik az IR-hez, amely elindítja az IRS fehérjék tirozin-foszforilezését és a PI3-K foszforilezését, amely ezt követően Akt/PKB-t. Az Akt/PKB okozza az O1 villásfejű fehérje foszforilezését, ami a glükoneogén gének transzkripciójának és a GSK3 foszforilezésének gátlását eredményezi, ami a glikogén szintézis aktiválódását eredményezi.

Elhízással társult máj inzulinrezisztencia

A máj létfontosságú a normál glükóz homeosztázis fenntartásához, amelyet az inzulin és a glükagon szorosan szabályoz a posztabszorpciós és az éhomi időszakokban [1,8,16]. A máj inzulin-károsodásának kialakulását követően azonban a máj inzulinrezisztenciát mutat, amelyet az inzulin glükóztermelés gátlásának képességében bekövetkező károsodás jellemez, végül glükoneogenezist eredményezve [5,6]. Így a máj inzulinrezisztenciája hasonló patogenezissel rendelkezik, mint a 2-es típusú cukorbetegség. Az inzulinrezisztencia akkor fordul elő, amikor a szervezet elegendő inzulint termel, de a szövetek rendellenesen reagálnak rá [4]. Az inzulinrezisztencia kialakulásának egyik fő tényezője az elhízás, ugyanakkor az elhízás és a máj inzulinrezisztenciája mögött álló molekuláris mechanizmusok ellentmondásosak [3,4,21].

Az elhízás olyan betegség, amely a testzsír rendellenes felhalmozódásával jár, és nagy az egészségügyi problémák kockázata, beleértve a metabolikus szindrómát, a szív- és érrendszeri betegségeket, a 2-es típusú cukorbetegséget és a rák bizonyos típusait. Beszámoltak arról, hogy a cukorbetegség kialakulásának kockázata 10–40-szeresére nő 30-as BMI-nél, a normál BMI-vel összehasonlítva [22,23]. Bár az elhízást és a máj inzulinrezisztenciáját összekötő molekuláris mechanizmus nem világos, széles körben beszámoltak arról, hogy az elhízás okozta máj ER stressz és gyulladás a máj inzulinrezisztenciájának és glükoneogenezisének kialakulásához vezet [24,25,26].

Az elhízott betegek többségében a fehér zsírszövetet a szabad zsírsavak (FFA), a leptin és a gyulladásgátló citokinek fokozott szekréciója jellemzi, beleértve az alfa tumor nekrózis faktor (TNF-a) és az interleukin-6 (IL-6) szekréciót is. A „portál hipotézis” azt sugallja, hogy a fehér zsírszövet tágulásának lipolízise súlyosbítja az FFA vérbe áramlását, ami az IRS jelátvitelének és a máj steatosisának károsodásához vezet [27,28,29,30]. Ezenkívül a fehér zsírszövet elhízott állapotban történő terjeszkedése az adiponektin szekréciójának csökkenéséhez vezet, ami gátolja a glükoneogenezist és javítja a máj inzulinérzékenységét [31]. A túlzott energiafogyasztás a béta-sejtek által termelt vércukorszint és inzulin koncentrációjának növekedéséhez vezet a hasnyálmirigyben. A gyulladás és az ER stressz krónikus növekedése következtében kialakuló vérkörnyezet negatív hatással van a máj inzulinjelzésére (2. ábra) [24,25,26,31,32].

2. ábra

Elhízáshoz kapcsolódó máj inzulinrezisztencia. A magas glükóz- és inzulinszint, valamint a gyulladáscsökkentő citokinek, a leptin és az FFA bejutása az adipocytákból a vérbe, amelyet a krónikus túlzott energiafelvétel idéz elő, gyulladáshoz és ER-stresszhez vezet a májban, amelyek negatív hatással vannak az inzulinjelzésre.

Kibontott fehérje válasz és ER stressz

Az ER az eukarióta sejtek egyik legnagyobb citoplazmatikus organelluma, és alapvető szerepet játszik a kalcium tárolásában, a lipidszintézisben és a fehérje hajtogatásában [33]. Minden szekréciós fehérje az ER-n keresztül jut a szekréciós útvonalba, és aszparaginkötésekkel, glikozilezéssel és diszulfidkötésekkel megfelelően összehajtva és módosítva kell lenniük. Azok a fiziológiai körülmények, amelyek egyensúlyhiányt eredményeznek a fehérje hajtogatásának sejtigénye és az ER képessége között, hogy elősegítse a fehérje érését, megkönnyítik a kibontakozott fehérjék felhalmozódását az ER lumenben. Ezt a feltételt együttesen ER stresszként definiálták [34,35].

