Betekintés a betegség mechanizmusaiba és a C9orf72-hez kapcsolódó amyotróf laterális lehetséges terápiáiba

A C9-FTD/ALS-ben szerepet játszanak a funkcióvesztés és -nyereség mechanizmusai.

betekintés

A C9-FTD/ALS-ben a sejtek különböző áramlási utai károsodnak.

Számos betegségmodell új betekintést nyújtott a kórokozó mechanizmusokba.

A biokémiai és a neuro-képalkotó biomarkerek hasznos eszközöket jelenthetnek a C9-ALS/FTD betegek számára.

A C9orf72 ismétléseket célzó terápiás stratégiák ígéretesek a klinikai alkalmazás szempontjából.

Absztrakt

2011-ben a C9orf72 nem kódoló régiójában egy hexanukleotid ismétlődő expanzió (HRE) társult a frontotemporális dementia (FTD) és az amiotróf laterális szklerózis (ALS) leggyakoribb genetikai okával. A C9-ALS/FTD fő patogén mechanizmusai a C9orf72 fehérje haploinsufficiencyje és a kétirányú transzkripciót tartalmazó, ismétlődést tartalmazó RNS-ekből és a dipeptid ismétlődő fehérjékből (DPR) származó nem-kanonikus RNS-transzláció eredményeként fellépő funkciótoxicitás. Ezenkívül a patogenezisben szerepet játszanak a különböző downstream sejtmechanizmusok, például a nukleocitoplazmatikus transzport és az autofágia rendellenességei. Jelentős kutatási erőfeszítések, amelyek in vitro és in vivo modelleket alkalmaztak, értékes betekintést nyújtottak az egyes mechanizmusok járulékába a betegség patogenezisében. Azonban ellentmondásos bizonyítékok léteznek, és az egységesítő elmélet még mindig hiányzik.

Itt áttekintést nyújtunk a C9-ALS/FTD klinikai, neuropatológiai és molekuláris jellemzőiről nemrégiben megjelent szakirodalomról. Kiemeljük a C9orf72 feltételezett neuronális szerepét és a HRE patogén kaszkádot, elsősorban az RNS-gócok és a DPR-ek neurodegenerációhoz való hozzájárulására összpontosítva, és a számos downstream mechanizmus megvitatására. Összefoglaljuk a kialakulóban lévő biokémiai és neurovizáló biomarkereket, valamint a lehetséges terápiás megközelítéseket. Az ígéretes eredmények ellenére egyelőre még nem áll rendelkezésre specifikus betegségmódosító kezelés, és a betegség mechanizmusainak nagyobb áttekintése segíthet ebben az irányban.

Előző kiadott cikk Következő kiadott cikk