Az opioidok és a cukorfogyasztás kapcsolata: A bizonyítékok és a klinikai alkalmazások áttekintése

David J Mysels

1 Columbia Egyetem Orvosi Központ/New York-i Állami Pszichiátriai Intézet Anyaghasználati Kutatások Osztálya

Maria A Sullivan

1 Columbia Egyetem Orvosi Központ/New York-i Állami Pszichiátriai Intézet Anyaghasználati Kutatások Osztálya

Absztrakt

Az opioidfüggőség jelentős közegészségügyi kockázatokat jelent a balesetek, fertőző betegségek, valamint a bűnözés és a munkanélküliség társadalmi következményei által okozott morbiditásból és halálozásból, többek között. Az akut és krónikus opioidok használata súlygyarapodáshoz, glikémiás diszregulációhoz és fogászati patológiához is társul. Áttekintjük az opiátok használata és az édes ízek preferenciájának kialakulása közötti összefüggést alátámasztó szakirodalmat, és fontolóra veszik a fogászati patológiával, a súlygyarapodással és a glikémiás kontroll elvesztésével való további összefüggést. Megbeszéljük az édes ízek endogén opioid rendszerre gyakorolt hatását, valamint a fájdalomcsillapítás és az opiátfüggő beteg kezelésének klinikai következményeit.

BEVEZETÉS

Az opioidfüggőség jelentős közegészségügyi problémát jelent. Becslések szerint jelenleg 1 millió amerikai szenved heroinfüggő az Egyesült Államokban (1). A morbiditás és a halálozás összefügg az opiátok intravénás beadásával (HIV, Hepatitis C), mérgezéssel (balesetek, túladagolás) és krónikus alkalmazásával (függőség). Kutatások összefüggéseket mutattak ki az opioidfogyasztás, valamint a cukorbevitel és az anyagcsere között emberi és nem humán személyekben. A következő cikk áttekinti e kapcsolatok néhány klinikai vonatkozását az opioidhasználók morbiditására, beleértve a fogászati patológiához, a súlygyarapodáshoz és a glikémiás kontrollhoz kapcsolódóakat. Ugyancsak megvizsgáljuk a cukor fájdalomcsillapító tulajdonságait leíró irodalmat és az endogén opioid rendszerrel való lehetséges összefüggéseket.

AZ OPIOID ALKALMAZÁS ÉS A CUKORFOGYASZTÁS KAPCSOLATA

A preklinikai és a klinikai vizsgálatok bizonyítékai azt mutatják, hogy a krónikus opioid expozíció a megnövekedett cukorbevitelhez kapcsolódik. A preklinikai kutatások megkísérelték finomítani azokat a lehetséges útvonalakat és mechanizmusokat, amelyek révén az opiátok szabályozhatják a cukorbevitelt, és hogyan befolyásolhatja a cukorfogyasztás az endogén opiátrendszert. A preklinikai állatkísérletek azt sugallják, hogy a mu agonisták közvetlen hatása a nucleus accumbens héjra, a hipotalamuszra és a paraventricularis magra az édes preferencia kialakulásával jár (2–7). Ez a folyamat valószínűleg magában foglalja a GABA-b aktivitást a ventrális tegmentális területen (6). Az ízletes ételek fogyasztása, különösen időszakos ütemtervek szerint, összefügg az endogén opiát B-endorfin akut kötődésével a hipotalamuszban, az accumbens héjban, a cingulált, a hippocampusban és a locus ceruleus patkányokban (2, 8). Továbbá patkányokban a szacharózhoz való időszakos hozzáférés az enkefalin MRNA termelés csökkenéséhez vezet (9). Elmélet szerint az enkefalin MRNS termelésének ez a csökkent szabályozása összefüggésbe hozható a patkányok cukorbevitelével járó megnövekedett mu-opiát receptor agonizmussal (10).

