Citrom az elhízáshoz

A szív- és érrendszeri tudományok osztályától, a National Heart, Tung and Blood Institute-tól, Maryland, Bethesda.

2012. február 22-én az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) tanácsot hívott össze tanácsért az ajánlott, "Qnexa" nevű, elhízás elleni gyógyszerekről. A Qnexa, amelyet a Vivus Inc. gyárt, a fentermin, amelyet már diétaszuppresszorként engedélyeztek, és a topiramát, egy antisizure szer kombinációja. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a Qnexa 10% -os testsúlycsökkenéshez vezethet elhízott felnőtteknél, de 2010-ben az FDA testülete biztonsági okokból javasolta a jóváhagyást. Most, február 22-én a Vivus felkészült arra, hogy válaszoljon két legfontosabb biztonsági aggályra: az ajak- és palettahasadék teratogén kockázata és a pulzusszám emelkedéséből adódó fokozott kardiovaszkuláris események kockázata. A dokumentumok áttekintése és számos előadás meghallgatása után az FDA 20 szakértője a jóváhagyás mellett, 2 pedig az ellen szavazott. 1 voltam a 2 (1) közül.

Ha belegondolunk az elhízás elleni gyógyszerek történetébe, rengeteg citromot láttunk. Az efedrát, a fen-fenilt, a fenil-propanolamint és a szibutramint kardiovaszkuláris toxicitás miatt ki kellett vonni a piacról. A rimonabantot forgalomba hozták Európában, de az Egyesült Államokban soha nem hagyták jóvá súlyos pszichiátriai mellékhatások miatt. Jelenleg a Xenical az egyetlen olyan gyógyszer, amelyet az FDA jóváhagyott az elhízás miatt, és használatát korlátozza a hasi kényelmetlenség és a steatorrhoea. Miért ennyi citrom? És mi van a Qnexával? Ez egy másik citrom, vagy ez az őszibarack, amelyet mindannyian szeretnénk?

Február 22-én a Vivus egy terjedelmes dokumentumot nyújtott be, amely tartalmazza a szív- és érrendszeri adatok szintéziseit az FDA testületének (3). A vállalat megjegyezte, hogy a gyógyszer mérsékelten növeli a pulzusszámot, miközben javítja más kardiovaszkuláris biomarkereket, beleértve a vérnyomást és a nagy érzékenységű C-reaktív fehérjét. A vállalat által szponzorált „biztonsági készlet” vizsgálatokba bevont 2581 beteg közül, akiket véletlenszerűen soroltak be a Qnexa-ra, 6-nak volt miokardiális infarktusa és 1-nek volt stroke-ja, míg 1742, placebóhoz rendelt beteg közül 1-en haltak meg kórházon kívüli szívmegállás miatt. és 4-en stroke-ot kaptak. E 12 fő kardiovaszkuláris esemény alapján a vállalat 0,84 kockázati arányt jelentett 0,26–2,64 konfidencia tartományban (3). A vállalat ezt írta: „Figyelembe véve a programban részt vevő, a Qnexa-val kezelt alanyok túlzott mértékű súlyos kardiovaszkuláris eseményeinek hiányát, a főbb kardiovaszkuláris események és a pulzusszám közötti közvetlen kapcsolat hiányát, valamint a Qnexa jótékony hatásait a modellekben A szív- és érrendszeri kockázatok közül, amelyek magukban foglalják a pulzusszámot, nem tűnik úgy, hogy a Qnexa-kezelés során megfigyelt kis pulzusnövekedés összefüggésbe hozható a nagyobb kardiovaszkuláris események fokozott kockázatával ”.

Nem értettem egyet azzal az érvvel, hogy lehetetlen levonni a következtetéseket a Qnexa klinikai kardiovaszkuláris hatásairól egy mindössze 12 eseményből álló apró minta és egy olyan megbízhatósági tartomány alapján, amely a 80% -os védettségtől a kockázat csaknem háromszorosáig terjed. Úgy gondolom, hogy ha a közvélemény az FDA jóváhagyása után „megvásárolná” a Qnexát, az egy másik diétás citrom súlyos, sőt végzetes következményeinek kockázatát jelentené. Miért?