Az ER stresszre adott sejtválasz aktiválása, amelyet kibontott fehérje válasznak (UPR) neveznek, 3 fő jelzőrendszerből áll, amelyeket 3 ER transzmembrán fehérje indított el: PKR-szerű endoplazmatikus retikulum kináz (PERK), aktiváló 6 transzkripciós faktor (ATF6) ), és az 1-es enzimet igénylő inozit (IRE1). Normál körülmények között a 3 ER transzmembrán fehérje inaktív állapotban van, mert kötődve maradnak a kaparon fehérjéhez, amelyet úgynevezett kötő immunglobulin fehérjének, más néven 78 kDa glükóz-szabályozott fehérjének (GRP78). A chaperone fehérje disszociációja minden ER transzmembrán fehérjéből a kibontakozott fehérjék hajtogatása során kiválthatja azok aktivációját és az UPR indukcióját [34,35,36].

Az ER stressz mechanizmusa a máj inzulinrezisztenciájához az elhízásban

A máj inzulinrezisztenciájának kialakulását elhízott állapotban a lipidek felhalmozódása és a máj glükoneogenezise jellemzi [5,45]. A magas zsír- vagy felesleges energiafelvétel által kiváltott méhen kívüli lipidfelhalmozódás máj inzulinrezisztenciához vezet. Az elhízással összefüggő máj inzulinrezisztencia hátterében álló részletes molekuláris mechanizmusok még nem teljesen ismertek. Van azonban bizonyíték arra, hogy az elhízás okozta máj ER stressz és gyulladás a máj inzulinrezisztenciájának és glükoneogenezisének kialakulásához vezethet [24,25,26].

Számos tanulmány kimutatta, hogy a súlyos ER stressz a JNK útvonal aktiválódásához vezet, amely az inzulinrezisztencia kialakulásával jár. Ozcan és mtsai. [24] beszámolt arról, hogy az elhízás ER stresszt okoz, ami az IR jelátvitel elnyomásához vezet a JNK IRE1α-függő aktivációján és az IRS-1 ezt követő szerin-foszforilezésén keresztül. Azt javasolták, hogy az ER stressz az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség központi jellemzője.

Az eIF2α folyamatos foszforilezése fokozott vérinzulin-körülmények között a C/EBP-k aktiválásához vezet. Birkenfeld és mtsai. [48] kimutatta, hogy az eIF2α jelátvitel májfoszforilációjának gátlása a máj glükóztermelésének csökkenéséhez vezetett, ami a csökkent glükoneogén génexpressziónak tulajdonítható. Oyadomari és mtsai. [49] kimutatta, hogy az eIF2α foszforiláció elősegítette a C/EBP-k transzlációját in vitro. Az ER stressz az eIF2α foszforiláció által közvetített C/EBP szint növekedését váltja ki, ami glükoneogén gének, például PEPCK vagy G6Pase expressziójához vezet, és máj glükóztermelést indukál. Ezenkívül a CHOP expresszió a C/EBP-k diszregulációjához vezet [50,51].

A fentiek alapján, normál körülmények között, a kibontakozott fehérjék felhalmozódása kiváltja az UPR utat a kibontakozott fehérjék eltávolításához és az ER stresszből való megszökéshez a chaperon fehérjék expresszióján keresztül, hogy segítsen a fehérje hajtogatásában és az ERAD-ban. Krónikus elhízás okozta vérbetegségekben, beleértve a magas glükóz-, inzulin-, FFA- és gyulladáscsökkentő citokinek szintjét, az ER stressz és a sejthalál mechanizmus indukciója aktiválható a májban a kibontakozott fehérjék eltávolításának elégtelen reakciójával vagy a a kibontakozott fehérjék felhalmozódása. Ezenkívül az ER stressz által kiváltott C/EBP transzláció és a JNK útvonal aktiválása glükoneogenezist és inzulinrezisztenciát okozhat (3. ábra). Így az elhízás esetén a máj ER stressz szerepet játszhat a máj inzulinrezisztenciájában és a metabolikus diszregulációban.

3. ábra

Az UPR és ER stressz jelátviteli utak aktiválása a májban. a Normál körülmények között a kibontakozott fehérjék felhalmozódása kiváltja az UPR-t az ERAD számára, vagy a chaperone fehérjék expressziója segíti a fehérje hajtogatását. b Azonban az elégtelen válasz a kibontakozott fehérjék számának csökkentésére vagy a kibontakozott fehérjék felhalmozódásának súlyosbodása a krónikus elhízás okozta vérkörnyezetben ER-stresszhez és sejthalálhoz vezethet. Ezenkívül az ER stressz elősegíti a C/EBP transzlációját és a JNK foszforilációját, ami glükoneogenezist és inzulinrezisztenciát okozhat.