A kezelés kezdetén, a kezelés 9 hónapja és 4 éve alatt értékelt metadon-fenntartott betegeknél megnőtt a cukros ételek, kevesebb összetett szénhidrát, kevesebb gyümölcs, zöldség és halból vagy zöldségből származó zsír fogyasztása (11). Megjegyezték, hogy a női metadonbetegek kevesebb teljes kalóriát fogyasztottak, de az országos átlaghoz (BMI 22,7) hasonló BMI-t tartottak fenn, a cukor pedig a kalóriabevitel 31% -át tette ki. A szerzők azt feltételezték, hogy a súlyt kevesebb kalóriával tartották fenn a betegek „nyugodt életmódja” miatt (12). A klinikai irodalom bizonyítja, hogy a mu-opiát agonistákkal való krónikus expozíció fokozott íz-preferenciát eredményez a magas cukortartalmú ételek esetében (12–15). Azonban az opiátoknak krónikusan kitett emberi alanyok képesek megkülönböztetni a különféle ízeket a kontrollal összehasonlítva (15), jelezve, hogy az opiát expozícióhoz kapcsolódó ízpreferenciák nem kapcsolódnak az ízérzékelés károsodásához.

A mu-opiát-antagonisták (naloxon és naltrexon) vizsgálata nem humán opiátfüggő alanyoknál, valamint az ópiátfüggőség nélküli fogyasztók klinikai vizsgálatai azt mutatják, hogy a magas cukortartalmú ételek kevésbé preferáltak, és az ilyen típusú kalória-bevitel csökkent. ételekből (3–6, 16–20). Megállapították, hogy a diéta újszerűsége megváltoztathatja az opiátantagonista hatását. A naltrexonnal a patkányok csökkentették a zsír- és szénhidrátfogyasztást bevett étrendből, de szelektíven csökkentették a zsír vagy a szénhidrát mennyiségét egy új étrendből (17). Egy normál humán alanyok vizsgálatában, akiknek az opiát-antagonista nalmefén egyetlen 2,5 mg-os orális dózisát adták be, az alanyok azonos kezdeti éhségértékeket és jóllakottságot írtak le 22% -kal kevesebb táplálékfogyasztással, mint placebóval (16).

Úgy tűnik, hogy a buprenorfin, a részleges mu-opiát agonista, csökkenti a szacharinfogyasztást nem opiátfüggő hím Sprawg-Dawley patkányokban, akik opiátantagonistaként viselkednek (21 Hasonlóképpen, a buprenorfin akutan csökkentette a rhesusmajmok édesített folyadékfogyasztását, de nem az édességet (22). A buprenorfin ezen hatása azonban krónikus alkalmazás során megszűnik (23). Patkányoknál, akik normális táplálék-kiegészítést kaptak, miközben krónikusan adták a buprenorfint, jutalomhelyzetekben csökkent szacharóz-bevitel volt megfigyelhető; a patkányok azonban általában a teljes várható táplálékmennyiségüket fogyasztanák (24).

OPIOID BEVITEL ÉS TÁRSULOTT SÚLYNYÚJTÁS

A preklinikai és klinikai szakirodalom áttekintése az opiát-agonista bevitelét követő fokozott evés tendenciáját mutatja, az akut táplálékhiányban vagy stresszben szenvedő állatoknál az opiát-antagonista bevitelét követően csökken az evés, de nem tartósan táplálékhiányos állatoknál (28–29). Egy korábbi áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy a mu agonisták általában serkentik a táplálékfelvételt, és lehet, hogy nem társulhat az embereknél a megnövekedett BMI (30). Ezzel szemben a mu antagonista naloxon, egy viszonylag rövid felezési idővel rendelkező gyógyszer intravénás beadása rövid távú egyszeri étkezéskor csökkentette az orális bevitelt sovány és elhízott embereknél. A viszonylag hosszabb felezési idejű opioid agonista, a naltrexon napi orális adagolása azonban nulla vagy minimális súlyvesztéssel járt emberben (30). További vizsgálatokra van szükség annak feltárására, hogy az opioid antagonista hosszú távú fenntartása valóban súly-semleges kezelési stratégia-e.

