Az étrend hatása a szérum kreatininre egészséges alanyokban egy I. fázisú vizsgálat során

Eduardo Pimenta

a kísérleti orvostudomány CV/Hem, klinikai tudományok, gyógyszerkutatás, Bayer Pharma AG, Wuppertal, Németország

Markus Jensen

b Klinikai farmakológia CV/Hem, Klinikai tudományok, gyógyszerfelfedezés, Bayer Pharma AG, Wuppertal, Németország

David Jung

b Klinikai farmakológia CV/Hem, Klinikai tudományok, gyógyszerfelfedezés, Bayer Pharma AG, Wuppertal, Németország

Frank Schaumann

c CRS Klinikai Kutatási Szolgáltatások Wuppertal GmbH, Wuppertal, Németország

Stefanie Boxnick

c CRS Klinikai Kutatási Szolgáltatások Wuppertal GmbH, Wuppertal, Németország

Hubert Truebel

a kísérleti orvostudomány CV/Hem, klinikai tudományok, gyógyszerkutatás, Bayer Pharma AG, Wuppertal, Németország

d Witten/Herdecke Egyetem, Witten, Németország

Absztrakt

A kreatinint széles körben használják a vesefunkció közvetett markerjeként. Azonban olyan zavaró tényezők, mint az étrend, a testmozgás és az assay problémái hamis eredményeket és a valódi veseműködés téves értelmezését eredményezhetik. Ebben a cikkben beszámolunk a szérum kreatinin étrendi hatásairól az I. fázisú egyszeri dózis eszkalációs vizsgálat során, és megvitatjuk azokat az okokat, amelyek miatt a szérum kreatinint éhomi körülmények között kell mérni.

Bevezetés

A vesefunkció paramétereit rutinszerűen értékelik egészséges alanyokkal és betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a gyógyszeres expozíció során, mint biztonsági intézkedést a toxikus vagy farmakodinamikai hatások kimutatására [1-3]. A kreatinin a kreatin-foszfát bomlásterméke az izmokban, és termelése arányos az izomtömeggel. A kreatinin túlnyomó részét (85-90%) a glomerulus szűri, de a proximális tubuláris sejtek is kiválasztják. A kreatinin termelésének napi változása minimális, mivel az izomtömeg napról napra viszonylag állandó, például a kreatinin renális kiválasztása stabil állapotban stabil. A szérum kreatinin könnyen mérhető kereskedelemben kapható vizsgálatokkal, például Jaffe-reakcióval, és széles körben alkalmazzák a vesefunkció közvetett markereként. Mindazonáltal olyan tényezőket írtak le, amelyek hamisan megnövekedett szérum kreatinin értékeket eredményeztek, amelyek jelentősen zavarhatják a klinikai vizsgálatok adatainak értelmezését vagy befolyásolhatják a betegek kezelését. Ebben a cikkben egy szisztematikus szérum kreatininszint-emelkedés váratlan helyzetéről számolunk be egy egészséges fázison végzett I. fázisú vizsgálat során.

Esetleírás

Szérum kreatinin egészséges önkénteseknél az adagolás előtti és adagolási napon az 1. adagolási lépés során (főtt húsos étkezés). A nulla idő a kezelés befogadásának felel meg reggel 8:00 körül.

A 2. dózistól kezdve a kutatók úgy döntöttek, hogy az adagolás előtti és az adagolási napon a sült pulyka ebédet vegetáriánus étrendre cserélik. A 2. adagolási lépés során a szérum kreatininszint nem emelkedett, és stabil maradt annak ellenére, hogy a BR-6819-gyel történő kezelést 2 mg-ra növelték (2. ábra). Minden további adagolási lépést vegetáriánus étrenddel hajtottak végre.

Szérum kreatinin egészséges önkéntesekben az adagolás előtti és adagolási napon a 2. adagolási lépés során (vegetáriánus étkezés). A nulla idő a kezelés befogadásának felel meg reggel 8:00 körül.

Vita

Mivel hasonló kreatinin-csúcs volt látható mindkét napon, a vizsgált gyógyszer beadásával és anélkül is, a gyógyszerrel összefüggő toxicitást kizárták a kreatinin-növekedés okaként. A hamisan emelkedett kreatininszint három lehetséges okát vitatták meg: 1) a testmozgás hatása; 2) a laboratóriumi vizsgálattal kapcsolatos problémák; és 3) a kreatinin mennyisége az étrendben. A testmozgás valószínűtlen volt, mivel az alanyokat kórházba helyezték és felügyelet alatt tartották, így a fizikai tevékenységektől való tartózkodástól való eltérést észleltek volna. Ettől eltekintve a szérum kreatinin-csúcsok minden résztvevőnél jelentkeztek, mind a három kezelési ágban, mind az adagolás előtti, mind az adagolási napokon, ami nem illeszkedik a várható laboratóriumi értékek mintájához, ha az egyének eltérnek a pihenés szabályaitól protokoll szerint.

Alternatív magyarázatként egy vizsgálati problémát vitattak meg, mivel ismert, hogy egyes anyagok, például a cefalosporinok, zavarhatják a laboratóriumban alkalmazott kolorimetrikus Jaffe-reakciót [4]. Ez a lehetőség azonban valószínűtlen magyarázat volt, mert a vizsgálati gyógyszerrel történő kezelést megelőző 14 napon belül a gyógyszerek rendszeres használatát vagy bármely gyógyszer használatát a protokoll tiltotta. Ettől a szabálytól való eltérés szintén nem magyarázhatja a megfigyelhető kreatininszint-növekedést minden kísérleti alanynál.