Ezzel eljutottam a hetvenes évek második klasszikus kiadványához, nevezetesen Tversky és Kahneman olyan elfogultságokról és heurisztikákról, amelyek nem megfelelő következtetésekhez vezetnek (4). Az embereknek „érvényességi illúziójuk van”, azt gondolva, hogy 1 eredmény „reprezentatív” annak szempontjából, ami valójában érdekli őket. A klinikai kutatások során ezt a problémát „túlzott helyettesítőkre való támaszkodásnak” hívjuk. Számos példát láthattunk sikertelen helyettesítőkre, olyan esetekre, amikor a gyógyszerek úgy tűnt, hogy jó dolgokat tesznek (például csökkentik a vércukorszintet, növelik a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet és javítják a bal kamrai ejekciós frakciót), azonban ezt egyszer szigorúan tesztelték nagyszámú nehéz klinikai események veszélyesnek bizonyulhatnak. Nem feltételezhetjük, hogy csak azért, mert egy gyógyszer csökkenti a súlyt és javítja egyes biomarkereket, biztonságos lesz, nemhogy előnyös.

Tversky és Kahneman azt is leírta, hogy „érzéketlen az eredmények előzetes valószínűsége iránt”, amelyben az emberek nem veszik megfelelően figyelembe a már meglévő adatokat, miközben megpróbálják értelmezni az új adatokat. A klinikai kutatásban ezt a kudarcot nevezzük „bayesi gondolkodásnak”. Tudjuk, hogy a megnövekedett pulzusszám tükrözheti az autonóm idegrendszer káros hatásait, amelyek növelhetik a halálos aritmiák kockázatát (5). Azt is tudjuk, hogy a korábbi elhízás elleni gyógyszerek csökkentették a súlyt az elfogadhatatlan mellékhatások árán. Figyelembe véve a történelmet, aggódnunk kell a javasolt pulzusszám-növelő gyógyszer miatt, amely növeli a pulzusszámot, különös tekintettel arra, hogy ezt emberek tízmilliói alkalmazhatják, akik közül sokukat már szív- és érrendszeri kockázati tényezők terhelik.

Végül Tversky és Kahneman „érzéketlenséget mutatnak a minta méretével szemben”. Az emberek azt feltételezik, hogy a kis mintákban megfigyelt megfigyelések automatikusan korrigálják az általános univerzumra vonatkozó következtetéseket. Nem feltételezhetjük, hogy a kardiovaszkuláris események hiánya kis vizsgálatokban - amelyek csak 12 eredményeseményt eredményeztek - azt jelenti, hogy magabiztosan megállapíthatjuk, hogy a Qnexa biztonságos. Modern biostatisztikai szempontból ezt a bizonytalanságot a konfidencia intervallummal fejezzük ki.

Mi az információs aszimmetria? A fogyasztók és valóban sok orvos nem képesek megítélni a javasolt elhízás elleni gyógyszer értékét, mert nem értékelik a helyettesítőkkel kapcsolatos problémákat, az előzetes valószínűségek fontosságát és a kis számban rejlő rendkívüli bizonytalanságokat. A gyártók és az FDA tudják ezeket a problémákat (vagy legalábbis annak kellene lenniük), de nincs jó módjuk a kommunikációra a legtöbb orvossal és beteggel, akiket korlátoz a statisztikai számtalanság (6–9). Az eredmény az, hogy az FDA szigorú felügyeletének hiányában olyan elhízás elleni gyógyszerekkel zárulunk, amelyek csökkentik a súlyt, de növelik a kardiovaszkuláris kockázatot.

Szóval mit kéne tenni? Az információs aszimmetriát úgy tudjuk megoldani, hogy nagyszabású ragaszkodunk hozzá, előzetes jóváhagyás a Qnexa kardiovaszkuláris kimenetelének vizsgálata. Túl kockázatos lenne a jóváhagyás utáni felügyeletre támaszkodni, vagy abban reménykedni, hogy a szigorú tárgyalást időben lefolytathatják. Ha a Qnexa egy előzetes jóváhagyási próbában megakadályozza a kardiovaszkuláris eseményeket, vagy legalábbis nem növeli azok kockázatát, akkor mindannyian tudjuk, hogy megvan a barack, amelyre vártunk.