Összefüggések vannak az elhízás és a mu-opiát receptor rendszer között, a szerhasználati patológia hiányában. Amikor iv. Naloxont és metil-natrexont adtak genetikailag elhízott egereknek 12 napos időszak alatt, az élelmiszer-fogyasztás és a súlygyarapodás csökkent a kontroll elhízott egerekhez képest (31). Kimutatták, hogy az elhízott, mértéktelen étkezési zavarban szenvedő embereknél nagyobb valószínűséggel van egy adott A118G „funkciógyarapodás” polimorfizmusa az OPRM1 (mu-opiát receptor) génnél (32).

Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a B-endorfin nagyobb koncentrációban jelenik meg az elhízott felnőttek és serdülők cerebrospinalis folyadékában, mint a sovány emberi alanyoké (30). Feltűnő neurokémiai hasonlóságok mutatkoznak a szerhasználat és az ételbevitel szabályozása között. A zsírszövet által termelt és a táplálék jóllakottságához kapcsolódó fehérje, a leptin, úgy tűnik, csökkenti a heroin relapszust a táplálékkal korlátozott patkányokban, amikor a hipotalamuszba infundálják (33–34). A melanokortin egy másik fehérje, amely részt vesz az étvágyhoz kapcsolódó agyi jelzésben. A melanokortin agonisták elhízott állatmodellekben összefüggésbe hozták a táplálékbevitel gátlását, valamint az alkoholfüggő egereknél az alkohol és az ételfogyasztás csökkenését (35–36).

Tekintettel az egyre növekvő bizonyítékokra, amelyek az opioid rendszert összekapcsolják a táplálékfelvétellel és az elhízás kockázatával, a klinikusoknak meg kell erősíteniük a megfelelő testmozgást és étkezési szokásokat az opioidfüggő betegeknél. Az opiát-antagonisták, mint például a naltrexon, úgy tűnik, hogy legalább súlysemlegesek és esetleg súlycsökkentők is azáltal, hogy csökkentik az édes ételek preferenciáját. Ezeknek a szereknek az opiátfüggőség kezelésében történő további tanulmányozása és klinikai alkalmazása indokolt lehet túlsúlyos betegeknél, azoknál, akiknél fennáll a túlzott súlygyarapodás kockázata, és olyanoknál, akiknél fennálló szívizom kockázati tényezők, például hipertónia és megemelkedett lipidszintek szerepelnek.

OPIOID FOGYASZTÁS ÉS GIIKÉMIAI ELLENŐRZÉS

Meggyőző bizonyíték van arra, hogy a mu-opiát agonisták krónikus beadása a nem inzulinfüggő diabetes mellitushoz klinikailag hasonló patológiával jár. Bebizonyosodott, hogy a heroin használata emberben a megnövekedett nyugalmi inzulinszinttel, valamint a késleltetett és fokozott inzulinreakcióval társul a glükózterhelésre (37). Hasonlóképpen, a metadonnal fenntartott betegeknél klinikailag nyilvánvalóan késleltetett inzulinválasz fordul elő enyhe hiperglikémiával járó ételfogyasztásra (38). Ezenkívül mind a heroinfüggők, mind a metadon betegeknél megnövekedett éhomi inzulinszintet figyeltek meg (39). Egy korábbi vizsgálat egészséges felnőtteknél, akik egyszeri dózisban adták be az intravénás morfiumot (0,1 mg/kg), azt mutatták, hogy míg az orális és az intraduodenális glükózterhelés késleltetett inzulinválaszhoz kapcsolódott, az IV-glükóz normális inzulinválaszhoz társult (40 A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a morfinnak nincs közvetlen hatása az inzulinaktivitásra, hanem a mu-agonistákkal összefüggő gyomormotilitás lassulása késlelteti a glükóz felszívódását, és ezért késleltetett inzulinválaszt (40). A gátolt gyomormotilitás és a késleltetett gyomorürülés a kapcsolódó ileussal és székrekedéssel a mu-opiát beadásának ismert következményei (41).