Az esetleges étrendi hatások ellenőrzése érdekében az ételtípusú húst vegetáriánus étrend váltotta fel a következő adagolási lépésekkel, amely megoldotta a kérdést. Vegetáriánus étrend alatt a kreatinin szokatlan növekedését nem tapasztalták, és a mért értékek a normál tartományon belül voltak (2. ábra).

Ebben az I. fázisú vizsgálatban ugyanazokat az eljárásokat hajtották végre az adagolás előtti és az adagolási napon, és az alanyok pontosan ugyanazt a diétát kapták a zavaró tényezők minimalizálása érdekében. Az étrendet egy táplálkozási szakember tervezte, és fejenként körülbelül 200 g főtt húst tartalmazott naponta. A kreatin átalakításából származó hő a vázizmokból a kreatininné vált, és ezért átmeneti növekedést okozott a szérum kreatininben [5-7]. A jelen jelentés szérum kreatininszint-változásának változása azzal magyarázható, hogy mind a négy alany egy tálból tálalhatta magát, így egyenlőtlen mennyiségű húst fogyaszthatott.

Legjobb tudomásunk szerint ez az első tanulmány, amely egészséges önkénteseken végzett I. fázisú klinikai vizsgálat során a szérum kreatinin átmeneti emelkedéséről számolt be. Jacobsen és mtsai hat egészséges fiatal orvostanhallgatóban értékelték a különféle étrendek hatását az étkezés utáni szérum kreatininben [5]. A szérum kreatininszint 3 órával szignifikánsan megnőtt, miután elfogyasztott egy 500 g gulyást tartalmazó étkezés, amely 250 - 300 g marhahúst tartalmaz. A szérum kreatininszintjének szignifikáns emelkedését azonban nem tapasztalták egy szokásos hús nélküli kórházi étkezés után vagy 300 g nyers marhahús elfogyasztása után. Ugyanebben a tanulmányban a kutatók 42 g darált marhahús felforralása után a víz kreatin- és kreatinin-koncentrációit is megmérték. A felülúszóban csökkent a kreatin-koncentráció és nőtt a kreatinin-koncentráció, ami bizonyítja a hús főzésével a kreatin kreatininná történő átalakulását.

Azt állíthatjuk, hogy az I. fázisú tanulmányunkban a húsbevitel és a fent említett tanulmányok jóval meghaladják az általános étrendi ajánlásokat. Az Egyesült Államok Egészségügyi és Humánügyi Minisztériumának és az Egyesült Államok Mezőgazdasági Minisztériumának táplálkozási irányelvei azt javasolják az amerikaiaknak, hogy napi 105 g húst, baromfit vagy tojást fogyasszanak. Azonban a hús, a baromfi és a tojás átlagos bevitele kifejezetten magasabb (legfeljebb 182 g/nap) a tizenéves fiúk és a felnőtt férfiak esetében, ami megfelel a tanulmányban szereplő populációnak [8]. Németországban az egy főre eső húskészítmények fogyasztása 2009-ben 88,2 kg vagy 241 g/nap volt [9].

A szérum kreatinin átmeneti hatása klinikailag releváns, ha a krónikus vesebetegség (CKD) stádiumának osztályozásához becsült glomeruláris filtrációs sebességet (eGFR) használnak. Egy prospektív tanulmányban a kreatinin és az eGFR variációját egészséges önkéntesek és CKD-s cukorbetegek körében vizsgálták étkezés után főtt hússal vagy anélkül [7]. A szérum kreatinin és az eGFR jelentősen megváltozott egészséges önkéntesekben és CKD-ben szenvedő betegeknél. A CKD 3a-ban szenvedő 16 beteg közül hatot a főtt hús fogyasztása után tévesen besoroltak CKD 3b-ba.

A vesefunkció becslése nem koplalásos állapotban orvosi és jogi következményekkel járhat. Egészséges egyéneknél a vesekárosodás téves diagnózisa olyan gyógyszerek elkezdéséhez vagy további vizsgálatok igényléséhez vezethet, amelyek nem szükségesek, és káros eseményeket, szövődményeket és megnövekedett orvosi költségeket okozhatnak. CKD-ben szenvedő betegeknél a téves osztályozás az életmentő gyógyszerek visszavonását is okozhatja.

Vizsgálatunk a nap folyamán az ismételt kreatinin-mérés stratégiáját alkalmazta, amely tudatunk szerint nem a legtöbb I. fázisú vizsgálat esetében fordul elő. A kreatinint általában ritkábban mérik, és csak reggel. Tehát az emelkedett kreatinin-csúcsok gyakran előfordulhatnak a klinikai vizsgálatokban, de ezeket az események átmeneti jellege miatt nem sikerült kimutatni.

Összefoglalva: a főtt hús elfogyasztása átmeneti szérum kreatininszint-emelkedést okozhat, amelyet kórosnak értelmeznek, és téves értelmezéshez vezethet. Ez potenciálisan az egészséges alanyok és a CKD-ben szenvedő betegek nem megfelelő döntéshozatalához és orvosi irányításához vezethet. Az irányelveknek ki kell emelniük a kreatinin éhomi körülmények között történő mérésének szükségességét.

Közzétételek

Minden szerző részt vett az adatok tervezésében vagy elemzésében és értelmezésében. Az EP, MJ, DJ és HT a Bayer Pharma AG, Németország teljes munkaidős alkalmazottai. Az FS és az SB a CRS Clinical Research Services, a Wuppertal GmbH (Wuppertal, Németország) teljes munkaidejű munkatársai. A tanulmányt a Bayer Pharma AG finanszírozta. Ez a cikk a szerző nézeteit tükrözi, és nem szabad úgy értelmezni, hogy azok képviseljék a Bayer Pharma leányvállalatai vagy alkalmazottai nézeteit vagy politikáját.