A máj inzulinrezisztenciájának gyulladásának mechanizmusa az elhízásban

Az elhízás és a gyulladás közötti összefüggések évtizedek óta léteznek, és számos jelentés kimutatta, hogy az elhízás a veleszületett immunrendszer krónikus aktiválása révén a fehér zsírszövet krónikus, alacsony fokú gyulladásával jár [27,52]. Ezenkívül az elhízáshoz társuló gyulladás később inzulinrezisztenciához vezethet más perifériás szövetekben, beleértve a májat és a vázizomzatot is [52,53,54]. Az elhízás, a gyulladás és az inzulinrezisztencia közötti összefüggés jól ismert, de ennek az összefüggésnek a kórélettani mechanizmusa nem teljesen ismert.

4. ábra

A gyulladás mechanizmusa a zsírszövetbe történő makrofág infiltrációval a máj inzulinrezisztenciájához elhízott állapotban. Az elhízás okozta adipocita expanzió a makrofágok beszivárgását, valamint az FFA és gyulladásgátló citokinek szekrécióját okozza a vérben. Ez a vérkörnyezet elősegíti a máj gyulladásos reakcióját, amely inzulinrezisztenciát indukálhat. A gyulladásgátló citokinek által kiváltott JNK foszforiláció közvetlenül a máj inzulinrezisztenciájához vezet, a gyulladáscsökkentő citokinek által kiváltott NF-κB aktiváció pedig közvetett módon a gyulladáscsökkentő citokinek helyi termelését indukálja, amely a máj inzulinrezisztenciájához vezethet a JNK foszforilációján keresztül.

Kapcsolat az ER stressz és az elhízás gyulladása között

Ez az összefüggés az ER stressz és a gyulladás között megtalálható az elhízás által kiváltott metabolikus diszreguláció mechanizmusáról szóló korábbi tanulmányokban. Több friss jelentés kimutatta, hogy az elhízás okozta lipidfelesleg és más gyulladásos jelek stimulálhatják az ER stresszt és a gyulladásos választ több sejtben, és hogy az ER stressz korrelál a gyulladással [44,47,72]. Legry és mtsai. [73] az ER stresszinduktor tunicamicinnel, vagy fordítva, az ER protektív tauroursodeoxycholsavval végzett kezelés hatását vizsgálta foz/foz egerekben, és megállapította, hogy az ER protektáns nem javította a glükóz intoleranciát, a májgyulladást és az apoptózist. Még mindig túl korai megállapítani, hogy az ER stressz és a gyulladás a fő mechanizmus az elhízás okozta máj inzulinrezisztencia mögött, elegendő bizonyíték hiánya miatt, bár feltételezhetjük, hogy az ER stressz és gyulladás kulcsszerepet játszik a fent említett mechanizmusban.

A krónikus túlzott energiafogyasztás okozta elhízás a vér glükóz-, inzulin-, FFA- és gyulladáscsökkentő citokinek szintjének növekedéséhez vezet, ami ER stresszt és gyulladást vált ki a májban. Nehéz végérvényesen megállapítani, hogy a fő szerepet az ER stressz vagy a gyulladás játssza a csirke vagy a tojás kérdése miatt. Így a krónikus felesleges energiafelvétel által kiváltott elhízás egyidejű gyulladás okozta ER stresszhez és ER stressz okozta gyulladáshoz vezet, amelyek mind az ER stressz, mind a gyulladás súlyosbodását idézhetik elő (5. ábra). Az ER stressz hatásai és az elhízás gyulladásos útvonalai együttesen közvetlenül vagy közvetve megzavarják az anyagcsere funkciókat, beleértve a glükóz és a lipid anyagcserét, számos szövetben.

5. ábra

Elhízással járó ER stressz, gyulladás és máj inzulinrezisztencia. A krónikus túlzott energiafogyasztás alatt álló vérkörnyezet gyulladást és ER stresszt indukálhat a májban. Az ER stressz és a gyulladásos utak közvetlenül vagy közvetve máj inzulinrezisztenciához vezetnek az inzulinjelzés gátlásával és a glükoneogén enzimek aktiválásával.

Következtetések

Összegzésképpen elmondható, hogy a krónikus felesleges energiafogyasztás alatt álló vérkörnyezet gyulladást és ER stresszt indukálhat, ami számos mechanizmus révén, beleértve a glükoneogén enzimek aktiválását is, növelheti az inzulinrezisztencia kialakulásának kockázatát, és negatív hatással lehet az inzulinjelzésre. A fentiek alapján az ER stressz aktiválhatja a gyulladásos reakciót és a gyulladásos válasz aktiválhatja az ER stresszt is, ami az elhízásban máj inzulinrezisztencia kialakulását idézi elő. Ez a kutatás betekintést nyújthat az elhízás és az inzulinrezisztencia közötti kapcsolat mögött álló mechanizmusokba, és elhízott betegek hiperglikémiájának terápiás célpontjaihoz vezethet.