Számos más tanulmány bizonyítja az opioidok és a glikémiás kontroll közötti valószínű összefüggést, amely túlmutat a mu-opiát agonista hatásán a gyomor mozgékonyságán és ürítésén. Egy preklinikai vizsgálatban a napi metadont 35 napos periódusban beadott patkányok a várt módon a megnövekedett nyugalmi szérum glükózszintet és az orális glükóz tolerancia tesztek romlását mutatták a metadon expozíció során. A patkányok azonban kimutatták a glükóz metabolizmusával kapcsolatos kulcsfontosságú enzimek károsodását is: a hexokináz és a foszfofruktokináz-1 aktivitás glikolitikus aktivitása csökkent, ami a plazma glükóz kevésbé bomlott le. Eközben a glükóz-6-foszfatáz és a fruktóz-1,6-bifoszfatáz glükoneogén aktivitása fokozódott, ami a plazma glükóz fokozott termeléséhez vezetett (42). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a metadon fenntartása a nem inzulinfüggő cukorbetegséghez hasonló metabolikus állapotot eredményez. Azonban az a megállapítás, hogy az opioidfüggők a plazma glikozilezett hemoglobin A1 emelkedése és az IV glükózterhelésre adott késleltetett inzulinválasz mellett normális inzulinválaszokat is mutattak az argininre, amely a funkcionális hasnyálmirigy-béta sejtek működésének jellemzője, a patológiához hasonlóbb patológiát feltételez. inzulinfüggő diabetes mellitus (43).

CUKORFOGYASZTÁS ÉS ANALGÉZIA AZ ENDOGÉN OPIOID RENDSZER SZERINT

Ízletes ételek fogyasztása összefügg az endogén opiát B-endorfin akut kötődésével az agyban (2, 8), és az enkefalin MRNA termelésének csökkenésével (9), ami a mu opiát receptorok csökkent szabályozásának következménye lehet. opiát receptor agonizmus (10). Bizonyos bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy az ízletes ételek elfogyasztásával összefüggő mu-opiát agonizmusnak klinikailag releváns fájdalomcsillapító tulajdonságai lehetnek. A preklinikai vizsgálatok szignifikánsan fokozott fájdalomtűrést mutatnak az orális szacharózt kapó patkányoknál a vizet kapó patkányokhoz képest (47), a mu-opiát antagonista naloxon által visszafordítható hatás (47).

Az édes és ízletes táplálékfelvételt klinikailag jelentős fájdalomcsillapítással társították embereknél. Klinikailag szacharózt adnak koraszülötteknek újszülött ICU-kban, hogy fájdalomcsillapítást nyújtsanak a vérmintavételhez használt rutinos sarokrudakhoz (48). Ez a gyakorlat azon a bizonyítékon alapszik, hogy a szájon át alkalmazott szacharóz-oldatok (49) és a mesterséges édesítőszerek (50) csökkentik a sírást és a pulzusszámot a sarokszúrásnak kitett csecsemőknél. A nasogastricus csövön keresztül beadott szacharóz nem tűnik csecsemőknél csökkenteni a fájdalomreakciót (51). Feltételezik, hogy a szacharóz vagy édesítőszer édes íze, nem maga az anyag okozza a fájdalomcsillapítást (52). További bizonyíték arra, hogy az édesítőszerek ezen hatása az opiátrendszeren keresztül jelentkezik, hogy a metadonfüggő anyáktól született csecsemők nem kapták meg a várt fájdalomcsillapító választ (53). A szerzők feltételezik, hogy ez valószínű, mert ezek a csecsemők toleranciával születnek a mu-opiátokkal szemben a metadon krónikus transzplacentális expozíciója miatt (53).

Ellentétben azzal az elmélettel, miszerint az édes ízű oldat központi mu-agonizmushoz vezet a csecsemőknél, ami fájdalomcsillapítást eredményez, egy tanulmány nem volt képes kimutatni a csecsemők B-endorfinjainak megemelkedett szintjét 5 percen belül, miután vért vettek a sarokszúrástól, orális szacharóz beadása során (54). Az orális szacharóz fájdalomcsillapító hatását azonban a hidegprészteszt során szignifikánsan megnövekedett fájdalomtűrés is bizonyította a pubertás előtti 8–11 éves gyermekeknél (55). Egészséges felnőttek körében végzett vizsgálat nyomásalgométer segítségével fájdalmas nyomást gyakorolt az alanyok ujjaira, és ízléses ételből származó nemi különbséget mutatott ki a fájdalom toleranciájában. Míg a férfi alanyok nem számoltak be a megnövekedett fájdalomtűrésről, a nők arról számoltak be, hogy mind a víz, mind a szóda növelte a fájdalomküszöböt, szemben azzal, hogy nem kapott ételt (56 Ebben a vizsgálatban a vizet ízesítőnek tekintették, mivel az alanyok a kísérlet előtt kissé vízhiányosak voltak. A jól hidratált nőstény felnőtteknél végzett második kísérletben, a csokoládé aprósütemények (ízletes), a fekete olajbogyó (nem ízletes) és a rizs sütemények (semleges) fájdalomcsillapító hatásainak összehasonlításával csak az édes/ízletes étel vezetett fokozott fájdalomtűréshez a nyomásalgométer (56).

MEGBESZÉLÉS: KLINIKAI HATÁSOK AZ ÁLTALÁNOS FÜGGŐBETEGEK KEZELÉSÉRE

A preklinikai és klinikai szakirodalom erős bizonyítékot szolgáltat az alábbiak közötti összefüggésekre: az opiátok használata és az édesség előnyben részesítése, a súlygyarapodás, a fog patológiája és a glikémiás diszreguláció. Számos vizsgálat javasolta az édes vagy ízletes ízek és a fájdalomcsillapítás közötti kapcsolatot az endogén opiát rendszeren keresztül. Míg a heroinhasználat, a metadon beadása és a kísérleti morfin beadása összefügg a hiperglikémiával, további bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a központilag alkalmazott kodein ugyanazt a hatást váltja ki (61). A mai napig nem végeztek vizsgálatokat az anyagcsere- és súlyváltozások, valamint a fogászati patológia értékelésére az opiátfüggő betegek körében, akik visszaélnek a vényköteles opioid gyógyszerekkel.

A klinikusok gyakran aggódnak az opioid fájdalomcsillapítás felírása miatt fájdalomcsillapításra ismert vagy feltételezett opiát-visszaélőknél. Ezenkívül a klinikusok vonakodnak az opiát-fájdalomcsillapítókat a szokásosnál magasabb dózisokban felírni olyan betegeknél, akik már toleránsak az opiátokkal szemben, például metadon fenntartó betegeknél. A preklinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a szacharóz-oldatok beadása fokozhatja vagy gyengítheti a morfin-fájdalomcsillapítást (61, 62). Ezeknek a jelenségeknek a további vizsgálata indokolt, és támogathatja az édes oldatok alkalmazását opioidfüggő betegeknél (pl. Metadon fenntartó betegeknél) az opioid fájdalomcsillapítás fokozására és a tolerancia vagy a bántalmazás kockázatának csökkentésére, vagy pedig az édes anyagok visszatartására az opioid függő betegeknél. az édes oldatok, ha kiderül, hogy fogyasztásuk felgyorsítja az elsődleges opiátkezeléssel szembeni toleranciát.

Bizonyíték van arra, hogy a metadon fenntartása rossz fogazattal jár. Általában a gyógyszer- és alkoholfüggőség fokozott fogászati patológiát okoz (63). Konkrétan az opiátok, mind a metadon, mind a heroin, függetlenül társultak a fogak patológiájához, miután ellenőrizte a fogászati ellátás minőségét és gyakoriságát (64). Regressziós elemzéseket végeztek olyan fogorvosi betegeken, akik ellátogattak egy ausztráliai Queensland-i családi rendelőbe. A komorbid depresszióban és szorongásban szenvedő betegek közül csaknem 22% (R2 21,70%, p Borg L, Kravets I, Kreek MJ. A hosszú hatású gyógyszerek rövid hatású opioidokkal ellentétben. In: Ries Richard K, Fiellin David A, Miller Shannon C, Saitz Richard., Szerkesztők. Az addikciós orvoslás alapelvei. 4. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins; 2009. 117–131. Oldal. [Google Scholar]